活性氧簇對干細(xì)胞更新和分化影響的研究進(jìn)展

曹義娟，徐惠，權(quán)斌，胡方方，劉小燕，楊亞茹

(東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬徐州醫(yī)院/徐州市中心醫(yī)院 1.生殖醫(yī)學(xué)中心，2.胃腸外科，江蘇 徐州 221009)

干細(xì)胞是藥物篩選、疾病模型、組織工程的重要研究工具。由于間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)的分化能力和生物活性，MSCs被用于評估抗凋亡、抗炎癥、抗瘢痕因子分泌作用。多能干細(xì)胞(PSCs)包括胚胎干細(xì)胞(ESCs)和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSCs)。人ESCs能夠分化為成年組織的任何細(xì)胞類型，包括精原干細(xì)胞(SSCs)，盡管睪丸中SSCs數(shù)量很少，但它們經(jīng)歷自我更新分裂和分化后可產(chǎn)生許多精子，SSCs自我更新機制還不十分清楚[1]。腫瘤干細(xì)胞(CSCs)具有正常干細(xì)胞相似的特性，與腫瘤的啟動、治療抵抗、腫瘤復(fù)發(fā)、血管生成和轉(zhuǎn)移有密切的關(guān)系。

1 ROS的產(chǎn)生和清除

1.1 ROS的產(chǎn)生

1.2 ROS的清除

過度內(nèi)源性ROS、ROS和抗氧化蛋白之間的失衡、細(xì)胞外來源的高水平ROS能夠引起不可逆的核酸、脂肪、氨基酸、糖的過氧化作用，引起細(xì)胞衰老、凋亡、轉(zhuǎn)化，觸發(fā)系列病理過程。干細(xì)胞為了阻止ROS的過度積聚，產(chǎn)生多種類型清除劑。清除系統(tǒng)包括過氧化物歧化酶(SOD1、SOD2、SOD3)、過氧化氫酶(CAT)、過氧化物酶、還原谷胱甘肽(GSH)、硫氧還原蛋白(TRX)、硫氧還原蛋白還原酶(TRXR)、谷胱甘肽過氧化物酶(GPX)[5]。維生素C和維生素E在抗氧化物酶系統(tǒng)也起著重要作用。半胱氨酸在空氣中可氧化為胱氨酸，胱氨酸通過胱氨酸運輸機(XCT)運送至胞漿，然后胱氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榘腚装彼?，以維持GPX合成。在氧化應(yīng)激(OS)情況下，Nrf- 2(XCT調(diào)節(jié)劑)導(dǎo)致XCT表達(dá)增多，引發(fā)GPX生產(chǎn)增多。

MSCs表達(dá)相當(dāng)水平XCT、CAT、GPX、SOD的活性形式[6]。PSCs擁有復(fù)雜系統(tǒng)保護(hù)細(xì)胞免受OS損傷，以確保遺傳穩(wěn)定性。多能性轉(zhuǎn)錄因子正相調(diào)節(jié)SOD2表達(dá)，在干細(xì)胞分化期間抗氧化能力減弱[7]。PSCs表達(dá)大量Nrf- 2，它在自發(fā)分化過程中下調(diào)，PSCs通常培養(yǎng)在滋養(yǎng)層上，滋養(yǎng)層為GPX表達(dá)提供足夠數(shù)量的半胱氨酸。在OS情況下ESCs Nrf- 2增加，它與TRXR、GPX- 1、GPX- 4表達(dá)增加有關(guān)。CSCs呈現(xiàn)低能量代謝速度，與非腫瘤CSCs相比產(chǎn)生較少ROS，它們通過組合機制來獲得，如：(a)上調(diào)ROS清除劑，(b)下調(diào)ROS產(chǎn)生酶，(c)促進(jìn)糖酵解，(d)減少線粒體質(zhì)量，(e)低氧消耗。

