雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死的CT診斷

謝新鳳， 楊萬(wàn)群， 黃飚， 周彩紅， 陳靜勿， 曾輝

雙膦酸鹽類(lèi)藥物(Bisphosphonates，BPs)是類(lèi)似焦磷酸鹽的化合物，其內(nèi)中心氧原子被碳原子取代，所形成的磷-碳-磷橋能阻抗破骨細(xì)胞酶水解過(guò)程，所以BPs可以抑制破骨細(xì)胞活性，減少骨質(zhì)的吸收[1]。BPs在臨床上常用于治療骨質(zhì)疏松癥、惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移，可降低絕經(jīng)后乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，降低乳腺癌患者病死率，另外BPs還可減輕骨轉(zhuǎn)移患者疼痛，并且可用于惡性腫瘤源性高鈣血癥的治療[2-4]。雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死(bisphosphonate- related osteonecrosis of the jaws，BRONJ)是BPs罕見(jiàn)但嚴(yán)重的臨床并發(fā)癥，2003年由Marx等[5]首次報(bào)道，在口服BPs的患者中，BRONJ的發(fā)病率僅為0.00038%～0.06%[6]。BRONJ至今尚無(wú)有效的治療方法，目前主要以預(yù)防為主[7]。CT能很好地顯示BRONJ的骨質(zhì)改變，在診斷BRONJ上具有非常重要的作用[8]。認(rèn)識(shí)BRONJ的影像學(xué)表現(xiàn)，有助于早期、準(zhǔn)確地診斷BRONJ，使患者能及時(shí)停用雙膦酸鹽類(lèi)藥物，改善患者的生存質(zhì)量。目前有關(guān)BRONJ的影像學(xué)研究較少，本文回顧性分析5例BRONJ患者的臨床及影像資料，旨在提高對(duì)本病影像學(xué)特點(diǎn)的認(rèn)識(shí)。

表1 5例患者的臨床資料

材料與方法

1.病例資料

搜集2010年1月-2017年4月在廣東省人民醫(yī)院就診的5例BRONJ患者，5例患者均接受過(guò)雙膦酸鹽類(lèi)藥物治療，其中3例經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)，2例經(jīng)臨床及影像學(xué)證實(shí)。BRONJ的診斷采用美國(guó)口腔頜面外科協(xié)會(huì)(American Academv of Oral and Maxillofacial Surgeons，AAOMS)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：①目前或之前使用過(guò)BPs；②頜骨外露已持續(xù)8周以上；③患者頜骨沒(méi)有接受過(guò)口腔區(qū)放射線(xiàn)治療。2014年AAOMS推薦對(duì)BRONJ進(jìn)行分期：①危險(xiǎn)期，有使用抗骨吸收或抗血管生成藥的病史，但是患者沒(méi)有癥狀，沒(méi)有明顯的壞死骨；②0期，患者沒(méi)有頜骨暴露，但是有非特異性癥狀、臨床或影像學(xué)表現(xiàn)；③1期，患者有頜骨的暴露和壞死或形成頜面部瘺，但是頜骨沒(méi)有感染；④2期，患者有疼痛和感染(感染部位紅腫，有或無(wú)膿液流出)，以及有頜骨的暴露和壞死或形成頜面部瘺；⑤3期，患者有疼痛和感染(感染部位紅腫，有或無(wú)膿液流出)，以及有頜骨的暴露和壞死或形成頜面部瘺；合并有以下一個(gè)或多個(gè)癥狀：①骨壞死范圍超過(guò)牙槽骨導(dǎo)致病理性骨折；②溶骨性病變擴(kuò)展至下頜骨下緣或上頜竇的竇底部，出現(xiàn)口腔外瘺、口腔和上頜竇或口腔和鼻腔相通。

2.檢查方法

5例患者術(shù)前均行CT檢查，3例行頜骨全景X光攝影。CT掃描采用GE LightSpeed 64層螺旋CT，掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流200 mA，層厚1.5 mm，螺距0.53，X線(xiàn)管旋轉(zhuǎn)速度0.4 s/r，視野25 cm×25 cm，矩陣512×512。

