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    血清TNF-α、IL-1 β、IL-6和IL-17表達(dá)水平在阿達(dá)木單抗治療活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的療效預(yù)測(cè)作用

    2018-05-30 23:10:04范曉蕾劉中華岳濤何東儀
    關(guān)鍵詞:活動(dòng)度基線炎癥

    范曉蕾,劉中華,岳濤,何東儀

    (1. 上海市光華中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院關(guān)節(jié)內(nèi)科,上海 200052; 2. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腎內(nèi)科,上海 200032)

    類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 (rheumatoid arthritis,RA) 是一種常見(jiàn)的慢性自身免疫性疾病,以滑膜炎癥、關(guān)節(jié)炎癥及軟骨破壞為主要臨床表現(xiàn),發(fā)病后若未及時(shí)治療,40%~70%的患者最終會(huì)發(fā)展為關(guān)節(jié)畸形、功能障礙,甚至殘疾[1-2]。此外,RA患者還常并發(fā)間質(zhì)性肺病、心血管疾病等關(guān)節(jié)外疾病,給患者和社會(huì)均帶來(lái)沉重的疾病和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3-5]。阿達(dá)木單抗 (adalimumab,ADA) ,作為一種新的全人源腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF) 單克隆抗體,可以快速緩解RA患者炎癥和疾病活動(dòng)度,并且在一定程度上抑制放射學(xué)進(jìn)展[6-8]。盡管如此,依然約有20%~30%的RA患者對(duì)于ADA治療應(yīng)答不佳或難以承受其高昂的價(jià)格,因此積極探尋ADA治療RA患者的新穎、可信的疾病監(jiān)控和療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物十分必要。TNF-α、白細(xì)胞介素1 β (interleukin,IL-1 β) 、IL-6和IL-17,作為重要的炎性細(xì)胞因子,在RA的疾病發(fā)生和發(fā)展中均起著至關(guān)重要的作用。本研究擬評(píng)估活動(dòng)性RA患者血清TNF-α、IL-1 β、IL-6和IL-17表達(dá)水平在ADA治療前后的變化及其療效預(yù)測(cè)作用。

    1 材料與方法

    1.1 研究對(duì)象

    本研究前瞻性隊(duì)列研究,共連續(xù)納入79例于2013年1月至2014年12月在上海市光華中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院就診的活動(dòng)性RA患者。納入標(biāo)準(zhǔn)為: (1) 符合1987年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì) (american college of rheumatology,ACR)的RA分類標(biāo)準(zhǔn)或2010年ACR/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟 (european league against rheumatism,EULAR) 的RA分類標(biāo)準(zhǔn); (2) 年齡18~65周歲;(3) 同時(shí)符合以下內(nèi)容中A、B以及C、D、E 3項(xiàng)中任一項(xiàng)的中高活動(dòng)度RA患者,A,關(guān)節(jié)腫脹≥4個(gè);B,關(guān)節(jié)壓痛≥6個(gè);C,晨僵持續(xù)時(shí)間≥45 min;D,血沉 (魏氏法) ≥28 mm/h;E,C反應(yīng)蛋白 (C-reaction protein,CRP) >10 mg/L;(4) 準(zhǔn)備使用ADA進(jìn)行治療。排除標(biāo)準(zhǔn): (1) 6個(gè)月內(nèi)接受過(guò)生物制劑的治療; (2) 合并血液惡性疾病或其他惡性實(shí)體腫瘤; (3) 合并中度以上肝功能或腎功能不全; (4) 有嚴(yán)重感染史; (5) 難以正常隨訪。本研究獲得了上海市光華中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn),所有患者均簽署了知情同意書(shū)。

    1.2 治療和信息采集

    所有RA患者均按照意愿和臨床實(shí)際需求接受ADA 40 mg/2周治療,持續(xù)12周?;€期記錄患者人口學(xué)和臨床信息,包括:年齡、性別、病程、類風(fēng)濕因子 (rheumatoid factor,RF) 、抗瓜氨酸化蛋白抗體 (anticitrullinated protein antibodie,ACPA) 、CRP、紅細(xì)胞沉降率 (erythrocyte sedimentation rate,ESR)和28關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)評(píng)分 (disease activity score in 28 joints,DAS28) 。治療12周后,再次記錄患者CRP、ESR和DAS28評(píng)分。臨床應(yīng)答采用EULAR治療應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估,即DAS28下降值>1.2分。

    1.3 血樣采集和炎性細(xì)胞因子檢測(cè)

