初次誘導失敗急性髓性白血病患者不同序貫誘導方案治療的療效觀察

楊融輝，沈靜，張萌，馬歡欣，廖愛軍

（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院第二血液內(nèi)科，沈陽 110004）

目前，急性髓性白血病 （acute myeloid leukemia，AML；非M3） 經(jīng)傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物+阿糖胞苷 （Ara-C，3+7方案） 初次誘導治療后完全緩解 （complete remission，CR） 可達60%～80%，但仍有部分患者經(jīng)初次誘導化療后在停藥7～14 d時幼稚細胞仍＞5%，這些患者如不追加化療方案，43%～55%患者在停藥28 d時不能達到CR［1］。因此，有效序貫誘導治療可進一步提高患者的緩解率。本研究旨在比較不同序貫治療方案對初次誘導治療失敗AML患者的療效及安全性。

1 材料與方法

1.1 研究對象及分組

以2011年6月至2017年12月本科室就診63例經(jīng)常規(guī)標準誘導化療失敗的初診AML患者為研究對象。根據(jù)納入及排除標準，篩選出符合條件患者，根據(jù)追加方案不同分為CAG組及非CAG組。所有患者治療前均簽署知情同意書。納入標準：（1） 年齡≥14歲；（2） 按照WHO分型標準，完善骨髓涂片、免疫分型、細胞遺傳學、分子生物學檢查明確MICM分型，確診為AML；（3） 診斷標準參照WHO造血和淋巴組織腫瘤分類標準 （2008）［2］，并根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡 （NCCN） 指南 2017版標準［3］確定危險分層；（4） 經(jīng)降白細胞治療后行常規(guī)誘導化療，停止化療7～10 d骨髓幼稚細胞＞5%；（5） 追加序貫誘導化療方案。排除標準：（1） AML復發(fā)或慢性白血病急變期或有其他血液病史［骨髓增生異常綜合征 （myelodysplastic syndromes，MDS） 、骨髓增殖性腫瘤 （myeloproliferative neoplasm，MPN） 等］；（2） 合并其他惡性腫瘤病史。

1.2 初次誘導方案及序貫誘導治療

患者采用DA方案［柔紅霉素 （60 mg·m-2·d-1，3 d） +Ara-C （ 200 mg/d，7 d） ］、IA方案［伊達比星 （10 mg·m-2·d-1，3 d） + Ara-C （ 200 mg/d，7 d） ］或MA方案［米托蒽醌 （10 mg/d，3 d） +Ara-C （ 200 mg/d，7 d） ］進行誘導化療，對高白細胞患者采用高三尖杉酯堿或羥基脲將白細胞降至≤30×109/L后行上述治療?；熗瑫r給予支持治療。

化療后7～10 d復查骨髓穿刺，原始+幼稚細胞＞5%則進行序貫誘導治療。CAG方案：阿柔比星 （20 mg/d，4 d） +阿糖胞苷 （Ara-C，15～20 mg/12 h，14 d） +G-CSF （5 μ g·kg-1·d-1，14 d） ，WBC＞20×109/L暫停使用G-CSF。非CAG組方案：追加原誘導方案、單用蒽環(huán)類藥物、蒽環(huán)類+Ara-C或HAG方案［高三尖杉酯堿（2 mg/d，7 d） +Ara-C （15～20 mg/12 h，14 d） +G-CSF （5 μ g·kg-1·d-1，14 d ） ］，同時給予支持治療。

1.3 觀察指標及評價標準

記錄患者基本信息［性別、年齡、基礎疾病 （高血壓、糖尿病） 等］，記錄入院及序貫誘導治療前血常規(guī)、入院時骨髓像及免疫分型、細胞遺傳學、分子生物學檢查、初次誘導化療結(jié)束后7～10 d骨髓像結(jié)果。對患者療效進行評價，評價標準參照NCCN 2017年AML診療指南［3］，分為CR、部分緩解 （partial remission，PR） 、未緩解 （no response，NR） ，有效率 （objective response rate，ORR） = （CR患者數(shù)+PR患者數(shù)） /患者總數(shù)×100%。