3.圖像分析

所有圖像導(dǎo)入PACS，由兩位有經(jīng)驗(yàn)的影像醫(yī)師共同分析圖像。分析內(nèi)容包括是否有溶骨性改變、骨質(zhì)硬化、骨膜反應(yīng)、死骨形成以及是否累及下頜管。

結(jié) 果

BRONJ患者的臨床資料：5例患者均曾注射過(guò)BPs，出現(xiàn)BRONJ的時(shí)間為用藥后15～36個(gè)月(表1)。其中4例患者的觸發(fā)事件為拔牙，1例患者為牙齒自行脫落。

4例患者累及下頜骨，1例累及上頜骨。根據(jù)美國(guó)口腔頜面外科協(xié)會(huì)2014年發(fā)布的BRONJ的分期標(biāo)準(zhǔn)，1例患者為0期，2例為2期，2例為3期。

BRONJ頜骨硬化：患者頜骨骨質(zhì)硬化易累及牙槽嵴及齒槽骨板，常導(dǎo)致牙槽窩變窄(圖1)。3例行頜骨全景X光攝影的患者中僅1例可見(jiàn)受累的下頜骨輕度骨硬化(圖2)，其余2例上、下頜骨均未見(jiàn)骨質(zhì)硬化或骨質(zhì)破壞；5例BRONJ患者的CT圖像均可見(jiàn)骨質(zhì)硬化，均可見(jiàn)牙槽嵴和齒槽骨板的硬化(圖2b)，2例BRONJ患者下頜骨廣泛硬化(圖3a)，導(dǎo)致鄰近的下頜管狹窄(圖3b)。

BRONJ的其他影像表現(xiàn)：4例患者同時(shí)伴有溶骨性骨質(zhì)破壞(圖4)，均位于牙根尖周?chē)?例在頜骨硬化周?chē)?jiàn)骨膜反應(yīng)；2例見(jiàn)下頜骨骨皮質(zhì)斷裂并形成瘺管(圖3a)，同時(shí)下頜骨內(nèi)見(jiàn)死骨形成。3例行CT增強(qiáng)掃描的患者顯示病灶未強(qiáng)化。3例患者行外科手術(shù)治療，病理結(jié)果均顯示為非特異性的慢性炎癥(圖2c)。

討 論

BRONJ是BPs類(lèi)藥物的嚴(yán)重并發(fā)癥，隨著腫瘤治療水平的不斷提高，腫瘤患者生存時(shí)間逐漸延長(zhǎng)，BRONJ在臨床中越來(lái)越多見(jiàn)，但尚未引起足夠的重視。雖然病史和臨床表現(xiàn)對(duì)診斷BRONJ很有幫助，但影像學(xué)改變?nèi)匀皇窃\斷BRONJ的重要依據(jù)。本研究發(fā)現(xiàn)BRONJ除具有溶骨性骨質(zhì)破壞外，均伴有骨質(zhì)硬化，其中牙槽嵴及齒槽骨板硬化是其特征性改變，齒槽骨板硬化可導(dǎo)致牙槽窩變窄，晚期BRONJ患者頜骨廣泛硬化，導(dǎo)致鄰近的下頜管狹窄。

圖2 BRONJ 2期患者(病例2)。a) 頜骨全景X光攝影僅見(jiàn)右側(cè)下頜骨輕度硬化(箭頭)； b) CT軸面圖像示牙槽嵴和周?chē)X槽骨板的增厚硬化(箭頭)； c) 病理圖示骨小梁間見(jiàn)灶狀中性粒細(xì)胞聚集，有纖維組織增生(×200，HE)。

圖1 a) 正常頜骨示意圖，牙槽嵴(箭頭)是牙齒之間牙槽骨的骨皮質(zhì)，齒槽骨板(箭)是牙周?chē)墓瞧べ|(zhì)； b) BRONJ頜骨病變示意圖，牙槽嵴和齒槽骨板增厚硬化(箭頭)，BRONJ進(jìn)一步的進(jìn)展引起頜骨的廣泛硬化，并導(dǎo)致下頜管狹窄(箭)。

