一類具有控制措施的結(jié)核病治療模型分析

陰奇麟， 曹 慧， 王曉琴

(陜西科技大學(xué) 文理學(xué)院， 陜西 西安 710021)

0 引言

結(jié)核病是由結(jié)核桿菌引起的一種古老的慢性傳染病，主要經(jīng)呼吸道傳播，它僅次于艾滋病，是全球引起人類死亡的第二大傳染病[1].世界衛(wèi)生組織2017年發(fā)布的結(jié)核控制報(bào)告顯示[2]，2016年全球新發(fā)結(jié)核病例約為1 040萬，與結(jié)核病相關(guān)的死亡人數(shù)達(dá)130萬.我國的結(jié)核病疫情也相當(dāng)嚴(yán)重， 2010年結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報(bào)告顯示[3]，2010年我國15歲及以上人群活動(dòng)性肺結(jié)核的患病率為459/10萬.因此，結(jié)核病的預(yù)防和控制一直是國際和國內(nèi)疾病控制部門和傳染病領(lǐng)域關(guān)注的熱門課題.

借助數(shù)學(xué)模型對結(jié)核病的傳播進(jìn)行理論分析和定量研究已經(jīng)成為傳染病研究的一種重要方法[4-6].通過對數(shù)學(xué)模型動(dòng)力學(xué)性態(tài)的研究可以展示結(jié)核病的發(fā)展過程，預(yù)測其流行規(guī)律和發(fā)展趨勢，分析其流行的原因和關(guān)鍵因素，尋求對其進(jìn)行控制、預(yù)防和治療的最優(yōu)策略，為人們制定防治決策提供理論基礎(chǔ)和數(shù)量依據(jù).相對而言，將優(yōu)化控制問題應(yīng)用于分析結(jié)核病傳播問題的研究還是比較少的[7].2002年開始了利用優(yōu)化控制探討結(jié)核病傳播問題的第一篇文章[7].

最近幾年，開始有學(xué)者關(guān)注結(jié)核病傳播問題的優(yōu)化控制模型研究[8-11].文獻(xiàn)[8]討論了一類具有外源再感染的結(jié)核病模型，希望通過設(shè)置優(yōu)化控制策略使得感染人數(shù)最少；文獻(xiàn)[9]在考慮外源再感染的同時(shí)也考慮對潛伏感染者進(jìn)行治療的結(jié)核病模型，實(shí)施的優(yōu)化控制措施是針對潛伏感染者進(jìn)行治療使得基本再生數(shù)能夠降低；文獻(xiàn)[10]考慮了一類對結(jié)核桿菌感染者進(jìn)行跟蹤治療的結(jié)核病模型，目的是設(shè)計(jì)優(yōu)化控制措施來減小一些中途停止治療并失蹤的個(gè)體人數(shù)；文獻(xiàn)[11]主要研究了一類具有再感染和外源再感染的結(jié)核病模型，在花費(fèi)最小的條件下設(shè)計(jì)了再感染控制策略、外源再感染控制策略.

鑒于非耐藥結(jié)核病人和耐藥結(jié)核病人的治愈率中有明顯差異，在本文中將染病者劃分為非耐藥結(jié)核病人和耐藥結(jié)核病人兩類，并考慮對染病者進(jìn)行分類治療的優(yōu)化控制結(jié)核病模型.

1 具有控制的結(jié)核病模型

將整個(gè)人群劃分為易感者、潛伏感染者和染病者三類，并且分別用S(t)，E(t)和I(t)表示t時(shí)刻易感者、潛伏感染者和染病者類中的個(gè)體數(shù)量.用N(t)表示t時(shí)刻的總?cè)丝跀?shù)，滿足N(t)=S(t)+E(t)+I(t).

u1(t),u2(t)是兩個(gè)控制函數(shù)，滿足0≤ui≤1，i=1,2,用來刻畫在治療結(jié)核病人的過程中所采取的控制措施對于結(jié)核病人治愈率的影響.根據(jù)醫(yī)學(xué)上鑒定結(jié)核病人的治愈標(biāo)準(zhǔn)：是指體內(nèi)感染的結(jié)核桿菌的數(shù)量，所以假設(shè)結(jié)核病人治愈后重新成為潛伏感染者，一旦受到外界刺激、或者個(gè)體免疫力下降，仍有發(fā)病的可能性.根據(jù)結(jié)核病傳播機(jī)理建立以下具有控制措施的結(jié)核病治療模型：