2 ROS對干細(xì)胞的影響及其信號通路

2.1 低劑量ROS是干細(xì)胞自我更新的第二信使

低劑量ROS通過激活(ERK)1/2和JUN- 1/2 通路，增強MSCs 增殖和遷移。各種溫和ROS誘導(dǎo)劑激活miR- 210,從而激活MSCs的ERK1/2和AKT通路[8]。溫和水平ROS調(diào)節(jié)MSCs的分泌功能。低氧誘導(dǎo)的ROS通過促進(jìn)VEGF分泌，參與MSCs促血管生成功能。NOX2催化產(chǎn)生的ROS誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞(NSCs)的增殖。低水平ROS通過激活MAPK、NFKB、Wnt通路調(diào)節(jié)PSCs增殖, 通過激活MAPK、PI3K/AKT通路上調(diào)IGFBP3表達(dá)，抑制MSCs生骨分化[9]。ESCs遺傳穩(wěn)定性需基礎(chǔ)水準(zhǔn)的ROS。ESCs抗菌功能受到NOX- 2表達(dá)的調(diào)控。GSC表達(dá)NOX1、NOX3和NOX4，NOX1產(chǎn)生的ROS通過激活P38MAPK和JNK通路負(fù)責(zé)維持GSC增殖，ROS在Ras信號通路下游發(fā)揮作用，30 μM H2O2促進(jìn)體外GSC生長[10]。理想劑量維生素C加入到公山羊SSCs中體外培養(yǎng)，通過維持適量ROS的產(chǎn)生增強抗凋亡基因BCL- 2的表達(dá)，減少凋亡基因Bax、P53的表達(dá)，從而促進(jìn)公山羊SSCs的體外增殖。SSCs自我更新受到不同NOX基因連續(xù)的激活，顯示了ROS對 SSCs自我更新增殖調(diào)節(jié)的復(fù)雜性，NOX1 在增殖穩(wěn)定期間主要表達(dá)，NOX3 刪除減少了培養(yǎng)精原細(xì)胞和新鮮分離睪丸細(xì)胞中SSCs數(shù)目[3]。

2.2 高水平ROS損傷正常干細(xì)胞動態(tài)平衡的信號通路

OS通過減少TRF1、TRF2的表達(dá)減少MSCs端粒長度，導(dǎo)致細(xì)胞不可逆衰老,其中包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松[11]。MSCs可分化為心臟組織，惡劣缺血微環(huán)境狀態(tài)引起的高水平ROS通過下調(diào)FAK、src、integrin表達(dá)，上調(diào)MAPK、JNK、ATM、P53表達(dá)水平，下調(diào)抗凋亡蛋白BCL- 2，促使移植MSCs凋亡, 減少新血管生成[12]。PSCs具有高水平抗氧化物酶，可防止細(xì)胞核和線粒體DNA損傷，具有自我防護(hù)作用，OS損傷較少，H2O2短期處理iPSCs后，部分抗氧化基因表達(dá)上調(diào)可能是iPSCs對抗OS的一種保護(hù)機制。高濃度ROS減少SSCs數(shù)目[13]。OS通過激活JNK和P53，誘導(dǎo)ESCs細(xì)胞周期停滯。高水平ROS瓦解線粒體心磷脂- 細(xì)胞色素C復(fù)合物，釋放細(xì)胞色素C，另外，ROS誘導(dǎo)BAX- BAK二聚體形成，在線粒體膜形成通道，促進(jìn)細(xì)胞色素C易位至胞漿，胞漿細(xì)胞色素C激活caspases 9和3表達(dá)而導(dǎo)致凋亡。Nrf- 2缺失的男性精子產(chǎn)生系統(tǒng)與年齡相關(guān)。SOD1基因敲除小鼠精原細(xì)胞顯示對熱應(yīng)激較差的抵抗性。ROS發(fā)揮第二信使作用或OS來源的閾值還需進(jìn)一步探討。

2.3 CSCs內(nèi)ROS依賴的信號通路及轉(zhuǎn)錄因子

在腫瘤細(xì)胞內(nèi)糖酵解至少取代部分氧化磷酸化產(chǎn)生ATP,以適應(yīng)低氧代謝，有較少線粒體缺陷和ROS產(chǎn)生。CSCs類似于正常干細(xì)胞，是靜態(tài)慢周期細(xì)胞，其緩慢分裂可能引起ROS的水平低于通常癌細(xì)胞。