圖3 BRONJ 3期患者(病例3)。a) 左側(cè)下頜骨彌漫性骨質(zhì)硬化(箭頭)，溶骨性骨質(zhì)改變(長(zhǎng)箭)，骨皮質(zhì)斷裂形成瘺管(短箭)； b) 下頜骨廣泛硬化導(dǎo)致左側(cè)下頜管狹窄(箭頭)。 圖4 BRONJ 0期患者(病例4)，右側(cè)下頜骨牙根尖周?chē)芄切怨琴|(zhì)破壞(箭頭)，牙槽嵴和齒槽骨板均有明顯增厚、硬化。

1.發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)

BPs包括非含氮和含氮類(lèi)，目前臨床上使用的含氮的BPs分為口服藥和注射用藥。非含氮類(lèi)雙膦酸鹽(第一代:依替膦酸鈉、氯屈膦酸鈉)可被轉(zhuǎn)化為ATP類(lèi)似物，抑制ATP依賴(lài)的細(xì)胞內(nèi)酶，引發(fā)破骨細(xì)胞的凋亡。含氮類(lèi)雙膦酸鹽(第二、三代：阿侖膦酸鈉、伊班膦酸鈉，帕米膦酸二鈉、利塞膦酸鈉，唑來(lái)膦酸)抑制正常細(xì)胞合成類(lèi)異戊二烯化合物(甲羥戊酸通路)，導(dǎo)致破骨細(xì)胞凋亡。BRONJ可以出現(xiàn)在服用BPs的任何時(shí)期?？诜盟嶣Ps引起B(yǎng)RONJ的平均時(shí)間為用藥后57.3個(gè)月，注射用藥BPs引起B(yǎng)RONJ的平均時(shí)間為用藥后30.8個(gè)月[10]，本組5例患者均使用注射用BPs，出現(xiàn)BRONJ的平均時(shí)間為用藥后30個(gè)月。雖然首例有關(guān)BRONJ的報(bào)道至今已有10多年，但是雙膦酸鹽類(lèi)藥物引起頜骨壞死的確切機(jī)制目前尚不完全清楚[11]，可能是因?yàn)锽Ps對(duì)破骨細(xì)胞的抑制作用，阻礙骨組織的正常吸收與重建；還可能與BPs抑制血管的再生有關(guān)。Zandi等[12]對(duì)雙膦酸鹽類(lèi)藥物引起大鼠頜骨壞死進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)骨壞死出現(xiàn)在可觀(guān)察到的體征出現(xiàn)之前，拔牙可觸發(fā)或加重骨壞死。越來(lái)越多的有關(guān)BRONJ的文獻(xiàn)報(bào)道大部分患者發(fā)生于牙齒脫落或拔牙等牙槽外科手術(shù)后[10]，提示牙齒脫落或拔牙等是BRONJ的觸發(fā)因素。本組5例患者中3例的觸發(fā)事件為拔牙。

BRONJ的臨床表現(xiàn):下頜骨疼痛，張口受限，拔牙后或牙齒自行脫落后出現(xiàn)牙槽窩不愈，牙槽骨外露，牙槽窩反復(fù)感染流膿及周?chē)浗M織腫脹。后期有病理性骨折，死骨形成，頜面部瘺管形成。累及下頜管時(shí)出現(xiàn)頜面部麻木感。上頜骨壞死可累及上頜竇的竇底，導(dǎo)致上頜竇炎、感染導(dǎo)致相應(yīng)引流區(qū)域淋巴結(jié)腫大。

2.影像學(xué)表現(xiàn)