    于基線期和治療12周后分別采集RA患者4 mL外周血,并立刻分離血清置于-80℃冰箱保存。采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定實(shí)驗(yàn) (enzyme linked immunosorbent assay,ELISA) 試劑盒 (美國(guó)eBioscience公司)檢測(cè)血清TNF-α、IL-1 β、IL-6和IL-17的表達(dá)水平。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)據(jù)以x-±s、中位數(shù) (25~75分位值) 或頻數(shù) (百分比) 表示。2組間比較采用t檢驗(yàn)或Wilcoxon秩和檢驗(yàn),同組治療前后比較采用Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)。采用單因素邏輯回歸模型分析ADA治療RA患者臨床應(yīng)答的預(yù)測(cè)因素,所有單因素模型中P ≤ 0.1的因素進(jìn)一步采用多因素邏輯回歸模型進(jìn)行分析。P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 一般信息

    79例入選RA患者中,7例患者未完成研究,其中4例失訪,2例患者自愿退出,1例出現(xiàn)不良反應(yīng) (肝功能異常,予以停藥和保肝處理) ,因此最終共72例患者納入分析。72例患者平均年齡為 (48.3±12.4)歲,69%為女性,中位病程為71 (32~93) 個(gè)月,平均DAS28評(píng)分為5.8±1.4。55例 (76%) 患者為RF陽(yáng)性,52例 (72%) 患者為ACPA陽(yáng)性。見(jiàn)表1。

    2.2 治療療效

    ADA治療12周后炎癥水平顯著降低,ESR由35.0 (27.5~46.2) mm/h下降至18.7 (12.5~26.8) mm/h(P < 0.001,圖1A) ;CRP由28.7 (19.9~38.9) mg/L降低至14.6 (9.5~22.3) mg/L (P < 0.001,圖1B) 。同時(shí),ADA還顯著降低了疾病活動(dòng)度,DAS28評(píng)分由5.8±1.4下降至3.3±0.9 (P < 0.001,圖1C) 。按照EULAR治療應(yīng)答定義,共有45例患者 (62.5%) 達(dá)到了臨床應(yīng)答,27例患者 (37.5%) 未達(dá)到臨床應(yīng)答。

    2.3 治療前后血清TNF-α、IL-1 β、IL-6和IL-17水平的變化

    ADA治療12周后,RA患者血清TNF-α (P < 0.001)、IL-1 β (P = 0.007) 、IL-6 (P < 0.001) 和IL-17 (P < 0.001)表達(dá)水平均較基線期顯著降低 (表2) 。將患者分為應(yīng)答組和未應(yīng)答組評(píng)估時(shí)發(fā)現(xiàn),應(yīng)答組患者血清TNF-α(P < 0.001) 、IL-1 β (P < 0.001) 、IL-6 (P < 0.001) 和IL-17 (P < 0.001) 表達(dá)水平相對(duì)于基線顯著下降,而未應(yīng)答患者僅血清TNF-α (P = 0.036) 水平有所下降。

    表1 RA患者基線期信息Tab.1 Baseline characteristics of RA patients

    2.4 基線血清TNF-α、IL-1 β、IL-6和IL-17水平與臨床應(yīng)答的關(guān)聯(lián)

    基線期應(yīng)答組患者血清IL-1 β (P = 0.088) 和IL-6(P = 0.092) 水平高于未應(yīng)答組,但是差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組基線期TNF-α (P = 0.446) 和IL-17 (P =0.242) 水平未見(jiàn)差異,見(jiàn)圖2。

    2.5 預(yù)測(cè)臨床應(yīng)答基線期因素分析

    單因素邏輯回歸分析顯示,基線期IL-1 β高表達(dá)(P = 0.091)、IL-6高表達(dá) (P = 0.062) 和高CRP水平 (P =0.091) 可能在一定程度上可以預(yù)測(cè)ADA治療RA患者12周后的臨床應(yīng)答。單因素回歸中所有P≤0.1的因素進(jìn)一步納入多因素邏輯回歸分析,結(jié)果顯示,IL-1 β高表達(dá) (P = 0.338)、IL-6高表達(dá) (P = 0.067) 均不是臨床應(yīng)答的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,僅高CRP水平可以獨(dú)立預(yù)測(cè)臨床應(yīng)答 (P = 0.023) ,見(jiàn)表3。

    圖1 ADA治療12周后ESR、CRP和DAS28評(píng)分顯著下降Fig.1 EST,CRP,and DAS 28 scores markedly decreased after 12 weeks of treatment with ADA

