生死癌變五千年 人類能否最終戰(zhàn)勝癌癥

人類與癌癥的斗爭無疑是慘烈的，與一般的認(rèn)知不同，它其實已與人類共存了數(shù)千年，但至今，我們?nèi)詿o法逃脫這一夢魘。

近年來，有人認(rèn)為癌癥是工業(yè)化時代的一種人造疾病，事實上，人類和癌癥抗?fàn)幍臍v史很古老。葡萄牙里斯本國家考古博物館內(nèi)，有一具名為M1的埃及男性木乃伊，他生活在距今大約2250年前，去世時50多歲。生物成像技術(shù)顯示，M1生前長期受前列腺癌病痛的困擾，且癌細(xì)胞在多處存在轉(zhuǎn)移。這是目前發(fā)現(xiàn)最古老的癌癥樣本之一。

最新研究表明，大約三分之二的癌癥是由于細(xì)胞復(fù)制時的隨機(jī)DNA突變產(chǎn)生。如此看來，癌癥產(chǎn)生的機(jī)制被刻在人類遺傳編碼中，癌癥伴隨我們祖先的時間比我們想象的更久。英文中，癌癥和巨蟹座是同一個單詞（cancer），它來自古希臘醫(yī)學(xué)之父希波拉底，意為螃蟹。癌癥的確像一只魔蟹，千百年來死死鉗住病患，讓人疼痛難忍又無法擺脫。

不可戰(zhàn)勝的魔蟹：古人眼中的癌癥

5000年前的一天，一位埃及醫(yī)生收治了一例腫瘤病人，病人胸部有一處凸起?！斑@處腫脹讓他的胸部滿是膿汁，并產(chǎn)生了膿腫，當(dāng)觸摸時，感覺很燙?！?醫(yī)生記錄道，“我用一種叫火鉆的工具治療他，你們應(yīng)該灼燒他胸部上的腫塊，不要阻止腫塊自行裂開?！边@一幕被記錄在艾德溫·史密斯莎草紙文獻(xiàn)上，這是人類歷史上第一部醫(yī)學(xué)專著，包含了關(guān)于癌癥最早的文字記載。

文獻(xiàn)作者據(jù)信是法老的大臣、御醫(yī)伊姆霍特普。伊姆霍特普設(shè)計了最早的金字塔，發(fā)明了木乃伊的制作技術(shù)，堪稱古埃及的達(dá)·芬奇。他死后被神格化，被稱為“智慧之神”，對他的崇拜文化遠(yuǎn)播至希臘。然而關(guān)于癌癥，這位被神化的醫(yī)生無奈寫道：“沒有希望，無法治愈?！?/p>

伊姆霍特普認(rèn)為，灼燒只能起到一定的緩解作用。羅馬人也觀察到手術(shù)切除腫瘤有時可以改善病人狀況，但癌癥往往會復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。除了手術(shù)，各個文明都有用植物、礦物等藥物來治療癌癥的記載。對此，醫(yī)學(xué)史專家詹姆斯·奧爾森教授評論道：“為了治愈癌癥，古人嘗試了無數(shù)的藥劑、植物提取物和藥物組合，但無一奏效?！?/p>

各個古代文明中，癌癥普遍被認(rèn)為是不可治愈的疾病，并被看作是神靈的詛咒。這種觀點在文化上影響深遠(yuǎn)。直到今天，仍然有許多人認(rèn)為所有癌癥都是不治之癥，或者認(rèn)為得癌癥是報應(yīng)，難以啟齒。這樣的觀點影響了對癌癥的正常治療。

解剖刀與手術(shù)刀：把腫瘤切掉

1786年，著名的英國外科醫(yī)生約翰·亨特收治了一例腫瘤病人。亨特注意到病人腿上的腫瘤“如骨頭般堅硬……發(fā)展迅速”。亨特為病人進(jìn)行了截肢手術(shù)。但幾周后，病人的體重開始下降，并且呼吸困難，手術(shù)7周后，病人去世。通過解剖，亨特在死者的肺部發(fā)現(xiàn)了與腿部腫瘤類似的轉(zhuǎn)移腫瘤。這一幕是18世紀(jì)癌癥醫(yī)學(xué)的縮影——通過手術(shù)治療癌癥，通過解剖研究癌癥。

