多系統(tǒng)萎縮帕金森型的震顫特征分析

柳竹，馮濤，王雪梅，王展，楊雅琴，馬惠姿

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心神經(jīng)變性病科，北京市100050

多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy,MSA)是一組原因不明的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，以累及錐體外系、小腦系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)為主。該病多自中年起病，臨床上分為兩種亞型，即以錐體外系帕金森癥狀為主要表現(xiàn)的MSA-P型、以小腦性共濟(jì)失調(diào)為主要表現(xiàn)的MSA-C型。MSA-P型主要表現(xiàn)為運動遲緩，伴肌強(qiáng)直、震顫或姿勢不穩(wěn)。既往研究發(fā)現(xiàn)，50%MSA-P患者出現(xiàn)不規(guī)則姿勢性或動作性震顫，但表現(xiàn)為帕金森病“搓丸樣”震顫者少見[1]。MSA-P對左旋多巴反應(yīng)較差，且很快失效，即使左旋多巴有效的患者通常早期就使用較大劑量，維持時間較短，總體預(yù)后較差。本研究用震顫分析和統(tǒng)一帕金森病評定量表(Unified Parkinson's Disease Rating Scale,UPDRS)評價MSA-P型和帕金森病震顫的特征，探討MSA-P型震顫與帕金森病震顫的區(qū)別，以及急性左旋多巴沖擊試驗對MSA-P型震顫的治療效果。

1 資料與方法

1.1 研究對象

連續(xù)觀察2017年3月至9月本院神經(jīng)內(nèi)科住院的100例患者，患者至少具有一側(cè)肢體或頭部靜止性或姿勢性震顫，排除具有左旋多巴/芐絲肼藥物禁忌癥的患者，共入組93例，其中根據(jù)國際運動障礙學(xué)會2015年帕金森病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[2-3]診斷為臨床確診帕金森病患者70例，符合Gilman等提出的MSA診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]診斷為臨床很可能的MSA-P患者23例，均行震顫分析檢測和急性左旋多巴沖擊試驗。

本研究已經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會審核通過。

1.2 方法

1.2.1 震顫分析

應(yīng)用Nicolet EDX十導(dǎo)肌電圖儀(美國尼高力儀器公司)，包括4對表面電極和2個壓阻加速計，放大器靈敏度100 μV/100 ms，低頻濾波10.0 Hz，高頻濾波1000.0 Hz；壓阻加速計靈敏度2.2 mV/g，低頻濾波0.5 Hz，高頻濾波30.0 Hz。

記錄雙上肢震顫檢查時，將4對表面電極的記錄電極分別放置在患者雙側(cè)前臂尺側(cè)屈腕肌和尺側(cè)伸腕肌肌腹上，參考電極放置在相應(yīng)的肌腱上，2個加速計分別放置在雙側(cè)手背第三掌骨遠(yuǎn)端，距掌指關(guān)節(jié)2 cm?；颊呷?種姿勢：①靜止，患者坐于帶扶手的椅子上，前臂置于扶手上，手腕自然下垂，完全放松；②姿勢，患者坐在靠背椅上雙手前平舉，手腕伸直；③患者坐在靠背椅上，雙手分別緊握質(zhì)量1 kg重物，前臂側(cè)平舉。

雙下肢震顫檢查時，記錄電極分別置于雙側(cè)小腿脛前肌和腓腸肌肌腹處，參考電極分別置于相應(yīng)遠(yuǎn)端肌腱處，2個加速器分別置于雙足背側(cè)第三掌指關(guān)節(jié)近端4 cm?；颊呷?種姿勢：①靜止，患者平靜坐于椅子上，雙足平放于地面，完全放松；②姿勢，患者坐于椅子上，雙側(cè)足尖觸地，足跟懸空。

每種狀態(tài)記錄30 s。采用震顫分析軟件TRAS系統(tǒng)對震顫進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

1.2.2 急性左旋多巴沖擊試驗

患者經(jīng)心電圖、肝腎功能、皮膚、眼壓測定等，排除禁忌癥，簽署知情同意書后行該診斷試驗。試驗前12 h停服左旋多巴、復(fù)方多巴及其他抗帕金森病藥物，試驗前72 h停服多巴胺能受體激動劑。試驗在早晨空腹完成，由2名未參加患者篩選的神經(jīng)科醫(yī)生進(jìn)行評定。采用階梯式給藥方法，劑量依次為左旋多巴/芐絲肼(美多芭，上海羅氏制藥公司)50/12.5 mg、100/25 mg、150/37.5 mg、200/50 mg，如果小劑量即可達(dá)30%治療有效率，則不再進(jìn)行下一劑量；如果小劑量未達(dá)到預(yù)期治療效果，則逐漸增加劑量，直至1片。晨起空腹服藥，服藥前先予多潘立酮10 mg以減輕胃腸道不良反應(yīng)。采用UPDRS第Ⅲ部分(運動功能，UPDRSⅢ)評分評價服藥前及服藥后1 h、2 h和3 h臨床改善率，計算UPDRSⅢ評分最大改善率。

