2-三氟甲基-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑衍生物的合成

黃丹鳳，張興虎，王克虎，蘇瀛鵬，胡雨來

(西北師范大學 化學化工學院，甘肅省高分子材料重點實驗室，甘肅 蘭州 730070)

1,3,4-噁二唑化合物是一類非天然存在的五元芳雜環(huán)化合物，由于其顯著的藥物和生理活性以及引人注目的光物理性質(zhì)，被廣泛應用于藥物化學[1-3]和材料科學[4]中.作為1,3,4-噁二唑化合物的重要衍生物，3-乙?；?2,3-二氫-1,3,4-噁二唑化合物也表現(xiàn)出很好的生物活性，具有抗細菌、抗腫瘤、抗結(jié)核、抗氧化和抑制單胺酶氧化[5]以及免疫抑制活性[6]等性質(zhì).這類化合物一般是在乙酰氯或乙酸酐中，通過酰腙的?；头肿觾?nèi)環(huán)化而得到[7].另一方面，將含氟基團引入到有機物分子中可以極大地改變有機物的親油性、代謝穩(wěn)定性和生物活性[8].其中，含三氟甲基的雜環(huán)化合物在醫(yī)藥、農(nóng)藥和材料科學中具有重要作用[9].一般說來，向雜環(huán)化合物分子中引入三氟甲基基團的方法主要有雜環(huán)化合物的直接三氟甲基化[10]和三氟甲基合成砌塊的環(huán)化法[11].

本小組在氟化學研究中發(fā)現(xiàn)[12-13]，三氟甲基酰腙非常穩(wěn)定，可以通過價廉易得的三氟乙醛甲基半縮醛或三氟甲基酮和N-酰肼反應而制備.據(jù)此，可以發(fā)展一種以三氟甲基酰腙作為三氟甲基合成砌塊來構(gòu)建三氟甲基化合物，特別是含三氟甲基的雜環(huán)化合物[14].目前，由三氟乙醛甲基半縮醛得到的三氟甲基醛酰腙已被成功用于合成含三氟甲基的雜環(huán)化合物，如1,3-噻二唑酮[15]、1,3,4-噁二唑啉[15]、1,2,4-三唑啉[16]、1,2,3-噻二唑啉[17]和1,2,4,5-四嗪[18]等.但是，以三氟甲基酮酰腙作為三氟甲基合成砌塊，構(gòu)筑含三氟甲基的雜環(huán)化合物的研究報道較少.文中報道以三氟甲基酮和N-酰肼生成的三氟甲基酮酰腙為原料，在乙酸酐作用下，合成2-三氟甲基-3-乙?；?2,3-二氫-1,3,4-噁二唑化合物的反應(圖1).通過該反應得到了一系列新的2,5-二取代的2-三氟甲基-3-乙酰基-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑衍生物，為進一步研究此類化合物的生物和藥理活性奠定了基礎(chǔ).

圖1 三氟甲基取代的3-乙?；?2,3-二氫-1,3,4-噁二唑衍生物的合成

1 實驗部分

1.1 儀器和試劑

核磁共振譜用Varian Mercury 400 Plus或Agilent DD 2600型核磁共振儀測定，以氘代氯仿為溶劑，TMS為內(nèi)標；高分辨質(zhì)譜用Bruker APEX Ⅱ傅里葉變換離子回旋共振質(zhì)譜儀，ESI源；熔點測定用顯微熔點測定儀測定.

所用試劑均為國產(chǎn)分析純,石油醚、乙酸乙酯為重蒸的工業(yè)級試劑．以下敘述中石油醚以PE表示，乙酸乙酯以EA表示.