在CSCs內(nèi)PTEN/PI3K/AKT/mTOR信號通路通過調(diào)節(jié)FOXOs從而調(diào)節(jié)MnSOD和過氧化物酶的產(chǎn)生,減弱NOX4表達(dá)，以清除ROS[14]。HIF- 1α被干細(xì)胞所處的低氧環(huán)境所激活。在膠質(zhì)瘤干細(xì)胞內(nèi)，HIF- 1α通過激活Notch通路正向調(diào)節(jié)AKT，然后上調(diào)ROS清除酶。另外，ROS也能夠刺激Notch信號通路，以便維持CSCs。CD44+/CD24-腫瘤干細(xì)胞與乳腺癌其他細(xì)胞亞群相比，ATM表達(dá)明顯增高，CD24表達(dá)消除與其增殖速度減慢、較低ROS水平和遺傳穩(wěn)定有關(guān)[15]。P- ERK在人CD133+肝癌細(xì)胞高于CD133-細(xì)胞，較低ROS水平與ERK激活有關(guān)。PrxⅡ通過VEGFR- 2/STAT3信號通路上調(diào)Bmi1和Sox2，從而調(diào)節(jié)VEGF驅(qū)動的CSCs[16]。

3 ROS調(diào)節(jié)干細(xì)胞自我更新和分化平衡

未加調(diào)控的ROS是有害的，調(diào)控ROS的產(chǎn)生可調(diào)節(jié)細(xì)胞功能，如細(xì)胞增殖、分化、生存和凋亡。ROS產(chǎn)生和細(xì)胞抗氧化系統(tǒng)中和的微妙平衡，對調(diào)節(jié)干細(xì)胞的命運起著重要的作用。

3.1 MSCs

MSCs具有自我更新和多能分化能力，有復(fù)雜和豐富的高抗氧化能力，有可能成為治療OS相關(guān)的病理組織損傷的理想手段。MSCs與分化細(xì)胞類型相比，對OS更為敏感[17]。大多數(shù)移植的MSCs經(jīng)受OS，只有那些離氧源少于300 μm的細(xì)胞能夠生存。許多信號通路決定了MSCs的最終命運，其中包括Wnt、FOXO、Hedgehog，這些通路調(diào)節(jié)生脂和骨生成，其中關(guān)鍵因素是一群Wnt基因家族蛋白質(zhì)。研究表明OS、成骨分化和脂形成之間存在聯(lián)系，ROS的增加抑制MSCs增殖、增強凋亡、增強生脂、減少生骨分化，生骨刺激抑制生脂，反之亦然[18]。MSCs分化為成骨細(xì)胞需要代謝開關(guān)從糖酵解轉(zhuǎn)向增強線粒體呼吸，以確保足夠能量供給來完成這個過程，線粒體代謝增加，細(xì)胞內(nèi)ROS水平提升誘導(dǎo)FOXO3磷酸化、核轉(zhuǎn)位和FOXO3活力下調(diào)，抵抗調(diào)節(jié)MSCs分化的Wnt信號通路，減弱成骨分化，為此抗氧化劑對預(yù)防骨質(zhì)疏松起著重要作用[19]。Wnt/β- catenin是生脂/生骨分化分子開關(guān)，信號通路通過減少c/EBPα和PPARγ促進(jìn)生骨，抑制生脂，β- catenin是誘導(dǎo)生骨起始的必要信號，其條件性失活轉(zhuǎn)化成骨細(xì)胞為軟骨細(xì)胞和推遲骨骼礦化，此通路是抗骨質(zhì)疏松藥物篩選的重要作用靶點。Wnt信號通路功能性結(jié)果與氧化還原參與的網(wǎng)絡(luò)相似，Wnt與氧化還原信號通路交叉影響[20]。緊密調(diào)節(jié)ROS水平對MSC末端分化很重要，然而ROS準(zhǔn)確來源、位點、水平、確切類別還有待確定。