(γ1+u1(t))(1-p)I(t)+(γ2+u2(t))pI(t)

(γ2+u2(t))pI(t)

(1)

2 基本再生數(shù)的敏感性分析

利用再生矩陣的方法[12]可以得到模型(1)的基本再生數(shù)：

R0(u1，u2)=

(2)

當(dāng)u1(t)=u2(t)=0，模型(1)的基本再生數(shù)變?yōu)椋?/p>

(3)

顯然，R0>R0(u1,u2).這說明控制措施u1，u2是有效的，可以減小基本再生數(shù)R0.也就是，控制措施能夠降低結(jié)核病的傳播.選用表1中的參數(shù)值，利用偏秩相關(guān)系數(shù)方法(Partial Rank Correlation Coefficient,PRCC)對u1(t)=u2(t)=0時(shí)的基本再生數(shù)R0進(jìn)行敏感性分析,如圖1所示.圖1顯示，傳染率、發(fā)病率以及染病者中耐藥染病者所占的比例都與基本再生數(shù)R0成正相關(guān)；而死亡率、轉(zhuǎn)陰率γ1和γ2都與R0成負(fù)相關(guān).盡管傳染率和發(fā)病率的正相關(guān)性最大，但是鑒于潛伏感染者不具有傳染性，所以控制具有傳染性的染病者的人數(shù)會(huì)有助于降低傳染率，提高染病者的轉(zhuǎn)陰率.

表1 各參數(shù)值的意義及取值范圍

圖1 基本再生數(shù)R0對應(yīng)于各個(gè)參數(shù)的敏感性分析圖

注釋1對于任意參數(shù)，不等式R0(u1,u2)≤R0(0,u2)都成立.這是因?yàn)閷0(u1,u2)關(guān)于u1求偏導(dǎo)數(shù)可得：

因此，基本再生數(shù)R0(u1,u2)隨著u1的增加而減小.

類似的，也可以得到，

也就是，R0(u1,u2)隨著u2的增加而減小.

注釋2基本再生數(shù)R0(u1,u2)會(huì)隨著感染率β的增加而增加.這是因?yàn)閷0(u1,u2)關(guān)于β求偏導(dǎo)數(shù)可得：

所以，基本再生數(shù)R0(u1,u2)隨著β的增加而增加.

3 控制措施

在本節(jié)中將利用龐特里亞金極大值原理來分析在結(jié)核病治療過程中采取說服教育、跟蹤、監(jiān)督喝藥、以及更換藥物等措施對于減少結(jié)核桿菌感染者人數(shù)的有效性.

這里，u1(t)表示對非耐藥染病者治療時(shí)，醫(yī)院或者病人家屬雇傭一定的醫(yī)護(hù)人員對非耐藥病人采取說服教育、跟蹤和監(jiān)督用藥等方式來管理病人，幫助病人完成醫(yī)生制定好的治療過程，提高轉(zhuǎn)陰率.這些措施治愈結(jié)核病人的同時(shí)也可以避免染病者對治療藥物產(chǎn)生耐藥性.結(jié)核病人中途停止治療、或者不按醫(yī)囑治療就會(huì)導(dǎo)致耐藥發(fā)生，產(chǎn)生耐藥染病者.u2(t)表示對耐藥染病者治療時(shí)，國家或耐藥染病者自身有一定的經(jīng)濟(jì)能力可以調(diào)換更先進(jìn)的治療藥物來抵制耐藥，提高耐藥染病者的治愈率.給出控制域?yàn)椋?/p>

U={(u1,u2)∈L1(t0,tf)0≤ui≤1,i=1,2}

定義目標(biāo)函數(shù)：

J(u1(t),u2(t))=

(4)

為了尋找最優(yōu)解，定義Hamilton方程為：

(5)

其中λi(i=1,2,3)為伴隨變量，滿足方程：

(6)

橫截條件為λi(tf)=0(i=1,2,3).利用最優(yōu)控制條件，可得

(7)

(8)