記錄追加誘導治療結(jié)束后血紅蛋白 （hemoglobin，HGB） ＜60 g/L、中性粒細胞計數(shù)＜1.0×109/L、血小板 （platelet，PLT） 計數(shù)＜20×109/L天數(shù)，若序貫誘導后至下一次化療前HGB、中性粒細胞或PLT仍未恢復，骨髓抑制天數(shù)計算截止至下一療程開始日期。記錄追加誘導治療開始后紅細胞懸液及血小板輸注數(shù)，評價化療血液學毒性。同時比較2組Ⅲ級以上［3］非血液學不良反應。對化療過程中因疾病惡化等原因中斷治療或早期死亡患者按NR處理，但不納入化療血液學毒性評價。

1.4 統(tǒng)計學分析

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0軟件分析，對正態(tài)分布的計量資料采用x-±s表示，對非正態(tài)分布或端點無確切值的計量資料采用中位數(shù) （M） 表示。計數(shù)資料及等級資料采用例數(shù)或百分比 （%） 表示。對正態(tài)分布的計量資料分析采用獨立樣本t檢驗，非正態(tài)分別計量資料經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后行t檢驗或采用秩和檢驗。計數(shù)資料分析采用四格表或行列表的χ2分析，相關分析采用Spearman 秩相關分析，等級資料采用Mann-Whitney U秩和檢驗。P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基本信息比較

2組患者年齡、性別、體質(zhì)量、FAB分型、預后分層、初次誘導前血常規(guī)、骨髓及外周血原始細胞差異不具有統(tǒng)計學意義 （均P ＞ 0.05）；追加誘導前2組HGB、PLT及骨髓原始細胞差異同樣不具有統(tǒng)計學意義 （均P ＞ 0.05） 。2組患者初次誘導前及二次誘導前白細胞 （white blood cell，WBC） 非正態(tài)分布，取對數(shù)變換后行t檢驗，追加誘導前非CAG組WBC明顯高于CAG組 （P ＜ 0.05） 。2組在誘導化療方案間無統(tǒng)計學差異 （P ＞ 0.05） 。見表1。

2.2 2組療效比較

結(jié)果顯示，2組療效差異有統(tǒng)計學意義 （P ＜0.001） ，CAG組患者CR明顯高于非CAG組 （P =0.001） ，但2組ORR差異不具有統(tǒng)計學意義 （P =0.060） ，見表2。

表1 2組患者基本信息比較Tab.1 Basic data of the patients

不同危險分層患者 （預后明確58例入選） 序貫誘導后療效比較發(fā)現(xiàn)，2組低?；颊呓?jīng)序貫誘導后療效差異不具有統(tǒng)計學意義 （P = 0.587 ）；中、高?；颊呓?jīng)CAG方案治療后CR、ORR均較非CAG組高 （P分別為0.005 、0.001） ，見表3。

表2 2組療效比較 ［n （%） ］Tab.2 Comparison of therapeutic efficacy between groups CAG and non-CAG ［n （%） ］

表3 不同危險分層患者雙誘導后療效差異 ［n （%） ］Tab.3 Differences in therapeutic efficacy according to risk stratification ［n （%） ］

2.3 2組血液學毒性及輸注血制品比較

秩和檢驗對資料完整的患者進行血液學毒性分析。CAG組骨髓抑制時間相對較短，輸注血小板次數(shù)相對較少，差異有統(tǒng)計學意義 （均P ＜ 0.05） ，但2組在HGB＜60 g/L時間差異無統(tǒng)計學意義 （P = 0.638） ，輸紅細胞次數(shù)差異無統(tǒng)計學意義 （P = 0.244） 。見表4。

2.4 非血液學不良反應

2組患者不良反應中最常見為肺部感染，其次為肛周感染及敗血癥等；胃腸道不良反應主要表現(xiàn)為惡心嘔吐、便秘、菌群失調(diào)等；少數(shù)患者發(fā)生肝功能不全或因血液學原因/藥物原因?qū)е碌纳窠?jīng)系統(tǒng)癥狀。不良反應總發(fā)生率CAG組明顯低于非CAG組（P = 0.014） ，見表5。