3.2 PSCs

PSCs具有高水平ROS清除蛋白表達(dá)，為此顯示低水平ROS。PSCs和終極分化干細(xì)胞之間能量代謝和氧化還原狀態(tài)之間存在很大差異。在增殖階段，ESCs表達(dá)高水平糖酵解酶，線粒體消耗少量氧，而分化的ESCs顯示較低酵解酶通量。哺乳動物大多數(shù)類型只有2%～9%氧，低氧水平(<5%)有利于維持ESCs多能性，控制ESCs發(fā)育，阻止自發(fā)性hESCs分化，HIFs參與此過程，HIFs能夠調(diào)節(jié)正常組織局部低氧轉(zhuǎn)錄效應(yīng)，調(diào)節(jié)參與干細(xì)胞自我更新的多能性轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，低氧可推動分化的hESCs返回到干細(xì)胞狀態(tài)。氧化還原平衡是ESCs干細(xì)胞性重要決定因素，在神經(jīng)形成過程中 Prx1和oct4 以相互依賴方式表達(dá)，Prx通過抑制ROS/JNK信號通路保護(hù)ESCs干細(xì)胞性。依賴Atg3的自我吞噬參與線粒體動態(tài)平衡調(diào)節(jié)，對維持多能性起著關(guān)鍵性作用[21]。

線粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ和Ⅱ參與心肌細(xì)胞分化，在分化細(xì)胞中線粒體和氧化磷酸化增多，導(dǎo)致ROS產(chǎn)生增多。 ROS對干細(xì)胞分化起著重要作用，然而其機制仍然還不清楚。NOX2催化產(chǎn)生的ROS通過激活NOTCH信號通路促進(jìn)miPSCs分化為內(nèi)皮細(xì)胞，增強移植miPSCs來源內(nèi)皮細(xì)胞血管生成能力[22]。CD38信號通路通過調(diào)節(jié)ROS的產(chǎn)生參與mESCs神經(jīng)分化，H2O2應(yīng)用能夠緩解CD38敲除對ESCs分化的抑制作用。ROS通過上調(diào)許多心肌相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)增強ESCs的心肌分化。hESCs能夠分化為SSCs，初級、二級精母細(xì)胞和單倍體精子細(xì)胞。精子存在于低氧環(huán)境，OS能夠負(fù)面影響精子生成，為了確保男性生殖細(xì)胞正確繁殖，睪丸內(nèi)細(xì)胞顯示廣泛機制來調(diào)控OS，精細(xì)胞線粒體抗氧化物酶失調(diào)、丟失或過度表達(dá)均可破壞正常動態(tài)平衡，導(dǎo)致男性不育[23]。

3.3 ROS對iPSCs重新編程的影響

體細(xì)胞通過過度表達(dá)Yamanaka因子成功重新編程為iPSCs，用類似方法也可改編腫瘤細(xì)胞為誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞(iCSCs)[24]。理解ROS對iPSCs的效應(yīng)，對正確維持iPSCs多能性、特定細(xì)胞系直接分化以應(yīng)用于臨床很重要。iPSCs和iCSCs均具有ESCs特性，改編能減少其抗氧化防御，而分化趨向于減弱抗氧化酶的表達(dá)，增強對ROS的敏感性。iPSC和hESCs線粒體DNA減少與P53丟失有關(guān)。低氧誘導(dǎo)劑刺激或P53通路抑制可增強改編效率，當(dāng)氧化體細(xì)胞改編為糖酵解多能細(xì)胞時，代謝改變發(fā)生在改編過程早期，HIF- 1α和HIF- 2α參與此變化，低氧能夠增強成纖維細(xì)胞改變?yōu)閕PSCs，iPSCs有高的致癌潛能， c- Myc是腫瘤基因，non- c- Myc iPSC有能力分化為肝細(xì)胞(iPSC- Heps)，小鼠移植non- c- Myc iPSC 6個月未有腫瘤形成。加入抗氧化劑維生素C可增加重新編程效率[25]。

總之，ROS對調(diào)節(jié)干細(xì)胞更新、分化和重新編程起著重要的作用。而ROS的閾值、調(diào)控干細(xì)胞命運的清除蛋白表達(dá)的調(diào)控仍需進(jìn)一步探討。