由于0≤ui≤1,i=1,2，利用控制域U，有以下三種情況出現(xiàn)：

因此有：

(9)

類似的，有：

(10)

4 數(shù)值分析和討論

圖2顯示，當(dāng)施行控制措施后，結(jié)核桿菌感染者(染病者與潛伏感染者)總數(shù)占人群的比例會(huì)減少.另外，為了減少結(jié)核桿菌感染者的總數(shù)，優(yōu)化控制u1和u2的會(huì)在大約1.5年左右的地方到達(dá)最大值，隨后的時(shí)間里都會(huì)呈現(xiàn)隨時(shí)間下降到最小值,如圖3所示.

圖2 有控制和無控制的情況下感染者所占的比例

圖3 控制u1(t),u2(t)隨時(shí)間變化的曲線

圖4 有控制和無控制的情況下潛伏感染者、染病者所占比例的變化

繼續(xù)考慮隨著染病者的治愈率的不斷變化，控制措施的變化情況，以及相應(yīng)的感染者人數(shù)的變化情況.先確定γ2=0.2，分別令γ1=0.9，γ1=0.7和γ1=0.5，得到圖5.圖5顯示隨著非耐藥染病者治愈率的下降，控制措施u1(t)和u2(t)都需要加強(qiáng)，才能有助于結(jié)核桿菌感染者在人群中所占的比例下降，也就是感染人數(shù)的下降.

另外，圖5(a)顯示，如果非耐藥治愈率越高，對于非耐藥病人可實(shí)施的控制措施的空間越?。粓D5(b)的數(shù)值結(jié)果顯示，隨著非耐藥治愈率γ1的提高，大量的染病者會(huì)被醫(yī)學(xué)治愈成為潛伏感染者.相應(yīng)的，有傳染性的結(jié)核病人數(shù)會(huì)降低，結(jié)核病的傳染源得到有效控制，無需繼續(xù)加強(qiáng)對耐藥病人的控制措施也可有效控制感染者(潛伏感染者與染病者之和)在整個(gè)人群中所占的比例.

圖5 隨著γ1的變化，控制措施以及感染者人所占比例的變化

類似地，取定γ1=0.9，再分別令γ2=0.1，γ2=0.2和γ1=0.3，來考慮隨著耐藥染病者的治愈率變化，控制措施的變化情況，以及相應(yīng)的感染者人數(shù)的變化情況,如圖6所示.圖6顯示，隨著耐藥染病者治愈率的下降，為了減少結(jié)核感染者的人數(shù)，需要加強(qiáng)控制措施u1(t)和u2(t).

圖5(c)中的點(diǎn)劃線與圖6(c)中的實(shí)線是在同一組參數(shù)下得到的.圖5(c)和圖6(c)通過數(shù)值模擬的方式給出了γ1和γ2在取不同數(shù)值的情況下，所實(shí)施的不同控制措施對于控制感染者(潛伏感染者與染病者之和)所占比例的效果.

圖6 隨著γ2的變化，控制措施以及感染者人所占比例的變化

5 結(jié)論

本文討論了模型的非耐藥和耐藥的優(yōu)化治療控制措施，得到了使得目標(biāo)函數(shù)取得最小值的最優(yōu)控制對，當(dāng)施行控制措施后，結(jié)核桿菌感染者(染病者與潛伏感染者)總數(shù)占人群的比例會(huì)減少；隨著非耐藥染病者治愈率的下降，控制措施u1(t)和u2(t)都需要加強(qiáng)，才能有助于結(jié)核桿菌感染者在人群中所占的比例下降，也就是感染人數(shù)的下降；隨著耐藥染病者治愈率的下降，為了減少結(jié)核感染者的人數(shù)，需要加強(qiáng)控制措施u1(t)和u2(t)；隨著非耐藥治愈率γ1的提高，大量的染病者會(huì)被醫(yī)學(xué)治愈成為潛伏感染者.相應(yīng)的，有傳染性的結(jié)核病人數(shù)會(huì)降低，結(jié)核病的傳染源得到有效控制，無需繼續(xù)加強(qiáng)對耐藥病人的控制措施也可有效控制感染者(潛伏感染者與染病者之和)在整個(gè)人群中所占的比例.

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