1.2 實驗步驟

2-三氟甲基-3-乙?；?2,3-二氫-1,3,4-噁二唑類化合物3的合成.在25 mL圓底燒瓶中，依次加入三氟甲基酮酰腙(1a，0.088 mg,0.3 mmol)和過量的乙酸酐(2 mL)，在回流條件下攪拌反應.薄層色譜檢測反應完全后，用飽和碳酸氫鈉溶液將混合物調(diào)至中性，再加入大量的冰水，快速攪拌，直到有固體出現(xiàn)，抽濾得到固體.將固體溶解在乙酸乙酯中，用無水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑后，進行柱層析分離得目標產(chǎn)物3a.化合物3b～3s的合成同3a.化合物3的表征數(shù)據(jù)如下.

2,5-二苯基-2-三氟甲基-3-乙?；?2,3-二氫-1,3,4-噁二唑(3a).白色固體，90 mg，產(chǎn)率90%，m.p.73～77 ℃;1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ： 7.91～7.87(m,2H),7.69～7.67(m,2H),7.52(t,J=7.6 Hz,1H),7.47～7.39(m,5H),2.39(s,3H);13CNMR(150 MHz,CDCl3)δ： 167.6,153.3,132.1,131.6,130.5,128.8,128.6,127.0,126.9,123.3,122.3(q,JC-F=288.8 Hz),97.8(q,JC-F=33.8 Hz),22.9;19FNMR(376 MHz,CDCl3)δ： -80.6(s); HRMS(ESI)m/z: C17H14F3N2O2[M+H]+理論值335.100 2,實測值335.099 9.

2-苯基-5-(4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-3-乙酰基-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑(3b).白色固體，97 mg，產(chǎn)率89%，m.p.90～93 ℃;1HNMR(600 MHz,CDCl3)δ： 7.83(d,J=9.0 Hz,2H),7.68～7.67(m,2H),7.46～7.41(m,3H),6.96(d,J=9.0 Hz,2H),3.87(s,3H),2.38(s,3H);13CNMR(150 MHz,CDCl3)δ： 167.4,162.6,153.3,131.7,130.4,128.8,128.5,126.9,122.3(q,JC-F=289.0 Hz),115.5,114.3,97.5(q,JC-F=33.6 Hz),55.5,23.0;19FNMR(376 MHz,CDCl3)δ： -75.4(s); HRMS(ESI)m/z: C18H15F3N2O3Na[M+Na]+理論值387.092 7,實測值387.092 2.

2-苯基-5-(4-甲苯基)-2-三氟甲基-3-乙酰基-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑(3c).白色固體，90 mg，產(chǎn)率87%,m.p.74～76 ℃;1HNMR(600 MHz,CDCl3)δ： 7.78(d,J=8.4 Hz,2H),7.68(d,J=7.8 Hz,2H),7.50～7.41(m,3H),7.27(d,J=7.8 Hz,2H),2.42(s,3H),2.39(s,3H);13CNMR(150 MHz,CDCl3)δ： 167.5,153.4,142.7,131.7,130.4,129.5,128.5,127.0,126.8,122.3(q,JC-F=288.6 Hz),120.4,97.6(q,JC-F=31.8 Hz),22.9,21.7;19FNMR(376 MHz,CDCl3)δ： -75.5(s); HRMS(ESI)m/z: C18H16F3N2O2[M+H]+理論值349.115 8,實測值349.115 6.

2-苯基-5-(3-甲苯基)-2-三氟甲基-3-乙酰基-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑(3d).無色油狀液體，73 mg，產(chǎn)率70%；1HNMR(600 MHz,CDCl3)δ： 7.71(s,2H),7.68～7.65(m,2H),7.46～7.42(m,3H),7.37～7.34(m,2H),2.41(s,3H),2.39(s,3H);13CNMR(150 MHz,CDCl3)δ： 167.5,153.4,138.7,132.9,131.6,130.4,128.7,128.6,127.5,126.9,124.2,123.2,122.2(q,JC-F=288.6 Hz),97.9(q,JC-F=40.0 Hz),22.9,21.3;19FNMR(376 MHz,CDCl3)δ： -75.4(s); HRMS(ESI)m/z: C18H15F3N2O2Na[M+Na]+理論值371.097 8,實測值371.097 4.

