左卡尼汀聯(lián)合促紅細(xì)胞生成素對尿毒癥腎性貧血及左室重構(gòu)的影響

周 麟，李向東，趙 明

（西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬三二 一醫(yī)院腎臟內(nèi)科，陜西 西安 723000）

尿毒癥一般處于慢性腎衰終末期，常由于腎功能出現(xiàn)漸進(jìn)性不可逆性減退而導(dǎo)致腎性貧血，表現(xiàn)為面色萎黃、口唇、眼結(jié)膜等蒼白無華，預(yù)后往往不佳[1]。其發(fā)病機(jī)制在于腎功能的急劇惡化導(dǎo)致促紅細(xì)胞生成素減少或腎臟分泌的毒性物質(zhì)積聚，從而影響紅細(xì)胞的合成與分解，使合成減少、破壞增多[2]。嚴(yán)重的貧血及毒性物質(zhì)的積聚往往導(dǎo)致左心室重構(gòu)。Ardalan等[3]研究表明，約63%接受維持性血液透析的尿毒癥患者出現(xiàn)左心室向心性肥厚，約18%的患者出現(xiàn)左室擴(kuò)大及射血分?jǐn)?shù)降低。貧血及尿毒素等因素可使心肌出現(xiàn)退行性病變，增加心室肌僵硬度，降低心肌儲備功能，嚴(yán)重者可導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡、壞死等，超聲檢查往往發(fā)現(xiàn)心室發(fā)生大小、結(jié)構(gòu)的改變[4]。嚴(yán)重的腎性貧血及左室重構(gòu)是導(dǎo)致尿毒癥患者死亡的重要原因[5]。目前，臨床治療方案多采取藥物治療與輸血治療，重組人紅細(xì)胞生成素(rhEPO)能較好地使發(fā)育前期紅細(xì)胞數(shù)目增加，改善貧血。左卡尼汀是人體脂質(zhì)代謝所必需的物質(zhì)，能將長鏈脂肪酸帶入線粒體基質(zhì)，促進(jìn)其氧化分解，轉(zhuǎn)化為單磷酸腺苷(AMP)，又能將線粒體內(nèi)產(chǎn)生的短鏈脂酰基輸出，能有效緩解體內(nèi)因缺乏左旋肉毒堿而引起的心肌功能障礙[6]。本研究中采用左卡尼汀聯(lián)合促紅細(xì)胞生成素治療尿毒癥腎性貧血，觀察其療效及對左室重構(gòu)的影響?，F(xiàn)報道如下。

表1 兩組患者一般資料比較

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合中華中醫(yī)藥學(xué)會《慢性腎衰竭診療指南》[7]及 2012年《改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)貧血指南》[8]標(biāo)準(zhǔn)；白細(xì)胞 ＞ 12×109／L 或＜4×109／L，或未成熟粒細(xì)胞＞10%；對本次用藥無過敏或耐受情況；所有患者均自愿參加并簽署知情同意書，本研究取得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并精神疾病；合并其他惡性腫瘤；合并活動性出血、血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等；妊娠期或哺乳期。

病例選取與分組：選取我院2014年1月至2017年3月收治的尿毒癥腎性貧血患者102例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組50例和觀察組52例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)，具有可比性。詳見表1。

1．2 方法

兩組患者均已接受維持性血液透析治療5個月以上，每周3次，規(guī)律給予重組人促紅素注射液(昂德生物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字S20030022，規(guī)格為每支 3 000 U ／mL)100～150 U ／kg，皮下注射。監(jiān)測患者的血紅蛋白（Hb）水平，當(dāng)患者Hb水平超過正常值或升高＞5 g／dL時，減少 rhEPO 25 mL輸注，當(dāng)患者 Hb升高＜1 g／dL時，增加 rhEPO 25 mL。觀察組患者在此基礎(chǔ)上加用左卡尼汀注射液(常州蘭陵制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000543，規(guī)格為每支5 mL∶1 g)1 g,靜脈注射。兩組患者均連續(xù)治療6個月，治療期間密切監(jiān)測血壓水平，若升高超過 20 mmHg(1 mmHg＝0．133 kPa)需停藥觀察后再治療。

1．3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

抽取患者外周空腹靜脈血3．0 mL，加入常規(guī)抗凝管，比較兩組患者治療前后Hb、紅細(xì)胞比容(HCT)、血清鐵蛋白（SF）水平；由我院有經(jīng)驗(yàn)的超聲診斷醫(yī)師，測量并比較兩組患者治療前后的左心房直徑(LAD)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESd)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDd)等心臟形態(tài)學(xué)指標(biāo)；比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率。

參考《改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)貧血指南》[8]標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評價。顯效，治療后Hb上升3 g／dL以上或HCT上升0．1%以上；有效，治療后Hb上升1～3 g／dL 或 HCT 上升 0．05% ～0．1%；無效，治療后 Hb上升不足 1 g／dL或 HCT上升 不足0．05%。總有效 ＝顯效+有效。

1．4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19．0統(tǒng)計軟件處理。計數(shù)資料行 χ2檢驗(yàn)，計量資料符合正態(tài)性、方差齊性時行 t檢驗(yàn)，如不符合正態(tài)分布，行Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表4。治療后，觀察組有3例(5．77%)舒張壓升高≥10mmHg，明顯低于對照組的14例(28．00%)，差異顯著（χ2＝ 7．650，P＜0．01）。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

表3 兩組患者Hb，HCT，SF水平比較(±s)

表3 兩組患者Hb，HCT，SF水平比較(±s)