表4 序貫誘導治療后血液學毒性及中位輸注血制品次數(shù)比較Tab.4 Comparison of hematological toxicity and median infusion volume of blood products after sequential induction therapy

表5 非血液學不良反應比較［n （%） ］Tab.5 Comparison of non-hematological adverse reactions ［n （%） ］

3 討論

AML治療最常采用的方案是蒽環(huán)類藥物聯(lián)合Ara-C （3+7方案）［4］。經(jīng)過二十余年不斷調(diào)整，3+7方案初次誘導CR率逐漸提高，但仍有部分患者因疾病危險分層、誘導化療方案以及原發(fā)耐藥等原因未能達到CR。誘導化療結(jié)束早期根據(jù)骨髓剩余白血病細胞情況預判誘導化療療效具有重要臨床意義。停止化療后7～14 d復查骨髓穿刺已經(jīng)成為預判AML誘導化療療效的常用方法［1］，此時殘留白血病細胞超過5%患者及時追加序貫治療可以增加緩解概率，延長生存期［5］。

針對初次誘導化療失敗的AML序貫治療方案選取次序尚無定論。國外研究者［6］常采用中大劑量Ara-C或中大劑量Ara-C聯(lián)合米托蒽醌、依托泊苷（VP16） 、柔紅霉素等藥物，CR在32%～65%之間。但Ara-C的不良反應具有明顯劑量依賴性，初次誘導后短期序貫大劑量化療可能出現(xiàn)嚴重骨髓抑制、肝損害、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害等不良反應，早期死亡率（治療開始后6周內(nèi)死亡） 甚至可達32%［7］，因此目前國外一些醫(yī)生更傾向于采取中劑量Ara-C為基礎的方案［8］。由于人種差異，我國患者常不能耐受上述大劑量化療，因此國內(nèi)指南推薦方案為：中大劑量Ara-C聯(lián)合去甲氧柔紅霉素 （idarubicin，IDA） 或柔紅霉素的方案、FLAG方案、標準劑量Ara-C+蒽環(huán)或蒽醌類藥物 （IDA、柔紅霉素、米托蒽醌） 、G-CSF的預激方案 （CAG方案、HAG方案） 等［9］。

CAG方案1995年由日本學者提出，其療效已在國內(nèi)外多項初診及復發(fā)/難治AML中得以證實［10-12］。初次誘導化療后患者骨髓增殖能力未完全恢復，CAG方案中的G-CSF能使靜止期的細胞進入增殖期，還能增加Ara-c促凋亡能力，明顯提高Ara-c等細胞周期依賴性藥物的敏感性，克服了Ara-c及蒽環(huán)類藥物的細胞周期依賴并對非增殖期白血病細胞殺傷能力弱的缺點，提高其對腫瘤細胞的清除能力［13］。

本研究結(jié)果顯示，CAG方案患者整體療效優(yōu)于非CAG方案，具有更高的CR，但兩組ORR并無明顯差異，這可能與本研究接受的非CAG方案患者骨髓抑制時間較長有關。非CAG方案血液學毒性較強，尤其是對中性粒細胞抑制更明顯，多數(shù)患者在下一療程開始時仍未恢復至1.0×109/L。而G-CSF明顯促進粒細胞成熟，促進骨髓恢復，縮短了化療后骨髓抑制時間。因此CAG方案患者血液學毒性較輕，輸注血制品相對較少，從而降低患者感染及出血風險，減少患者經(jīng)濟負擔。

綜上所述，CAG方案作為初次誘導失敗AML患者的序貫誘導治療，療效較好且安全性高，適用于中高危、老年或身體狀態(tài)較差不能耐受大劑量化療的患者。但本研究受回顧性誤差及樣本限制，仍需進一步擴大樣本或進行前瞻性研究加以驗證。

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