2-苯基-5-(2-甲苯基)-2-三氟甲基-3-乙?；?2,3-二氫-1,3,4-噁二唑(3e).無色油狀液體，67 mg，產(chǎn)率65%；1HNMR(600 MHz,CDCl3)δ： 7.84(d,J=7.8 Hz,1H),7.70～7.69(m,2H),7.47～7.40(m,4H),7.33～7.25(m,2H),2.64(s,3H),2.39(s,3H);13CNMR(150 MHz,CDCl3)δ： 167.6,153.2,138.9,131.7,131.6,131.5,130.4,128.9,128.6,126.9,126.1,122.7(q,JC-F=288.8 Hz),122.1,96.6(q,JC-F=34.0 Hz),23.0,22.3;19FNMR(376 MHz,CDCl3)δ： -75.5(s); HRMS(ESI)m/z: C18H15F3N2O2Na[M+Na]+理論值371.097 8,實測值371.097 1.

2-苯基-5-(4-氟苯基)-2-三氟甲基-3-乙?；?2,3-二氫-1,3,4-噁二唑(3f).白色固體，79 mg，產(chǎn)率75%,m.p.72～74 ℃;1HNMR(600 MHz,CDCl3)δ： 7.91～7.89(m,2H),7.67(d,J=7.2 Hz,2H),7.47～7.43(m,3H),7.16(t,J=8.4 Hz,2H),2.39(s,3H);13CNMR(150 MHz,CDCl3)δ： 167.5,165.0(d,JC-F=252.6 Hz),152.5,131.5,130.5,129.3(d,JC-F=8.8 Hz),128.6,126.9,122.2(q,JC-F=288.6 Hz),119.5(d,JC-F=3.0 Hz),116.2(d,JC-F=22.4 Hz),98.0(q,JC-F=33.4 Hz),22.9;19FNMR(376 MHz,CDCl3)δ：-75.4(s),-106.4(s); HRMS(ESI)m/z:C17H12F4N2O2Na[M+Na]+理論值375.072 7,實測值375.072 5.

2-苯基-5-(4-氯苯基)-2-三氟甲基-3-乙?；?2,3-二氫-1,3,4-噁二唑(3g).白色固體，65 mg，產(chǎn)率59%，m.p.103～105 ℃;1HNMR(600 MHz,CDCl3)δ： 7.83(d,J=8.4 Hz,2H),7.66(d,J=7.2 Hz,2H),7.48～7.43(m,5H),2.39(s,3H);13CNMR(150 MHz,CDCl3)δ： 167.5,152.5,138.3,131.4,130.6,129.2,128.6,128.3,126.8,122.2(q,JC-F=288.6 Hz),121.8,98.0(q,JC-F=40.0 Hz),22.9;19FNMR(376 MHz,CDCl3)δ：-75.4(s); HRMS(ESI)m/z: C17H12ClF3N2O2Na [M+Na]+理論值391.043 2,實測值391.042 6.

2-苯基-5-(4-溴苯基)-2-三氟甲基-3-乙?；?2,3-二氫-1,3,4-噁二唑(3h).白色固體，76 mg，產(chǎn)率62%，m.p.110～111 ℃;1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ： 7.77～7.74(m,2H),7.67～7.65(m,2H),7.62(t,J=2.0 Hz,1H),7.60～7.59(m,1H),7.48～7.41(m,3H),2.39(s,3H);13CNMR(150 MHz,CDCl3)δ： 167.5,152.6,132.2,131.4,130.6,128.6,128.4,126.9,126.8,122.2(q,JC-F=288.8 Hz),122.2,98.1(q,JC-F=34.0 Hz),22.9;19FNMR(376 MHz,CDCl3)δ： -75.4(s); HRMS(ESI)m/z: C17H13BrF3N2O2[M+H]+理論值413.010 7,實測值413.011 0.