組別 Hb(g／dL) HCT(%) SF(μg／mL)對照組(n＝50)觀察組(n＝52)t值P值治療前6．44 ± 7．35 6．12 ± 8．08 0．209 0．835治療后9．22 ± 11．47 15．83 ± 12．54 2．784＜ 0．001 t值3．443 4．694 P值0．022＜ 0．001治療前22．61 ± 1．97 22．03 ± 2．16 1．418 0．159治療后25．58 ± 2．49 31．93 ± 2．62 12．550＜0．001 t值6．614 21．024 P值＜ 0．001＜ 0．001治療前447．46 ± 125．35 446．84 ± 126．07 0．025 0．980治療后507．52 ± 134．39 564．26 ± 133．78 2．136＜0．001 t值4．311 4．606 P值0．013＜ 0．001

表4 兩組患者心臟形態(tài)學(xué)指標(biāo)比較(±s，mm)

表4 兩組患者心臟形態(tài)學(xué)指標(biāo)比較(±s，mm)

組別 LAD LVESd LVEDd P對照組(n＝50)觀察組(n＝52)t值P值治療前34．44 ± 1．35 34．12 ± 1．08 1．319 0．191治療后33．22 ± 1．47 31．83 ± 1．54 4．664＜ 0．001 t值4．322 8．779＜ 0．001＜ 0．001治療前34．61 ± 1．97 34．03 ± 1．16 1．803 0．075治療后33．58 ± 1．49 31．93 ± 1．62 5．932＜ 0．001 t值2．949 7．600 P值0．004＜ 0．001治療前58．64 ± 1．36 58．15 ± 1．62 1．657 0．101治療后58．15 ± 1．44 54．90 ±1．24 12．194＜0．001 t值3．749 11．488 P值0．043＜0．001

3 討論

尿毒癥患者在長期的血液透析過程中，雖可排出廢物、糾正電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂，但貧血仍較嚴(yán)重[9]。目前，治療以外源性補(bǔ)充促紅細(xì)胞生成素和補(bǔ)充鐵劑為主。研究表明，靜脈補(bǔ)鐵雖然獲得較好的治療效果，但易發(fā)急性過敏反應(yīng)，使患者的多系統(tǒng)功能障礙加重，更易發(fā)生感染[10]。尿毒癥患者腎性貧血發(fā)生的主要原因有：1)腎功能的急劇降低導(dǎo)致腎臟促紅細(xì)胞生成因子和紅細(xì)胞生成素減少，直接導(dǎo)致成熟紅細(xì)胞的合成數(shù)量降低，引起貧血[11]。2)正常腎臟可以將體內(nèi)的代謝毒物通過尿液排出，而尿毒癥患者由于腎功能較差，體內(nèi)毒素堆積，縮短紅細(xì)胞壽命，同時尿毒癥患者體內(nèi)左卡尼汀缺乏，使紅細(xì)胞脆性增加[12]。研究發(fā)現(xiàn)，左卡尼汀不僅能降低外周血中單核細(xì)胞內(nèi)磷酸化蛋白水平及C-Jun氨基酸末端激酶活性，還可改善SF的代謝，改變紅細(xì)胞細(xì)胞膜的脂質(zhì)成分，減少脂酰輔酶A的堆積，引導(dǎo)其進(jìn)入線粒體中，促進(jìn)氧化磷酸化的進(jìn)行[13]。3)尿毒癥患者無法將代謝廢物有效排出，這些毒素積累在體內(nèi)干擾骨髓的造血功能，增加紅細(xì)胞脆性、抑制紅細(xì)胞的合成，使紅細(xì)胞數(shù)目進(jìn)一步減少[14]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的貧血治療總有效率明顯高于對照組，治療后觀察組患者血液中 Hb，HCT，SF 水平均顯著高于對照組(P ＜0．01)，提示聯(lián)合用藥改善貧血癥狀顯著。

左卡尼汀是心肌細(xì)胞的主要能量來源，既是人體細(xì)胞的基本組成成分，還可促進(jìn)三磷酸腺苷產(chǎn)生從而提供能量。既往研究表明，其在保護(hù)心血管疾病、腎臟疾病等方面有較好療效[15]。心肌細(xì)胞60% ～80%的能量都來源于脂肪代謝。有研究認(rèn)為其能通過促進(jìn)脂肪的β-氧化從而調(diào)整心臟能量轉(zhuǎn)換過程，保護(hù)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能[16]。本研究結(jié)果表明，觀察組 LAD，LVESd，LVEDd 均較對照組明顯縮小(P＜0．01)，促紅細(xì)胞生成素聯(lián)用左卡尼汀能有效改善心室重構(gòu)，減小心室收縮和舒張內(nèi)徑，這與既往研究結(jié)果相符[17]。分析原因可能是，左卡尼汀通過穩(wěn)定膜性結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)紅細(xì)胞運(yùn)輸氧的能力，從而改善心肌細(xì)胞的微環(huán)境，供應(yīng)更充足的氧，從而恢復(fù)心肌細(xì)胞活性，恢復(fù)心室收縮功能。同時，能減少細(xì)胞內(nèi)脂酰輔酶A的堆積，引導(dǎo)其進(jìn)入線粒體中，促進(jìn)氧化磷酸化的進(jìn)行，為心肌細(xì)胞提供更多的能量[18]。通過外源性補(bǔ)充左卡尼汀改變了左室的心肌細(xì)胞之間的動力傳遞，從而縮短收縮和舒張內(nèi)徑，改善左室重構(gòu)。

綜上所述，左卡尼汀聯(lián)合促紅細(xì)胞生成素能有效改善尿毒癥腎性貧血的狀態(tài)，改善患者的左室結(jié)構(gòu)，恢復(fù)左室功能，且治療安全性較高，值得臨床推廣。

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