    3 討論

    ADA是目前全球使用最廣泛的TNF抑制劑,越來(lái)越多的證據(jù)表明,ADA治療活動(dòng)性RA患者可以獲得快速的疾病活動(dòng)度下降以及炎癥控制。KAVANAUGH等[9]納入了大樣本 (1 032例) 中高活動(dòng)度早期RA患者,發(fā)現(xiàn)ADA治療12周即可以快速降低患者CRP水平和DAS28評(píng)分,持續(xù)治療至26周可獲得高達(dá)44%的低疾病活動(dòng)度緩解。ENG等[10]研究表明,針對(duì)長(zhǎng)病程中高活動(dòng)度RA患者,ADA治療6個(gè)月降低了患者ESR水平、CRP水平和DAS28評(píng)分。與之前研究結(jié)果一致,本研究發(fā)現(xiàn)ADA治療中高活動(dòng)度RA患者,可以快速下調(diào)ESR和CRP水平,并且降低DAS28評(píng)分,這是由于ADA快速?gòu)?qiáng)效結(jié)合TNF-α,下調(diào)了炎癥細(xì)胞和炎性因子水平,從而降低了炎癥和疾病活動(dòng)度。

    表2 治療前后TNF-α、IL-1 β、IL-6和IL-17的變化(pg/mL)Tab.2 Changes in TNF-α,IL-1 β,IL-6,and IL-17 levels after treatment(pg/mL)

    圖2 應(yīng)答組和未應(yīng)答組TNF α、IL-1 β、IL-6和IL-17表達(dá)水平Fig.2 Levels of TNF α,IL-1 β,IL-6,and IL-17 in responders and non-responders

    YUE 等[11]通過(guò)一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),ADA治療RA患者12周顯著下調(diào)了外周血CD4 (+) IL-17 (+) 細(xì)胞比例,并同時(shí)降低了血清IL-6和IL-17的表達(dá)水平。AERTS等[12]研究表明,ADA治療RA患者顯著降低了其外周血TNF-α和IL-1 β的表達(dá)水平。與上述研究一致,本研究發(fā)現(xiàn),ADA治療RA患者可以快速控制炎癥,顯著下調(diào)血清TNF-α、IL-1 β、IL-6和IL-17表達(dá)水平,這和ADA的強(qiáng)效抑炎作用有關(guān)。此外,本研究還發(fā)現(xiàn)ADA治療后應(yīng)答組患者TNF-α、IL-1 β、IL-6和IL-17表達(dá)水平均顯著降低,而未應(yīng)答組僅有TNF-α水平有所下降,其余IL-1 β、IL-6和IL-17表達(dá)水平相對(duì)于基線均未有顯著變化,類似研究少見(jiàn)報(bào)道,這可能是由于未應(yīng)答患者治療后依然處在較高的疾病活動(dòng)度 (DAS28改變<1.2分) ,因此炎癥細(xì)胞和炎性因子依然較高水平表達(dá)。此外,本研究還發(fā)現(xiàn)IL-1 β和IL-6在一定程度上可以預(yù)測(cè)ADA治療RA患者的臨床應(yīng)答。這可能是由于IL-1 β和IL-6高表達(dá)與基線期高度炎癥相關(guān),而臨床應(yīng)答是由指標(biāo)相對(duì)于基線變化差值決定的,因此高度的炎癥可能提供更大的炎癥降低閾值空間,進(jìn)而更可能達(dá)到臨床應(yīng)答。此外,IL-1 β和IL-6水平可能和抗抗體的產(chǎn)生相關(guān),越高水平的炎性環(huán)境越少可能出現(xiàn)抗抗體,進(jìn)而更可能實(shí)現(xiàn)應(yīng)答。

    表3 臨床應(yīng)答的預(yù)測(cè)因素分析Tab.3 Predictive analysis of clinical response

    本研究尚存在一些缺陷: (1) 樣本量較少,因此缺乏較高的統(tǒng)計(jì)效能;(2) 研究隨訪期過(guò)短 (12周) ,因此血清TNF-α、IL-1 β、IL-6和IL-17水平在ADA長(zhǎng)期治療中的應(yīng)用未達(dá)到評(píng)估。

    綜上所述,ADA治療RA患者可以顯著改善其疾病活動(dòng)度,下調(diào)血清TNF-α、IL-1 β、IL-6和IL-17表達(dá)水平,此外,治療前血清IL-1 β和IL-6水平可能在一定程度上可以預(yù)測(cè)ADA治療RA患者的臨床應(yīng)答。

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