2-苯基-5-(4-硝基苯基)-2-三氟甲基-3-乙?；?2,3-二氫-1,3,4-噁二唑(3i).白色固體，22 mg，產(chǎn)率20%，m.p.109～112 ℃;1HNMR(600 MHz,CDCl3)δ： 8.33(d,J=9.0 Hz,2H),8.08(d,J=9.0 Hz,2H),7.66(d,J=7.2 Hz,2H),7.50～7.45(m,3H),2.43(s,3H);13CNMR(150 MHz,CDCl3)δ： 167.6,151.4,149.7,131.0,130.8,129.1,128.7,127.9,126.8,124.1,122.1(q,JC-F=288.6 Hz),98.7(q,JC-F=34.2 Hz),22.9;19FNMR(376 MHz,CDCl3)δ： -75.3(s); HRMS(ESI)m/z: C17H12F3N3O4Na[M+Na]+理論值402.067 2,實測值402.066 6.

2-苯基-5-(2-呋喃基)-2-三氟甲基-3-乙酰基-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑(3j).無色油狀液體，63 mg，產(chǎn)率65%；1HNMR(600 MHz,CDCl3)δ： 7.66～7.63(m,3H),7.47～7.43(m,3H),7.04(d,J=3.6 Hz,1H),6.57～6.56(m,1H),2.39(s,3H);13CNMR(150 MHz,CDCl3)δ： 167.5,146.4,146.3,138.5,131.2,130.6,128.6,126.8,122.1(q,JC-F=288.6 Hz),115.5,112.0,98.7(q,JC-F=34.0 Hz),22.9;19FNMR(376 MHz,CDCl3)δ： -80.0(s); HRMS(ESI)m/z: C15H12F3N2O3[M+H]+理論值325.079 5,實測值325.080 1.

2-(4-甲苯基)-5-苯基-2-三氟甲基-3-乙酰基-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑(3k).無色油狀液體，67 mg，產(chǎn)率65%；1HNMR(600 MHz,CDCl3)δ： 7.90(d,J=8.4 Hz,2H),7.56～7.52(m,3H),7.48～7.45(m,2H),7.26～7.23(m,2H),2.39(s,3H),2.37(s,3H);13CNMR(150 MHz,CDCl3)δ： 167.5,153.3,140.7,132.0,129.3,128.8,128.6,127.0,126.8,123.4,122.3(q,JC-F=288.8 Hz),97.7(q,JC-F=43.2 Hz),22.9,21.2;19FNMR(376 MHz,CDCl3)δ： -80.3(s); HRMS(ESI)m/z:C18H16F3N2O2[M+H]+理論值349.115 8,實測值349.116 6.

2-(3-甲苯基)-5-苯基2-三氟甲基-3-乙?；?2,3-二氫-1,3,4-噁二唑(3l).白色固體，62 mg，產(chǎn)率60%，m.p.66～68 ℃;1HNMR(600 MHz,CDCl3)δ： 7.90(d,J=8.4 Hz,2H),7.52(t,J=7.8 Hz,1H),7.48～7.44(m,4H),7.32(t,J=7.8 Hz,1H),7.26～7.23(m,1H),2.40(s,3H),2.38(s,3H);13CNMR(150 MHz,CDCl3)δ： 167.5,153.3,138.4,132.0,131.5,131.3,128.8,128.5,127.3,127.0,124.0,123.4,122.3(q,JC-F=288.0 Hz),97.9(q,JC-F=33.4 Hz),22.9,21.6;19FNMR(376 MHz,CDCl3)δ： -75.3(s); HRMS(ESI)m/z: C18H16F3N2O2[M+H]+理論值349.115 8,實測值349.115 4.