早在2世紀(jì)，羅馬醫(yī)生蓋倫就致力于通過解剖學(xué)研究人體。然而在中世紀(jì)，由于希臘、羅馬學(xué)術(shù)傳統(tǒng)的衰弱和社會道德觀念的限制，解剖學(xué)知識停滯不前。蓋倫等羅馬時代的解剖學(xué)研究在中世紀(jì)千年成為權(quán)威理論，其中的一些謬誤，也如同亞里士多德的物體運(yùn)動理論一樣，很少被懷疑和修正。

文藝復(fù)興帶給人類的不僅是璀璨的藝術(shù)，更是了解自我和探索世界的精神。文藝復(fù)興時代，通過對解剖學(xué)的研究，人類對人體結(jié)構(gòu)的認(rèn)識突飛猛進(jìn)。1543年，薩維禮出版了七卷本的名著《人體的構(gòu)造》，為近代解剖學(xué)奠定基礎(chǔ)。18世紀(jì)，莫爾加尼首次嘗試系統(tǒng)地通過解剖學(xué)分析死者的病癥和死因，他在1761年出版了《疾病的位置與病因》一書，開創(chuàng)了現(xiàn)代病理解剖學(xué)。

解剖刀下的探索，為我們描繪了人體的藍(lán)圖，外科醫(yī)生就拿起手術(shù)刀緊隨其后，按圖索驥修理人體的故障。麻醉技術(shù)問世前，亨特和同時代的醫(yī)生已經(jīng)開始用精確的小手術(shù)治療腫瘤。1846年麻醉術(shù)的發(fā)明，更是帶來了手術(shù)發(fā)展的黃金時代。約翰·霍普金斯醫(yī)院的第一任外科主任威廉·豪斯泰德，作為最早掌握麻醉技術(shù)的外科醫(yī)生之一，發(fā)明了大量癌癥治療技術(shù)。他發(fā)明的乳房切除術(shù)經(jīng)過改良后，在今天仍然是廣泛使用的乳腺癌治療方案。

豪斯泰德相信，只要能徹底切除癌癥組織和周邊組織，就能挽救病人。然而就像被亨特截肢的病人，許多病人最終還是因為癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移去世了。羅馬醫(yī)生凱爾蘇斯在他的著作《醫(yī)術(shù)》里寫道：“在切除腫瘤后，即使傷口已經(jīng)愈合，癌癥還是會復(fù)發(fā)?！痹谝磺Ф嗄旰螅m然手術(shù)技術(shù)有了長足的進(jìn)步，人類對癌癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移還是一籌莫展。

從體液到DNA：癌癥從何處來

豪斯泰德等外科醫(yī)生開拓手術(shù)治療癌癥的同時，英國外科醫(yī)生史蒂芬·佩杰特爵士在思考另一個問題：“是什么決定了癌癥轉(zhuǎn)移到哪個器官？”通過研究，佩杰特相信癌細(xì)胞是通過血液循環(huán)擴(kuò)散到身體其他地方的。哪些組織適合癌細(xì)胞生長，癌細(xì)胞就容易在那里形成新的腫瘤?！胺N子被帶往各個方向，但只有落在好土里的可以生根發(fā)芽?！迸褰芴胤治觥＿@個著名的“土壤—種子”理論，經(jīng)過現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的檢驗，仍然是準(zhǔn)確的。

那么，最初的腫瘤又是哪里來的呢？關(guān)于癌癥成因的醫(yī)學(xué)理論，最早來自希臘文明。受到恩培多克勒四元素學(xué)說的影響，希波拉底認(rèn)為人體存在血液、黏液、黃膽汁和黑膽汁四種體液。四體液在人體內(nèi)失去平衡，是各種疾病的根源。希波拉底指出癌癥的成因是黑膽汁過剩，這種理論影響了日后的蓋倫，并由其進(jìn)一步闡述和發(fā)揚(yáng)，在文藝復(fù)興以前被普遍接受。

自文藝復(fù)興后，醫(yī)學(xué)界涌現(xiàn)出許多替代體液理論的新理論。有人認(rèn)為癌癥源自不正常的淋巴液，有人認(rèn)為癌癥是外傷造成的。還有人認(rèn)為癌癥是一種傳染病，這種錯誤的看法一度非常流行，以至于1779年，法國的第一家腫瘤醫(yī)院不得不搬到蘭斯城郊外。

1838年，德國波恩大學(xué)教授約翰內(nèi)斯·繆勒觀察到，腫瘤是由細(xì)胞構(gòu)成的，并且是由正常的組織產(chǎn)生的。這種觀點在細(xì)胞分裂理論尚未形成的年代非常新穎、難得?？娎盏膶W(xué)生菲爾紹沿著這個理論更進(jìn)一步，提出了“每一個細(xì)胞都來自另一個細(xì)胞”。菲爾紹還認(rèn)為，正常細(xì)胞是在慢性的刺激中轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞的。這些理論都讓人類接近癌癥的真相。