4 ROS調(diào)控是許多臨床疾病的重要治療靶點

4.1 ROS是許多年齡相關(guān)疾病的治療靶點

OS是疾病和死亡的一個主要原因，如腫瘤、心血管并發(fā)癥、急性和慢性炎癥、神經(jīng)組織退化疾病[26]。當(dāng)ROS水平達(dá)到半致死劑量，細(xì)胞進(jìn)入衰老狀態(tài)。衰老與OS增加有關(guān), OS提供了神經(jīng)降解的基礎(chǔ)，神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與其他組織相比對OS更敏感。NRF2是抵抗各種應(yīng)激的一個關(guān)鍵細(xì)胞保護(hù)通路，男性精子產(chǎn)生系統(tǒng)NRF- 2缺乏與年齡相關(guān)。SOD1基因敲除小鼠精原細(xì)胞顯示對熱應(yīng)激抵抗性較差。ATM基因敲除小鼠精子停止產(chǎn)生，同時伴隨精原細(xì)胞ROS水平增加，減數(shù)分裂前生殖細(xì)胞丟失。OS參與年齡相關(guān)的黃斑部退化，視網(wǎng)膜色素上皮產(chǎn)生大量ROS，年齡增加導(dǎo)致失去處理過多ROS的能力。NRF2催化劑Ai- 1是抵抗氧化挑戰(zhàn)的有效化合物，NRF2催化劑對視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞株顯示保護(hù)效應(yīng)，在OS情況下Ai- 1驅(qū)動NRF2效應(yīng)分子起到部分激動劑的作用。NRF2失調(diào)與惡性腫瘤有關(guān), 恢復(fù)NRF2激活的生理水平治療試劑是治療ROS相關(guān)疾病比較好的藥物[27]。X連鎖慢性肉芽腫病(X- CGD)是由NOX2基因突變引起的遺傳性免疫系統(tǒng)疾病，其吞噬細(xì)胞NOXs產(chǎn)生的ROS不足以殺死微生物，從而引發(fā)威脅生命的細(xì)菌和真菌感染。矯正過的X- CGD iPSC骨髓分化導(dǎo)致NOX2表達(dá)上調(diào)35倍，到達(dá)類似健康細(xì)胞水平，重新組建產(chǎn)生的ROS對此細(xì)胞疾病可進(jìn)行功能性矯正[28]。在梗死心臟MSCs移植時通過共同注射抗氧化劑NAC減少ROS誘導(dǎo)的細(xì)胞- 基質(zhì)粘連，可增強其移植成功可能性。

4.2 OS增強是腫瘤治療的手段

近年來，采用合適藥物促進(jìn)ROS的產(chǎn)生或使細(xì)胞抗氧化系統(tǒng)失效，誘導(dǎo)ROS參與的癌細(xì)胞損傷被認(rèn)為是殺死腫瘤細(xì)胞的根本治療策略，化學(xué)治療、輻射能夠增加細(xì)胞內(nèi)ROS水平。放射療法主要依賴于ROS，它引起的線粒體功能異常、NOX上調(diào)可導(dǎo)致持久的OS。照射后腫瘤復(fù)發(fā)是由于優(yōu)先激活DNA損傷檢驗點、增強DNA修復(fù)能力和抗氧化防御。CSCs比非CSCs放射敏感性更強,對質(zhì)子照射敏感性高于光子照射敏感性[29]。對CSCs內(nèi)ROS的研究可能開啟以CSCs為靶標(biāo)的腫瘤放射治療增敏的途徑，而CSCs內(nèi)獨特的氧化還原平衡及保護(hù)CSCs免受ROS參與的細(xì)胞殺死機制還沒有完全弄清楚。

CSCs標(biāo)記物抑制劑與ROS誘導(dǎo)組合治療容易成功，這些化學(xué)藥物可增強抵抗性CSCs對低劑量照射敏感性，根除CSCs和整個腫瘤、抑制PI3K/AKT/mTOR通路，組合治療與每一個單獨治療相比更能夠增強ROS的產(chǎn)生，隨后激活P53，通過上調(diào)Bax、下調(diào)Bcl- 2，釋放線粒體細(xì)胞色素C，激活caspase，切割PARP，激發(fā)自吞，最終導(dǎo)致凋亡[30]。ROS也是腫瘤發(fā)生和進(jìn)展的中心貢獻(xiàn)者，抗氧化劑通過去除ROS和恢復(fù)氧化還原平衡阻止癌變，抗氧化添加劑除了腫瘤預(yù)防作用外，它在化療中還起到降低劑量毒性作用。