2-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-2-三氟甲基-3-乙?；?2,3-二氫-1,3,4-噁二唑(3m).白色固體，65 mg，產(chǎn)率60%，m.p.105～107 ℃;1HNMR(600 MHz,CDCl3)δ： 7.89(d,J=7.2 Hz,2H),7.61(d,J=8.4 Hz,2H),7.53(t,J=7.8 Hz,1H),7.46(t,J=7.8 Hz,2H),6.94(d,J=9.0 Hz,2H),3.81(s,3H),2.39(s,3H);13CNMR(150 MHz,CDCl3)δ： 167.6,161.0,153.2,132.0,128.8,128.5,128.4,127.0,123.4,122.3(q,JC-F=288.6 Hz),113.9,97.8(q,JC-F=40.0 Hz),55.3,23.0;19FNMR(376 MHz,CDCl3)δ： -75.7(s); HRMS(ESI)m/z: C18H16F3N2O3[M+H]+理論值365.110 8,實測值365.110 6.

2-(3-氯苯基)-5-苯基-2-三氟甲基-3-乙酰基-2,3-二氫-1,3,4-噁二唑(3n).無色油狀液體，80 mg，產(chǎn)率73%；1HNMR(600 MHz,CDCl3)δ： 7.90(d,J=7.2 Hz,2H),7.64～7.61(m,2H),7.57～7.54(m,1H),7.48(t,J=7.8 Hz,2H),7.44～7.42(m,1H),7.38(t,J=7.8 Hz,1H),2.40(s,3H);13CNMR(150 MHz,CDCl3)δ： 167.6,153.2,134.7,133.5,132.2,130.7,129.8,128.9,127.2,127.0,125.4,123.0,122.0(q,JC-F=290.2 Hz),97.1(q,JC-F=34.0 Hz),22.9;19FNMR(376 MHz,CDCl3)δ： -76.4(s); HRMS(ESI)m/z: C17H13ClF3N2O2[M+H]+理論值369.061 2,實測值369.060 9.

2-(4-溴苯基)-5-苯基-2-三氟甲基-3-乙?；?2,3-二氫-1,3,4-噁二唑(3o).無色油狀液體，97 mg，產(chǎn)率78%；1HNMR(600 MHz,CDCl3)δ： 7.89(d,J=7.8 Hz,2H),7.59～7.54(m,5H),7.48(t,J=7.8 Hz,2H),2.39(s,3H);13CNMR(150 MHz,CDCl3)δ： 167.6,153.2,132.3,132.2,131.8,128.9,128.7,127.0,125.1,124.0(q,JC-F=288.6 Hz),123.0,96.5(q,JC-F=31.8 Hz),22.9;19FNMR(376 MHz,CDCl3)δ： -80.5(s); HRMS(ESI)m/z: C17H13BrF3N2O2[M+H]+理論值413.010 7,實測值413.011 7.

2-(2-萘基)-5-苯基-2-三氟甲基-3-乙?；?2,3-二氫-1,3,4-噁二唑(3p).白色固體，69 mg，產(chǎn)率60%，m.p.77～79 ℃;1HNMR(600 MHz,CDCl3)δ： 8.19(s,1H),7.93(d,J=7.2 Hz,2H),9.91～7.88(m,2H),7.84(d,J=7.8 Hz,1H),7.69(d,J=8.4 Hz,1H),7.56～7.51(m,3H),7.49～7.47(m,2H),2.42(s,3H);13CNMR(150 MHz,CDCl3)δ： 167.6,153.4,133.9,132.4,132.1,129.0,128.9,128.7,128.6,127.6,127.5,127.3,127.1,126.7,123.3,123.2,122.3(q,J=277.8 Hz),98.0(q,J=35.0 Hz),23.0;19FNMR(376 MHz,CDCl3)δ： -75.2(s); HRMS(ESI)m/z: C21H16F3N2O2[M+H]+理論值385.115 8,實測值385.115 6.

