α-酮戊二酸對(duì)動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝和一些功能性指標(biāo)的調(diào)控作用及其機(jī)理

郭昊璐 于航宇 孫 會(huì)*

(1.吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，長(zhǎng)春 130118；2.吉林省動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)與飼料科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，長(zhǎng)春 130118)

α-酮戊二酸(α-ketoglutaric acid，AKG)是一種具有多重作用的短鏈羧酸，它在動(dòng)物體內(nèi)可以通過三羧酸循環(huán)為機(jī)體提供大量能量，并且可以轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺、谷氨酸等氨基酸，是連接碳代謝和氮代謝的重要中間物質(zhì)(圖1)[1]。谷氨酰胺是動(dòng)物血液和體組織中的一種重要氨基酸，對(duì)動(dòng)物體有多重作用。谷氨酰胺作為一種條件性氨基酸，是動(dòng)物體胃腸道細(xì)胞的重要供能物質(zhì)，在維持早期斷奶仔豬腸道結(jié)構(gòu)和功能等方面具有重要作用[2]。但是在實(shí)際使用過程中，谷氨酰胺不僅價(jià)格昂貴，且非常不穩(wěn)定，對(duì)酸十分敏感，容易被環(huán)化生成有毒的焦谷氨酸和氨。AKG具有谷氨酰胺碳架，可以通過谷氨酰胺脫羧酶或轉(zhuǎn)氨酶形成谷氨酸，然后進(jìn)一步形成谷氨酰胺，這個(gè)過程快速穩(wěn)定，并且安全無毒，所以，AKG作為谷氨酸和谷氨酰胺的前體物質(zhì)而備受關(guān)注。研究表明，AKG可以促進(jìn)動(dòng)物機(jī)體的生長(zhǎng)，提高其生長(zhǎng)性能[3-6]。研究發(fā)現(xiàn)，AKG在調(diào)控動(dòng)物腸道營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝方面可能替代谷氨酰胺[2]。

1 AKG對(duì)動(dòng)物機(jī)體氧化應(yīng)激和免疫的調(diào)控作用

在注射脂多糖產(chǎn)生免疫應(yīng)激的斷奶仔豬飼糧中添加1% AKG，發(fā)現(xiàn)AKG可以緩解血液丙二醛含量增加和超氧化物歧化酶活性下降所造成的影響，說明AKG可以緩解斷奶帶來的氧化應(yīng)激，提高斷奶仔豬的抗氧化能力；血漿球蛋白含量降低，說明AKG能夠提高斷奶仔豬的免疫功能[7]。夏利寧等[8]在斷奶大鼠飼糧中添加改進(jìn)型中草藥921合劑和AKG，發(fā)現(xiàn)復(fù)合添加改進(jìn)型中草藥921合劑和AKG可以增加腸上皮淋巴結(jié)表面積，促進(jìn)黏膜細(xì)胞分泌免疫球蛋白A(IgA)，改善腸道免疫功能，并且中草藥和AKG的結(jié)合使用在效果和起始作用時(shí)間方面均要優(yōu)于單獨(dú)使用中草藥。在草魚飼料中添加AKG，發(fā)現(xiàn)AKG可以顯著提高草魚血清超氧化物歧化酶和溶菌酶的活性，顯著降低血清尿素氮和丙二醛含量，表明AKG可以提高草魚的非特異性免疫功能[3]。

AKG：α-酮戊二酸 α-ketoglutaric acid；NADH、NADH+：還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 reduced form of nicotinamide-adenine dinucleotide；NAD+：氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 oxidized form of nicotinamide adenine dinucleotide；CO2：二氧化碳 carbon dioxide；NH3：氨氣 ammonia。