5 總 結(jié)

生理水平ROS調(diào)節(jié)干細(xì)胞增殖、生存和分化的不同信號通路，發(fā)揮第二信使的功能，對調(diào)節(jié)干細(xì)胞命運起著重要的作用。高水平的ROS通過誘導(dǎo)OS對干細(xì)胞產(chǎn)生毒性影響，而ROS產(chǎn)生的特殊位點、不同ROS類型的檢測及其功能性差異還需進(jìn)一步研究。另外，ROS作為干細(xì)胞調(diào)節(jié)劑作用或損傷分子的閾值水平還不清楚。氧化還原狀態(tài)對干細(xì)胞的調(diào)控能夠引發(fā)干細(xì)胞控制性的增殖和分化，為此有著廣泛的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景和改進(jìn)腫瘤治療的潛力。

[參考文獻(xiàn)]

[1] MECKLENBURG J M,HERMANN B P.Mechanisms regulating spermatogonial differentiation[J]. Results Probl Cell Differ,2016,58:253- 287.

[2] LIU H,DING Y,HOU Y,et al.The protective effect of bone marrow mesenchymal stem cells carrying antioxidant gene superoxide dismutase on paraquat lung injury in mice[J].Zhonghua Laodong Weisheng Zhiyebing Zazhi,2016,34(1):1- 7.

[3] MORIMOTO H,KANATSU- SHINOHARA M,SHINOHARA T.ROS- generating oxidase Nox3 regulates the self- renewal of mouse spermatogonial stem cells[J]. Biol Reprod,2015,92(6):147- 157.

[4] GIACHIN G,BOUVEROT R,ACAJJAOUI S,et al.Dynamics of human mitochondrial complex I assembly:implications for neurodegenerative diseases[J]. Front Mol Biosci,2016,3:43- 63.

[5] LIU J,WANG Z.Increased oxidative stress as a selective anticancer therapy[J]. Oxid Med Cell Longev,2015,2015:1- 12.

[6] ASHOUR R H,SAAD M A, SOBH M A, et al. Comparative study of allogenic and xenogeneic mesenchymal stem cells on cisplatin- induced acute kidney injury in Sprague- Dawley rats[J].Stem Cell Res Ther,2016,7(1):126- 142.

[7] SOLARI C,VAZQUEZ- ECHEGARAY C,COSENTINO M S,et al.Manganese superoxide dismutase gene expression is induced by Nanog and Oct4, essential pluripotent stem cells’ transcription factors[J].PLoS One,2015,10(12):1- 12.

[8] KIM J H,PARK S G,SONG S Y,et al.Reactive oxygen species- responsive miR- 210regulates proliferation and migration of adipose- derived stem cells via PTPN2[J].Cell Death Dis,2013,4:117- 130.

[9] KIM J,YOON S,SONG S,et al.Hypoxia suppresses spontaneous mineralization and osteogenic differentiation of mesenchymal stem cellsvia IGFBP3 up- regulation[J].International Journal of Molecular Sciences,2016,17(9):1389- 1403.

[10] MORIMOTO H,IWATA K,OGONUKI N,et al.ROS are required for mouse spermatogonial stem cell self- renewal[J].Cell Stem Cell,2013,12(6):774- 786.

[11] ROMAN F,URRA C,PORRAS O,et al.Real- time H2O2measurements in bone marrow mesenchymal stem cells (MSCs) show increased antioxidant capacity in cells from osteoporotic women[J].J Cell Biochem,2017,118(3):585- 593.

[12] LEE J H,JUNG H K,HAN Y S,et al.Antioxidant effects of cirsium setidens extract on oxidative stress in human mesenchymal stem cells[J].Mol Med Rep, 2016,14(4):3777- 3784.