1915年，日本教授山極勝三郎和市川厚一用煤焦油在兔子的皮膚上誘導(dǎo)了腫瘤。1911年，美國生物學(xué)家裴頓·勞斯發(fā)現(xiàn)肉瘤病毒可以誘導(dǎo)雞的癌癥，這項研究獲得了1968年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎。今天的人類知道，各種有害的化合物如酒精、煙草、汽油、石棉等，病毒感染以及各種輻射，都有可能誘導(dǎo)正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞。因此，預(yù)防和控制病毒感染，避免接觸致癌物質(zhì)和輻射，對預(yù)防癌癥非常重要。

量子物理學(xué)家薛定諤在1944年出版了《生命是什么》，開啟了用分子和熱力學(xué)視角理解生命的時代。受他鼓舞，沃森和克里克解出了人類遺傳物質(zhì)脫氧核糖核酸（DNA）的雙螺旋結(jié)構(gòu)，分子生物學(xué)的發(fā)展從此一日千里。通過大量的分子生物學(xué)和遺傳學(xué)研究，如今我們知道，癌細(xì)胞是正常細(xì)胞積累有害的DNA突變形成的。

每一個人類細(xì)胞都帶有一套完整的遺傳信息，以DNA分子的形式儲存在細(xì)胞核中，被稱為基因組。DNA分子中的遺傳信息包括細(xì)胞如何合成每一個蛋白質(zhì)的組裝圖紙，以及在什么情況下生產(chǎn)每個蛋白質(zhì)的規(guī)則。而這些蛋白質(zhì)，或作為生化反應(yīng)的催化劑，或作為分子馬達(dá)，或作為控制物質(zhì)進(jìn)出細(xì)胞的通道，或作為收發(fā)信號的裝置，或作為組成細(xì)胞骨架的磚瓦，直接或間接影響著每一個生物過程。

一個正常細(xì)胞往往需要來自其他細(xì)胞的生物信號，才能維持生存、繁殖和移動到其他位置。這些過程都受到嚴(yán)格調(diào)控，以確保身體運(yùn)行有條不紊。而受到致癌物、輻射、病毒等影響，或者由于細(xì)胞復(fù)制DNA時自然出錯，一些細(xì)胞的DNA會發(fā)生突變。這些突變有時是有害的，而大多數(shù)產(chǎn)生有害突變的細(xì)胞會被身體修復(fù)或清除。

人體有1萬億個左右的細(xì)胞，每天有600億細(xì)胞要更新，長年累月下來難免有漏網(wǎng)之魚。一些細(xì)胞的生存、增殖的調(diào)控機(jī)制因為DNA突變被破壞，而細(xì)胞處理調(diào)控失效的保護(hù)機(jī)制——抗癌基因——也因突變而喪失功能。這些細(xì)胞逐漸獲得了無限生存、不受限分裂等能力，形成腫瘤。腫瘤中的一些細(xì)胞更是通過新的DNA突變，進(jìn)一步獲得運(yùn)動到身體其他部位的能力，這便是腫瘤的轉(zhuǎn)移。

放射線和化合物：現(xiàn)代癌癥醫(yī)學(xué)

1895年，德國物理學(xué)家威廉·倫琴在研究真空管的高壓放電效應(yīng)的實驗中，偶然發(fā)現(xiàn)一種可穿透紙屏的射線。12月28日，倫琴發(fā)表了著名論文《一種新的X射線》。這項研究被媒體報道，連同那張著名的倫琴妻子手骨X光照片傳遍世界。1901年，首屆諾貝爾獎頒發(fā)，倫琴獲得了諾貝爾物理學(xué)獎。

人們很快想到X射線可以用于癌癥的診斷。然而，早期的X射線診斷使用的劑量驚人。當(dāng)時的放射科醫(yī)生往往在自己的皮膚上進(jìn)行測試，確定一個可以在皮膚上產(chǎn)生如日曬后紅斑的“紅斑劑量”，以此來估計X射線的用量。不難想象，許多醫(yī)生因為反復(fù)進(jìn)行這種測試而得了白血病等癌癥。如今X射線診斷的輻射劑量被大大降低，限制在了安全范圍內(nèi)。