在試驗過程中監(jiān)測心率、血壓等，記錄不良反應(yīng)。

1.2.3 震顫評分

采用UPDRSⅢ中3.15a姿勢性震顫－右手、3.15b姿勢性震顫－左手、3.16a動作性震顫－右手、3.16b動作性震顫－左手、3.17a靜止性震顫－右上肢、3.17b靜止性震顫－左上肢、3.17c靜止性震顫－右下肢、3.17d靜止性震顫－左下肢、3.17e靜止性震顫－嘴唇/下巴和3.18靜止性震顫的持續(xù)性，共11項，總分44分。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布計量資料用(±s)表示，非正態(tài)分布計量資料用M(Q0.25,Q0.75)表示。正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用兩獨立樣本t檢驗、方差分析，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用秩和檢驗。計數(shù)資料采用χ2檢驗。震顫評分與姿勢性震顫頻率、病程和姿勢性震顫波幅、震顫改善率和總體改善率間相關(guān)性檢驗采用Pearson相關(guān)分析。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

兩組性別、年齡、病程無顯著性差異(P＞0.05)MSA-P組UPDRSⅢ評分較帕金森病組高(P＜0.05)，改善率明顯降低(P＜0.01)；震顫評分和震顫改善率兩組間無顯著性差異(P＞0.05)。見表1。

2.2 震顫特征

多數(shù)患者同時存在靜止性震顫和姿勢性震顫，兩組間無顯著性差異(P＞0.05)；兩組均以四肢震顫為多，帕金森病組可見頭部震顫，MSA-P組頭部震顫少見，兩組間有顯著性差異(P＜0.05)。見表2。

將震顫形式分為同步、交替、非同步非交替三種。MSA-P組靜止性震顫為非同步非交替震顫者明顯多于帕金森病組(P＜0.01)。兩組間姿勢性震顫形式無顯著性差異(P＞0.05)。見表3。

將震顫頻率分為低頻(4～6 Hz)、高頻(＞6 Hz)和細(xì)小無規(guī)律三種。MSA-P組靜止性震顫為細(xì)小無規(guī)律震顫者高于帕金森病組(P＜0.05)，姿勢性震顫為高頻震顫者明顯高于帕金森病組(P＜0.01)。見表4。

MSA-P組靜止性震顫頻率高于帕金森病組(P＜0.05)，持物性姿勢性震顫頻率高于帕金森病組(P＜0.05)。見表5。

帕金森病組25%患者存在頭部震顫，其中8例為靜止性震顫，頻率為(4.83±1.31)Hz，MSA-P組未見頭部震顫。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組震顫部位和震顫方式比較(n)

表3 兩組震顫形式比較(n)

表4 兩組震顫不同頻率發(fā)生率比較(n)

表5 兩組震顫頻率和振幅比較

2.3 震顫的相關(guān)因素

MSA-P組震顫評分與姿勢性震顫頻率呈負(fù)相關(guān)(r=-0.341,P=0.045)；病程和姿勢性震顫波幅呈正相關(guān)(r=0.554,P=0.01)。帕金森病組震顫評分與姿勢性震顫呈負(fù)相關(guān)(r=-0.337,P＜0.001)。

震顫改善率和總體改善率呈相關(guān)(r=0.674,P＜0.001)。MSA-P組22.7%急性左旋多巴沖擊試驗震顫改善率＞30%，而UPDRSⅢ總體改善率無患者超過30%。

MSA-P組男性震顫改善率0(0,10%)，女性震顫改善率33%(0,47.2%)，女性震顫改善率更高(Z=-1.798,P=0.04)。UPDRS評分、總體改善率男女間無顯著性差異。帕金森病組男女間震顫改善率和總體改善率均無顯著性(P＞0.05)。

3 討論

震顫是臨床上最常見的不自主運動癥狀，可見于多種疾病，包括帕金森病、MSA、特發(fā)性震顫等。不同疾病的震顫有各自特點，如特發(fā)性震顫常見為姿勢性高頻震顫，帕金森病則常見靜止性搓丸樣震顫。本研究為橫斷面研究，觀察MSA-P患者震顫的特點，以及對急性左旋多巴沖擊試驗的反應(yīng)。