2-對甲苯基-5-(4-溴苯基)-2-三氟甲基-3-乙?；?2,3-二氫-1,3,4-噁二唑(3q).白色固體，95.9 mg，產(chǎn)率75%，m.p.123～125 ℃;1HNMR(600 MHz,CDCl3)δ： 7.75(d,J=8.4 Hz,2H),7.60(d,J=8.4 Hz,2H),7.53(d,J=8.4 Hz,2H),7.24(d,J=7.8 Hz,2H),2.38(s,3H),2.37(s,3H);13CNMR(150 MHz,CDCl3)δ： 167.5,152.6,140.8,132.2,129.3,128.4,126.8,126.7,126.7,122.3,122.2(q,JC-F=288.8 Hz),98.1(q,JC-F=33.8 Hz),22.9,21.2;19FNMR(376 MHz,CDCl3)δ： -76.4(s); HRMS(ESI)m/z: C18H15BrF3N2O2[M+H]+理論值427.026 4,實測值427.025 8.

2-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲苯基)-2-三氟甲基-3-乙?；?2,3-二氫-1,3,4-噁二唑(3r).無色油狀液體，85 mg，產(chǎn)率75%；1HNMR(600 MHz,CDCl3)δ： 7.78(d,J=7.8 Hz,2H),7.60(d,J=9.0 Hz,2H),7.27(d,J=7.8 Hz,2H),6.93(d,J=9.0 Hz,2H),3.82(s,3H),2.42(s,3H),2.38(s,3H);13CNMR(150 MHz,CDCl3)δ： 167.5,160.9,153.4,142.6,129.5,128.5,127.0,123.5,122.3(q,J=288.8 Hz),120.5,113.9,96.4(q,J=38.2 Hz),55.3,23.0,21.7;19FNMR(376 MHz,CDCl3)δ： -75.7(s); HRMS(ESI)m/z: C19H18F3N2O3[M+H]+理論值379.126 4,實測值379.126 2.

2-(3,5-二氯苯基)-5-(3-甲苯基)-2-三氟甲基-3-乙?；?2,3-二氫-1,3,4-噁二唑(3s).無色油狀液體，28 mg，產(chǎn)率23%；1HNMR(600 MHz,CDCl3)δ： 7.70(s,2H),7.58～7.56(m,2H),7.45(t,J=1.8 Hz,1H),7.38～7.37(m,2H),2.43(s,3H),2.41(s,3H);13CNMR(150 MHz,CDCl3)δ： 167.7,153.4,138.9,135.4,134.7,133.2,130.7,128.9,127.5,125.8,124.3,122.6,121.8(q,JC-F=289.0 Hz),96.4(q,JC-F=34.4 Hz),22.9,21.3;19FNMR(376 MHz,CDCl3)δ： -76.5(s); HRMS(ESI)m/z: C18H14Cl2F3N2O2[M+H]+理論值417.037 9,實測值417.037 4.