圖1三羧酸循環(huán)和轉(zhuǎn)氨基作用

Fig.1 Tricarboxylic acid cycle and transamination

2 AKG對(duì)動(dòng)物機(jī)體鈣磷代謝的調(diào)控作用

AKG可調(diào)控動(dòng)物機(jī)體內(nèi)的鈣磷代謝。鈣、磷作為機(jī)體必須的礦物質(zhì)元素，是形成機(jī)體骨骼和牙齒的重要成分，參與機(jī)體多種代謝的調(diào)節(jié)，還會(huì)影響某些激素的分泌[9]。研究發(fā)現(xiàn)，在小羔羊飼糧中添加3 g/kg AKG可顯著增加骨小梁和皮質(zhì)骨的密度[10]。研究證明，在仔豬飼糧中添加12 g/kg AKG可顯著增加骨骼中的礦物質(zhì)密度[11]。一方面，AKG在動(dòng)物機(jī)體內(nèi)可以轉(zhuǎn)化生成谷氨酸，而谷氨酸是骨鈣素的重要組成部分，骨鈣素的生物學(xué)效應(yīng)依賴于谷氨酸和維生素K；另一方面，AKG在動(dòng)物體內(nèi)還可以代謝產(chǎn)生脯氨酸，然后羥化生成羥脯氨酸，羥脯氨酸是合成結(jié)締組織和骨膠原蛋白必不可少的物質(zhì)，骨膠原蛋白也是骨基質(zhì)的主要成分[12]。給新生羊連續(xù)14 d攝入0.1 g/kg AKG溶液，發(fā)現(xiàn)血液脯氨酸含量和骨密度顯著增加[13]。在仔豬飼糧中添加0.1 g/kg AKG，發(fā)現(xiàn)股骨的礦物質(zhì)密度顯著增加[14]。這些研究進(jìn)一步證明了AKG對(duì)骨骼礦物質(zhì)沉積有積極的調(diào)節(jié)作用。另外，在生長(zhǎng)豬低蛋白質(zhì)飼糧中添加2% AKG，發(fā)現(xiàn)可以顯著降低糞中鈣、磷的含量，顯著增加鈣、磷的表觀消化率，可減少尿中鈣、磷的含量，但效果不顯著[12]。

3 AKG對(duì)動(dòng)物機(jī)體腸道功能和健康的調(diào)控作用

AKG作為谷氨酸家族的代謝產(chǎn)物，可以通過三羧酸循環(huán)徹底分解成二氧化碳(CO2)和水，為小腸上皮細(xì)胞提供能量。谷氨酰胺是腸道和門脈系統(tǒng)的能量來源，能夠合成谷氨酰胺的AKG則是作為一種選擇性代謝燃料，在維持小腸黏膜完整性方面發(fā)揮著重要的作用[15-16]。研究發(fā)現(xiàn)，飼料中添加AKG可以提高鯉魚的腸道結(jié)構(gòu)及其功能的完整性[17-18]。腸道不僅是吸收各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的主要場(chǎng)所，而且是吸收AKG的主要場(chǎng)所。研究表明，谷氨酰胺在動(dòng)物機(jī)體內(nèi)對(duì)腸道形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)育和腸道的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收功能均有積極影響[19-22]。而AKG在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺，促進(jìn)動(dòng)物機(jī)體腸道的發(fā)育。AKG可以增加斷奶仔豬各腸段的絨毛高度，提高其吸收能力[23]。飼糧中添加AKG可以在一定程度上增加2周齡肉仔雞的十二指腸長(zhǎng)度[24]。關(guān)于中草藥和AKG的配合使用也有相關(guān)研究，研究證明，中草藥和AKG的配合使用具有提高動(dòng)物腸道吸收能力的作用，其效果要強(qiáng)于單獨(dú)使用中草藥或AKG[25]。

4 AKG對(duì)動(dòng)物機(jī)體氨基酸平衡和蛋白質(zhì)沉積的調(diào)控作用

AKG在動(dòng)物機(jī)體內(nèi)具有運(yùn)輸?shù)唾A存氮的功能，它可以與體內(nèi)的氨結(jié)合，降低內(nèi)源氮的毒性[26]。研究表明，AKG可以通過降低谷氨酸鹽和谷氨酰胺的氧化作用進(jìn)而減少血液中游離氨的含量[27]。AKG可以改善因手術(shù)而產(chǎn)生的機(jī)體負(fù)氮平衡，并能增加肌肉中蛋白質(zhì)的合成[28]。AKG及相關(guān)產(chǎn)物谷氨酰胺、谷氨酸和鳥氨酸-α-酮戊二酸對(duì)老年疾病、術(shù)后和燒傷病人的恢復(fù)都有作用，長(zhǎng)期口服AKG可以降低血液透析病人血漿尿素和精氨酸含量，對(duì)蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)生積極影響[29-30]。在大鼠的無氮飼糧中添加AKG，發(fā)現(xiàn)血液中的氨基酸含量降低了22%，但小腸上皮細(xì)胞數(shù)量增加，并且具有更小的體重?fù)p失[31]。研究證明，與甘氨酸相比，飼喂鳥氨酸-α-酮戊二酸燒傷大鼠的血漿和肌肉的谷氨酰胺含量大幅度增加[32]。在免疫應(yīng)激仔豬飼糧中添加AKG，發(fā)現(xiàn)肝臟游離丙氨酸和谷氨酸含量具有升高的趨勢(shì)，賴氨酸和酪氨酸含量升高，并且血漿谷氨酸含量升高[33-34]。AKG不僅可以促進(jìn)動(dòng)物上皮細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成，而且可以抑制蛋白質(zhì)的降解[35]。研究表明，在不同蛋白質(zhì)源飼料中添加AKG可以顯著增加松浦鏡鯉肌肉的粗蛋白質(zhì)含量，同時(shí)能顯著提高靜脈血清中氨基酸含量，而血清氨基酸含量的提高會(huì)使蛋白質(zhì)的合成增加[36]。

哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號(hào)通路在骨骼肌蛋白質(zhì)翻譯過程中起著重要作用。mTOR信號(hào)通路是重要的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，它是生長(zhǎng)調(diào)節(jié)的中心環(huán)節(jié)。2條上游信號(hào)通路磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/mTOR和絲/蘇氨酸蛋白激酶(LKB1)/AMP依賴的蛋白激酶(AMPK)/mTOR可以激活mTOR信號(hào)通路，然后通過激活2個(gè)下游相關(guān)信號(hào)通路核糖體S6蛋白激酶(S6K)和真核細(xì)胞始動(dòng)因子4E結(jié)合蛋白1(4EBP1)來進(jìn)行有序的蛋白質(zhì)合成。調(diào)控mTOR上游信號(hào)通路的方式主要包括各種生長(zhǎng)因子、氨基酸和三磷酸腺甙(ATP)的活化[37]。在研究飼糧中添加AKG對(duì)脂多糖刺激仔豬小腸黏膜磷酸化mTOR與mTOR以及磷酸化p70核糖體蛋白S6激酶(p70S6K)與p70S6K蛋白表達(dá)量比值的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于脂多糖刺激對(duì)照組，AKG組磷酸化mTOR與mTOR蛋白表達(dá)量的比值顯著提高了47.93%，磷酸化p70S6K與p70S6K蛋白表達(dá)量的比值顯著提高了23.77%，說明AKG可以作用于mTOR信號(hào)通路，提高蛋白質(zhì)的合成以及沉積[34]。體外細(xì)胞試驗(yàn)表明，AKG直接刺激C2C12細(xì)胞可以使細(xì)胞內(nèi)總蛋白含量顯著升高，所以AKG也可能通過直接激活mTOR信號(hào)通路來提高蛋白質(zhì)的合成速率[38-39]。AKG在機(jī)體內(nèi)可以合成氨基酸，而氨基酸也可以激活mTOR信號(hào)通路[40]。因此，AKG可能通過合成氨基酸來激活mTOR信號(hào)通路。

5 小 結(jié)

AKG在動(dòng)物機(jī)體消化道不同部位的消化吸收情況不盡相同。研究表明，AKG在小腸的消化吸收率最高，胃次之，結(jié)腸最低[41]。也有研究表明，AKG在動(dòng)物機(jī)體內(nèi)整體吸收率不高。Junghans等[42]發(fā)現(xiàn)十二指腸灌注對(duì)全身能量代謝和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝有更大的影響。與谷氨酸和谷氨酰胺不同的是，AKG始終會(huì)有一部分保留在機(jī)體內(nèi)。對(duì)生長(zhǎng)豬分別進(jìn)行腸內(nèi)和腸外注射5% AKG，發(fā)現(xiàn)腸內(nèi)注射只有5%的AKG進(jìn)入門靜脈血液，而腸外注射則有86%的AKG進(jìn)入門靜脈血液[43]。使用13C-AKG研究其利用率發(fā)現(xiàn)只有很少一部分會(huì)被氧化生成13CO2[44]。由此發(fā)現(xiàn)，AKG在機(jī)體內(nèi)的利用率比較低，需要通過另外的方式解決此問題，如包被過胃，或通過合成復(fù)合物如α-酮戊二酸二甲酯、鳥氨酸-α-酮戊二酸等；復(fù)合物在機(jī)體內(nèi)是否具有與AKG單體相同的效果，利用效率是否相同及其更深層次的機(jī)理還有待進(jìn)一步研究。

AKG在動(dòng)物生產(chǎn)和飼料領(lǐng)域有很大的應(yīng)用前景，如動(dòng)物去勢(shì)或者生產(chǎn)之后的恢復(fù)、降低疫苗注射或者轉(zhuǎn)群應(yīng)激帶來的負(fù)面影響等。使用AKG開發(fā)出更好的飼料添加劑，可以對(duì)動(dòng)物的免疫功能、骨骼生長(zhǎng)、氨基酸平衡和蛋白質(zhì)合成、沉積等產(chǎn)生積極的影響。研究AKG調(diào)控動(dòng)物機(jī)體營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝等方面的有效作用，對(duì)提高動(dòng)物的生長(zhǎng)性能以及有效利用飼料資源有著重要的意義。

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