BRONJ的骨質(zhì)破壞包括溶骨性改變及骨質(zhì)硬化，其中骨質(zhì)硬化首先累及牙槽嵴及齒槽骨板是其特征性表現(xiàn)。頜全景片可對(duì)使用BPs治療的BRONJ高危人群進(jìn)行篩選和隨訪(fǎng)檢查。在頜全景片上可觀(guān)察頜骨的硬化和溶骨性改變的程度和范圍，以及硬化是否累及下頜管；但頜骨全景片不能顯示早期病變[13]，也很難區(qū)分惡性病變壞死。CT是診斷BRONJ最好的影像學(xué)檢查方法[13-15]，能全面展示BRONJ的累及范圍，尤其能清晰顯示軟組織腫脹、骨質(zhì)硬化、骨皮質(zhì)斷裂及死骨等。正常牙槽嵴CT表現(xiàn)為邊界清晰的薄的致密線(xiàn)，與牙根尖周?chē)凝X槽骨板相連續(xù)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)所有BRONJ患者頜骨硬化首先累及牙槽嵴及齒槽骨板[13]，本組5例有頜骨骨質(zhì)硬化的BRONJ患者均有牙槽嵴及齒槽骨板增厚、硬化。隨著B(niǎo)RONJ患者的病變進(jìn)展，頜骨呈彌漫性硬化，導(dǎo)致下頜管狹窄。BRONJ的其他少見(jiàn)的影像學(xué)表現(xiàn)包括牙根尖吸收，骨膜新生骨形成、軟組織增厚及頜面部瘺管形成等[13]。牙槽嵴及齒槽骨板增厚、硬化及下頜管狹窄是BRONJ有別于其他繼發(fā)于感染后的反應(yīng)性頜骨硬化的重要特點(diǎn)?？谇活M面專(zhuān)用錐形束CT(cone beam computed tomography，CBCT)檢查可以用來(lái)重建和評(píng)估不規(guī)則的牙槽骨，測(cè)量BRONJ患者的頜骨骨皮質(zhì)厚度，以及用于小病灶的檢測(cè)[16-18]。有研究發(fā)現(xiàn)MRI在顯示BRONJ的病變范圍上更具優(yōu)勢(shì)，BRONJ在T1WI上呈低信號(hào)，在T2WI上信號(hào)表現(xiàn)多樣，增強(qiáng)掃描強(qiáng)化程度不一，強(qiáng)化明顯者往往合并感染，尤其是與放線(xiàn)菌感染有關(guān)[4]；然而轉(zhuǎn)移瘤在MRI上也具有類(lèi)似的影像學(xué)表現(xiàn)，因此，雖然MRI對(duì)BRONJ的診斷敏感度更高，有助于發(fā)現(xiàn)病變，但特異度較差，總體診斷效果不如CT[14,19]。

3.鑒別診斷

BRONJ需要與以下疾病相鑒別：①轉(zhuǎn)移瘤。對(duì)伴有惡性腫瘤病史的患者，BRONJ容易誤診為轉(zhuǎn)移瘤。轉(zhuǎn)移瘤以溶骨型常見(jiàn)，常見(jiàn)局限性軟組織腫塊影，一般無(wú)骨膜反應(yīng)，無(wú)硬化；②放射性頜骨壞死。主要依據(jù)患者病變部位是否有放射治療史，放射性頜骨壞死呈彌漫分布，而B(niǎo)RONJ較易累及牙槽嵴及齒槽骨板；③單純性慢性骨髓炎。兩者均可有軟組織腫脹、骨質(zhì)增生硬化、形成竇道流膿；但慢性骨髓炎沒(méi)有BPs的使用病史，骨質(zhì)增生硬化和骨膜反應(yīng)較BRONJ明顯。

綜上所述，BRONJ是BPs的嚴(yán)重并發(fā)癥，CT檢查有助于早期、準(zhǔn)確地診斷BRONJ，為臨床診斷、鑒別診斷和治療提供可靠依據(jù)。BRONJ的CT表現(xiàn)有一定的特征性，除溶骨性骨質(zhì)破壞外，常伴有骨質(zhì)硬化，其中牙槽嵴及齒槽骨板硬化是其特征性改變。晚期BRONJ患者頜骨廣泛硬化，可導(dǎo)致鄰近的下頜管狹窄。

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