2 結(jié)果與討論

2.1 2-三氟甲基-3-乙?；?2,3-二氫-1,3,4-噁二唑的合成

首先嘗試了2,2,2-三氟苯乙酮和苯甲酰肼形成的酰腙和乙酸酐的反應，回流反應10 h后，以90%的產(chǎn)率得到了目標產(chǎn)物3a.然后，又嘗試了其他三氟基酮酰腙和乙酸酐的反應，具體結(jié)果見表1.由表1可知，2,2,2-三氟苯乙酮和大多數(shù)芳香酰肼、雜環(huán)芳香酰肼生成的三氟甲基酮酰腙，都能與乙酸酐發(fā)生反應，生成2-三氟甲基-3-乙?；?2,3-二氫-1,3,4-噁二唑衍生物(序號 1～12).對于芳香酰肼來說：① 苯環(huán)上連有供電子基團的酰肼形成的酰腙都比連有吸電子基團的反應活性高(序號 2～5,6～11).例如，4-甲氧基苯甲酰肼形成的酰腙為底物反應時，3b的產(chǎn)率可達89%；而4-氯苯甲酰肼形成的酰腙反應時，3g的產(chǎn)率只有59%.② 取代基在苯環(huán)上的位置對反應的產(chǎn)率也有影響,無論取代基的性質(zhì)如何，對位取代的酰肼形成的酰腙都比鄰位和間位的反應活性高(序號 3～5,6,7).例如，4-甲基苯甲酰肼形成的酰腙反應時，3c產(chǎn)率為87%,而3-甲基苯甲酰肼和2-甲基苯甲酰肼形成的酰腙反應時,3d和3e的反應產(chǎn)率分別降為70%和65%(序號 3～5)．對于脂肪酰肼，如乙酰肼、特戊酰肼和環(huán)己基甲酰肼形成的酰腙作為底物反應時，沒有得到目標產(chǎn)物[13](序號 13～15).產(chǎn)生這種結(jié)果的原因可能有兩點：a)脂肪酰肼形成的酰腙不如芳香酰肼形成的酰腙穩(wěn)定;b)脂肪族烴基不利于反應過程中產(chǎn)生的三氟甲基亞胺正離子中間體4的穩(wěn)定性.③ 考察了苯甲酰肼和各種三氟甲基酮形成的酰腙的反應.結(jié)果表明，苯環(huán)上連有吸電子基團的比連有供電子基團的2,2,2-三氟苯乙酮與苯甲酰肼形成的酰腙反應活性高(序號 16～20).例如，1-(4-甲氧苯基)-2,2,2-三氟乙基酮形成的酰腙反應時，3m的產(chǎn)率為60%；而1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基酮形成的酰腙反應時，3o的產(chǎn)率為78%(序號 18,20).此外，1-(2-萘基)-2,2,2-三氟乙酮形成的酰腙反應都能順利進行，產(chǎn)率良好(序號 21).令人遺憾的是，脂肪族的三氟甲基酮，如1,1,1-三氟-2-戊酮和苯甲酰肼形成的酰腙也不能發(fā)生反應(序號 22),這可能是由于烷基不如芳基更能穩(wěn)定亞胺正離子中間體4的緣故.④ 嘗試了取代的苯甲酰肼和取代的三氟甲基苯乙酮形成的酰腙的反應(序號 23,24).由表1可知，反應都能順利進行，產(chǎn)率良好.但是，1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮形成的酰腙反應活性低，產(chǎn)物產(chǎn)率只有23%(序號 25).

2.2 反應機理

在文獻[7]報道的基礎(chǔ)上，認為該反應的機理如下(圖2)：① 三氟甲基酮酰腙1和乙酸酐發(fā)生酰化反應生成亞胺正離子中間體4；② 中間體4發(fā)生環(huán)化反應得到產(chǎn)物3，同時生成一分子乙酸.

圖2 反應機理

a反應條件:1a(0.3 mmol),乙酸酐2(2 mL);b反應溫度:130 ℃.

3 結(jié)束語

用廉價易得的三氟甲基酮酰腙作為三氟甲基合成砌塊，在無催化劑條件下，通過三氟甲基酮酰腙和乙酸酐的?；h(huán)化反應，合成了一系列的2-三氟甲基-3-乙?；?2,3-二氫-1,3,4-噁二唑衍生物.該方法具有反應步驟短、產(chǎn)率高、操作簡單等特點，為三氟甲基取代1,3,4-噁二唑化合物的合成提供了一種簡單、高效的方法．

參考文獻:

[1] NIEDDU V,PINNA G,MARCHESI I,et al.Synthesis and antineoplastic evaluation of novel unsymmetrical 1,3,4-oxadiazoles[J].JMedChem,2016,59(23):10451.

[2] 崔紫寧,楊琳,李希晨，等.2,5-二取代-1,3,4-噁二唑類化合物的合成及其昆蟲生長調(diào)節(jié)活性的研究進展[J].有機化學,2006,26(12):1647.