[13] HASHEMI E,AKHAVAN O,SHAMSARA M,et al.Synthesis and cyto- genotoxicity evaluation of graphene on mice spermatogonial stem cells[J]. Colloids Surf B Biointerfaces,2016,146:770- 776.

[14] GUAN X H,LIU X H,HONG X,et al.CD38 deficiency protects the heart from ischemia/reperfusion injury through activating SIRT1/FOXOs- mediated antioxidative stress pathway[J].Oxid Med Cell Longev,2016,2016:7410257- 7410270.

[15] BENSIMON J,BIARD D,PAGET V,et al.Forced extinction of CD24 stem- like breast cancer marker alone promotes radiation resistance through the control of oxidative stress[J].Mol Carcinog,2016,55(3):245- 254.

[16] KWON T,BAK Y,PARK Y H,et al.Peroxiredoxin Ⅱ is essential for maintaining stemness by redox regulation in liver cancer cells[J].Stem Cells,2016,34(5):1188- 1197.

[17] HSU Y C,WU Y T,YU T H,et al.Mitochondria in mesenchymal stem cell biology and cell therapy:From cellular differentiation to mitochondrial transfer[J].Semin Cell Dev Biol,2016,52:119- 131.

[18] 尚國偉,孫京濤,劉宏建,等.富勒醇拮抗地塞米松誘導(dǎo)的骨髓間質(zhì)干細(xì)胞氧化應(yīng)激和成脂分化[J].中華實驗外科雜志,2014,31(1):132- 134.

[19] 朱明明.2型糖尿病患者血清骨保護(hù)素水平與氧化應(yīng)激的關(guān)系[J].現(xiàn)代醫(yī)學(xué), 2017,36(3):358- 362.

[20] VISWESWARAN M,POHL S,ARFUSO F,et al.Multi- lineage differentiation of mesenchymal stem cells - to Wnt, or not Wnt[J].Int J Biochem Cell Biol,2015, 68:139- 147.

[21] LIU K,ZHAO Q,LIU P,et al.ATG3- dependent autophagy mediates mitochondrial homeostasis in pluripotency acquirement and maintenance[J]. Autophagy,2016,12(11):2000- 2008.

[22] KANG X,WEI X,WANG X,et al.Nox2 contributes to the arterial endothelial specification of mouse induced pluripotent stem cells by upregulating Notch signaling[J].Sci Rep,2016,6:33737- 33749.

[23] RAMALHO- SANTOS J,VARUM S,AMARAL S,et al.Mitochondrial functionality in reproduction:from gonads and gametes to embryos and embryonic stem cells[J].Hum Reprod Update,2009,15(5):553- 572.

[24] LI R,HE Q,HAN S,et al.MBD3 inhibits formation of liver cancer stem cells[J]. Oncotarget,2017,8(4):6067- 6078.

[25] PERA M F.Epigenetics, vitamin supplements and cellular reprogramming[J].Nat Genet,2013,45(12):1412- 1413.

[26] FOUQUEREL E,LORMAND J,BOSE A,et al.Oxidative guanine base damage regulates human telomerase activity[J].Nat Struct Mol Biol,2016, 23(12):1092- 1100.

[27] GARCIA T Y,GUTIERREZ M,REYNOLDS J,et al.Modeling the dynamic AMD- associated chronic oxidative stress changes in human ESC and iPSC- derived RPE cells[J].Invest Ophthalmol Vis Sci,2015,56(12):7480- 7488.

[28] DREYER A K,HOFFMANN D,LACHMANN N,et al.TALEN- mediated functional correction of X- linked chronic granulomatous disease in patient- derived induced pluripotent stem cells[J].Biomaterials,2015,69:191- 200.

[29] Di FRANCESCO A M,TOESCA A,CENCIARELLI C,et al.Metabolic modification in gastrointestinal cancer stem cells:characteristics and therapeutic approaches[J].J Cell Physiol,2016,231(10):2081- 2087.

[30] CHAKRABORTY P,ROY S S,BASU A,et al.Sensitization of cancer cells to cyclophosphamide therapy by an organoselenium compound through ROS- mediated apoptosis[J].Biomed Pharmacother,2016,84:1992- 1999.