X射線等放射線也可以用于放射性治療?？茖W(xué)家發(fā)明了各種技術(shù)，減小放射線對正常細(xì)胞的傷害。質(zhì)子治療是目前最先進(jìn)的放射性治療技術(shù)之一，該技術(shù)采用高能質(zhì)子束而不是X射線來治療腫瘤。質(zhì)子束進(jìn)入人體后，會逐漸釋放能量，能量釋放的最高點被稱為“布拉格峰”。醫(yī)生可以通過調(diào)整參數(shù)，讓“布拉格峰”位于腫瘤上，在減少傷害正常組織的同時最大化殺傷腫瘤。

人類自古以來試圖用千奇百怪的藥物治療癌癥，無一奏效，直到20世紀(jì)，才出現(xiàn)真正有效的抗癌藥物。1942年，醫(yī)生嘗試向一位病人的淋巴肉瘤注射芥子氣。之前失敗的治療讓這位病人非常絕望，他同意承擔(dān)一切風(fēng)險試試新的療法。一開始的治療非常成功，腫瘤迅速消退，然而一個多月后，腫瘤開始復(fù)發(fā)并且產(chǎn)生了抗藥性，最終病人在接受治療96天后死亡。

雖然芥子氣治療癌癥的效果不甚理想，但后來科學(xué)家借鑒芥子氣殺滅癌細(xì)胞的原理，研制了一系列化療藥。這些藥物用破壞癌細(xì)胞DNA的方法消滅癌細(xì)胞，被稱為烷化劑。在芥子氣實驗后不久，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)葉酸的類似物氨喋呤可以抑制癌細(xì)胞，它的衍生物氨甲喋呤直到今天還是一種常用的化療藥物。

20世紀(jì)初，只有少數(shù)的癌癥可用手術(shù)治愈，醫(yī)生對癌癥轉(zhuǎn)移也束手無策。放療和化療的出現(xiàn)，讓癌癥治療可以到達(dá)手術(shù)刀不能企及的地方，比如攜帶了血癌或者轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞的血液。1956年，醫(yī)生用氨甲喋呤首次治愈了轉(zhuǎn)移癌癥，此后，許多癌癥治愈的方法被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)。即使無法治愈的癌癥，許多也可以通過放化療長期控制病情，延長病人壽命。今天在美國，有2/3的癌癥病人可以在確診后生存超過5年。

個性化的戰(zhàn)斗 癌癥醫(yī)學(xué)的未來

2002年6月26日，美國總統(tǒng)克林頓在白宮召開記者招待會，宣布人類基因組計劃草圖完成。克林頓說：“伽利略通過他的研究，領(lǐng)悟了上帝創(chuàng)造宇宙語言。而通過人類基因組計劃，我們領(lǐng)悟了上帝創(chuàng)造生命的語言?！钡拇_，基因組就像一本天書，生命的秘密都以DNA的形式書寫在其中。

不同的DNA突變，可能產(chǎn)生類似的癌癥癥狀。比如表皮細(xì)胞生長因子受體蛋白（EGFR），可以接收來自其他細(xì)胞的生長信號。EGFR把信號傳遞給下游的信號蛋白分子，下游分子又把信號傳遞給更下游的分子，最終開啟維持細(xì)胞生存和增殖的一系列程序。如果編碼這些蛋白質(zhì)中任意一個DNA發(fā)生突變，產(chǎn)生的突變蛋白就有可能像心懷鬼胎的信使，自己捏造本不存在的指令，讓癌細(xì)胞不受控地生存和增殖。這些腫瘤的癥狀可能非常類似，如果醫(yī)生一概用EGFR抑制劑來治療，對那些由于下游分子突變產(chǎn)生的腫瘤是毫無作用的。

如果我們用DNA測序技術(shù)事先知道腫瘤DNA突變情況，可以制定更準(zhǔn)確的醫(yī)療方案，這是精準(zhǔn)醫(yī)療的核心概念之一。一位基因組科學(xué)界的權(quán)威人士曾預(yù)測：“在未來的腫瘤治療中，如果不對腫瘤樣本進(jìn)行DNA測序，是不負(fù)責(zé)任的?！?/p>

為獲取人類的全基因組信息，人類基因組計劃耗資超過30億美元。得益于基因組計劃的積累，特別是2005年第二代測序技術(shù)問世以后，基因組測序的價格以“超摩爾定律”的速度下降。目前一個全基因組測序的價格已經(jīng)接近1000美元，這讓基因測序用于癌癥治療成為可能。