[3] 李政，石景宏，楊靖亞.三組分一鍋法合成2-(3,5-二芳基-4,5-二氫吡唑-1-基)-5-苯基-1,3,4-噁二唑[J].西北師范大學學報(自然科學版),2012,48(5):67.

[4] CHEN H,LIU Z,ZHAO Z,et al.Synthesis,structural characterization,and field-effect transistor properties of n-channel semiconducting polymers containing five-membered heterocyclic acceptors:superiority of thiadiazole compared with oxadiazole[J].ACSApplMaterInterfaces,2016,8(48):33051.

[5] EL SADEK M M,ABD EL-DAYEM N S,HASSAN S Y,et al.Antioxidant and antitumor activities of new synthesized aromatic C-nucleoside Derivatives[J].Molecules,2014,19(4):5163.

[6] YAN R,ZHANG Z M,FANG X Y,et al.Synthesis,molecular docking and biological evaluation of 1,3,4-oxadiazole derivatives as potential immunosuppressive agents[J].BioorgMedChem,2012,20(4):1373.

[7] ROLLAS S,KARAAKUS S.The synthesis and biological activities of 3-acyl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazole/3-acyl-1,3,4-oxadiazoline derivatives obtained from hydrazide-hydrazones[J].MarmaraPharmJ,2012,16:120.

[8] ZHOU Y,WANG J,GU Z,et al.Next generation of fluorine-containing pharmaceuticals,compounds currently in phase Ⅱ-Ⅲ clinical trials of major pharmaceutical companies:new structural trends and therapeutic areas[J].ChemRev,2016,116(2):422.

[9] 李冬梅.含氟雜環(huán)化合物合成新進展[J].化工生產(chǎn)與技術(shù),2009,16(5):4.

[10] NI C,HU M,HU J.Good partnership between sulfur and fluorine:sulfur-based fluorination and fluoroalkylation reagents for organic synthesis[J].ChemRev,2015,115(2):765.

[11] GUO R,ZHENG Y,MA J A.Electrophilic reaction of 2,2,2-trifluorodiazoethane with the in situ generated N-heterocyclic carbenes:access to N-aminoguanidines[J].OrgLett,2016,18(17):4170.

[12] 王克虎,王雅琳,殷雪嬌,等.錫粉促進“一鍋法”合成芳基三氟甲基取代高烯丙基酰肼類化合物[J].有機化學，2017,37(7):1764.

[13] 李軍,楊天宇,黃丹鳳，等.銦粉促進下“一鍋法”合成三氟甲基高烯丙基酰肼化合物[J].有機化學，2017,37(4):925.

[14] PENG X,HUANG D,WANG K H,et al.Synthesis of trifluoromethylated pyrazolidines by [3+2]cycloaddition[J].OrgBiomolChem，2017,15(29):6214.

[15] MLOSTO G,URBANIAK K,JACASZEK N,et al.Exploration of fluoral hydrazones derived from carbohydrazides for the synthesis of trifluoromethylated heterocycles[J].Heterocycles,2014,88(1):387.

[16] PILGRAM K H,SKILES R D.Ring closures withα-chloroazines[J].JHeterocyclChem,1987,24(5):1265.

[17] PILGRAM K H,SKILES R D.Synthesis and ring-opening reactions of functionalized spiro-3-1,2,3-thiadiazoline 1-oxides and 1,1-dioxides:a new approach to unsymmetrically disubstitutedα-chloro azines[J].JOrgChem,1982,47(20):3865.

[18] PILGRAM K H,SKILES R D.Unsymmetrically 3,6-disubstituteds-tetrazines:synthesis of 3-aryl-6-(perfluoroalkyl)-1,2,4,5-tetrazines and 1,2-dihydro derivatives[J].JOrgChem,1976,41(21):3392.