既往研究發(fā)現(xiàn)[5]，MSA-P患者中，32%～44%可見靜止性震顫；MSA-C患者中，17%～26%可有靜止性震顫。但出現(xiàn)靜止性震顫的MSA-P患者以不規(guī)則抖動多見，而典型的搓丸樣震顫少見，發(fā)生率僅為＜10%[6-7]。Tison等[6]發(fā)現(xiàn)，MSA患者36%可見快速不規(guī)則的靜止性震顫，而帕金森病患者僅有4%。本研究發(fā)現(xiàn)，MSA-P患者靜止性震顫47.8%為非同步非交替震顫，39.1%為細(xì)小無規(guī)律震顫，均高于帕金森病患者，表現(xiàn)為非典型震顫；且MSA-P患者靜止性震顫頻率高于帕金森病。提示典型的搓丸樣震顫支持帕金森病診斷，而不規(guī)則的姿勢性或意向性震顫支持MSA診斷[4]。對靜止性震顫的分析或有助于這兩種疾病的鑒別。

既往研究發(fā)現(xiàn)[8-10]，MSA-P患者靜止性震顫發(fā)生率較帕金森病低，而姿勢性震顫發(fā)生率較帕金森病高。本研究顯示，帕金森病和MSA-P在靜止性震顫、姿勢性震顫發(fā)生率上無顯著性差異。這可能與本研究中患者病程均已達(dá)5年左右有關(guān)。有研究表明[6]，28%MSA患者初始表現(xiàn)為姿勢性震顫，高于帕金森病的6%；但隨訪4年后，兩類患者均發(fā)展出姿勢性震顫，MSA和帕金森病分別為50%和52%。

既往研究發(fā)現(xiàn)[6]，隨著病程進(jìn)展，MSA-P的各種震顫頻率增高。本研究顯示，MSA-P持物性姿勢性震顫頻率高于帕金森病，姿勢性震顫帕金森病多為4～6 Hz典型震顫，而MSA-P多為＞6 Hz的高頻震顫。這項特征也有助于臨床鑒別這兩種疾病。我們發(fā)現(xiàn)，震顫評分越高，姿勢性震顫和持物姿勢性震顫頻率越低，但與病程、震顫振幅、震顫部位無明顯相關(guān)性。我們分析，新的UPDRSⅢ震顫評分包括了不同震顫部位靜止性和姿勢性震顫的持續(xù)性、震顫幅度評分，而震顫頻率低的患者震顫持續(xù)時間可能較長；病程并非與病情完全一致。尚待進(jìn)一步研究。

帕金森病患者可見下肢、下頜、嘴唇和舌的震顫，而MSA患者少見[11]。本研究中，25%帕金森病患者存在頭部震顫，而MSA-P患者未見頭部震顫，與以往發(fā)現(xiàn)一致。

既往研究顯示[12]，約40%MSA患者對大劑量左旋多巴有良好反應(yīng)。MSA-P患者隨著疾病進(jìn)展，運動遲緩、僵直迅速進(jìn)展，而震顫變化較小[7,11]。本研究中，MSA-P患者病程較短，但UPDRSⅢ評分明顯高于帕金森病，尤其在僵直和運動遲緩方面；MSA-P患者急性左旋多巴沖擊試驗UPDRSⅢ總體改善率明顯低于帕金森病患者，但兩組震顫評分卻無顯著性差異，急性左旋多巴沖擊試驗震顫改善率也無顯著性差異。這表明MSA-P患者震顫對左旋多巴的反應(yīng)并不一定與肌強(qiáng)直和運動遲緩一致，對于有震顫的MSA-P患者，如無不良反應(yīng)，嘗試使用多巴胺能藥物控制震顫也許可有較好反應(yīng)。與既往研究一致：MSA-P患者震顫較輕，變化小，可對左旋多巴有反應(yīng)，但需權(quán)衡左旋多巴的副作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，在病程、年齡、UPDRS評分等無顯著性差異的情況下，女性MSA-P患者震顫改善率較男性更高，但總體改善率無顯著性差異。既往研究發(fā)現(xiàn)雌激素對多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)有多方面作用，在左旋多巴代謝方面，女性具有更高的生物利用度[13-15]。動物實驗證實，雌激素具有多巴胺能神經(jīng)元保護(hù)作用；女性的線粒體還可擴(kuò)大雌激素的這種作用[16]。提示MSA-P患者中，雌激素也可能對左旋多巴的代謝或利用有積極作用。不同性別MSA-P患者多巴反應(yīng)的差異，有進(jìn)一步探討的價值。

總之，MSA-P震顫與帕金森病震顫有諸多相似之處，震顫分析可以提供細(xì)節(jié)信息加以區(qū)別。MSA-P震顫頻率較帕金森病高，靜止性震顫以非同步非交替為主，少見肢體外震顫。MSA-P患者震顫發(fā)展變化小，小部分患者急性左旋多巴沖擊試驗震顫改善有效，但總體改善率未超過30%。女性MSA-P患者震顫改善較男性更明顯，提示雌激素可能對MSA-P患者左旋多巴的代謝或利用具有積極作用。

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