除了價格越來越低，DNA測序技術(shù)還在其他方面進(jìn)步。第二代測序的原理是獲得大量很短的DNA信息片段（約150個堿基），然后根據(jù)人類基因組計劃獲得的基因組結(jié)構(gòu)把這些短片段拼接起來。然而，腫瘤細(xì)胞基因組的結(jié)構(gòu)與正常細(xì)胞非常不同，比如一些基因可能因為不正常的復(fù)制存在許多重復(fù)的拷貝。如果依據(jù)正常細(xì)胞的基因組結(jié)構(gòu)來還原癌細(xì)胞基因組，就是削足適履?，F(xiàn)在，許多科學(xué)家都在開發(fā)各種可以獲得超長DNA信息片段（幾千至上百萬堿基）的第三代測序技術(shù)，以獲得更加真實、可靠的腫瘤基因組信息。

另一方面，科學(xué)家正在開發(fā)只需要單個細(xì)胞就可以測序的技術(shù)。通過單細(xì)胞測序技術(shù)，一來我們可以檢測到血液中少量的癌細(xì)胞，或者癌癥組織釋放的核酸分子，實現(xiàn)癌癥的早期診斷;二來在研究腫瘤的過程中，科學(xué)家可以單獨(dú)研究每個細(xì)胞的基因組，而不是將它們混為一談。腫瘤中往往有許多不同的細(xì)胞群體，這種研究可以幫助我們更好理解腫瘤的形成和生長。

除了DNA測序，免疫治療也提供了更多治療癌癥的可能。我們的免疫系統(tǒng)，就像一個身體內(nèi)的制藥工廠，免疫系統(tǒng)可以識別并清除身體中的“非我”。癌細(xì)胞雖然源自正常細(xì)胞，但往往有許多“非我”特征可以供免疫系統(tǒng)識別的。事實上，免疫系統(tǒng)的確清除了大部分的不正常細(xì)胞，但是存活下來的癌細(xì)胞往往獲得了各種躲過免疫系統(tǒng)的方法。比如正常細(xì)胞表面有一種蛋白PD-L1，可以與免疫細(xì)胞表面的PD-1相互作用，防止免疫細(xì)胞濫殺無辜。癌細(xì)胞表面往往也有大量的PD-L1，以躲過免疫細(xì)胞攻擊。科學(xué)家通過開發(fā)PD-L1或者PD-1抑制劑，可以促進(jìn)免疫細(xì)胞殺死癌細(xì)胞，這種療法目前對許多腫瘤效果顯著。

我們還可以教會自身的免疫系統(tǒng)如何對抗腫瘤。比如，我們可取出病人體內(nèi)的免疫細(xì)胞，用轉(zhuǎn)基因的方式賦予這些免疫細(xì)胞識別和殺傷腫瘤的能力。這些細(xì)胞在體外擴(kuò)增以后，又可以輸送回病人體內(nèi)，用來治療癌癥。這種被稱為嵌合抗原受體-T細(xì)胞（CAR-T）的技術(shù)，是目前癌癥治療研究的熱點。

人類可以想象一幅未來癌癥治療的圖景：在未來的醫(yī)生看來，每個腫瘤都是獨(dú)特的，因此每個患者都需要獨(dú)特的治療方案。人工智能會收集腫瘤的DNA序列和其他指標(biāo)，并對比以往的醫(yī)療、科研數(shù)據(jù)，輔助醫(yī)生制定個性化的治療方案。治療的結(jié)果又會和腫瘤的數(shù)據(jù)被一同保存和分析，幫助研究人員、醫(yī)生和計算機(jī)系統(tǒng)制定更好的治療方案。未來的醫(yī)生可能不再偏愛用小分子化合物治療癌癥。身體原本就存在各種機(jī)制，可以用更準(zhǔn)確、高效的生物大分子識別和清除病害，比如通過免疫系統(tǒng)。免疫系統(tǒng)已經(jīng)解決了我們遇到的絕大多數(shù)病害，我們只需要誘導(dǎo)、幫助它解決剩下的那一點。而在人工智能、自動化和合成生物學(xué)技術(shù)的幫助下，目前非常昂貴的個性化免疫治療會變便宜。沒人可準(zhǔn)確預(yù)測未來，即使每個時代最杰出的人物，不管是蓋倫還是豪斯泰德，對癌癥治療做出的判斷，在今天看來都有謬誤甚至荒唐之處。但我們能清楚看到癌癥治療技術(shù)在過去100年里取得的巨大進(jìn)步，許多革命性的技術(shù)正在指數(shù)式發(fā)展，并被應(yīng)用到癌癥治療中。30年后，筆者會步入老年，而對那時的癌癥治療技術(shù)充滿信心。