小劑量喹硫平治療失眠癥50例療效觀察

侯云躍，樂發(fā)國△

（1．重慶市精神衛(wèi)生中心，重慶 400020； 2．陸軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院·野戰(zhàn)外科研究所睡眠心理中心，重慶 400040）

失眠癥是一種睡眠障礙性疾病，患者入睡困難，或睡眠維持存在障礙，或醒后難以再次入睡，同時伴隨有不同程度的日間功能障礙[1]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，睡眠與覺醒是γ-氨基丁酸(GABA)調(diào)節(jié)的傳輸抑制模式與谷氨酸調(diào)節(jié)的傳輸激活模式之間的一種平衡狀態(tài)[2]，當(dāng)這種平衡節(jié)律受到破壞時，就會出現(xiàn)睡眠問題。國際睡眠障礙分類(ICSD-2)將失眠分為適應(yīng)性失眠、特發(fā)性失眠、醫(yī)源性失眠、生理性失眠、心因性失眠、異相失眠、精神障礙引發(fā)的失眠、藥物或其他物質(zhì)引發(fā)的失眠、睡眠衛(wèi)生不良及未分類失眠等類型[3]。第10版《國際疾病分類》(ICD-10)提出了相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括主訴、臨床癥狀、癥狀持續(xù)時間、癥狀對日間功能的影響等標(biāo)準(zhǔn)[4]。2017年版《中國失眠癥診斷和治療指南》將失眠癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)分為主訴、睡前狀況、睡眠-覺醒規(guī)律、夜間癥狀、日間活動和功能、其他病史、體格檢查、實驗室檢查、精神檢查及家族史等評估內(nèi)容[5]。失眠癥的臨床治療藥物以第2代苯二氮 類藥物為主，在經(jīng)濟性與治療效果方面都有確切的臨床證據(jù)，地西泮是代表藥物。喹硫平是一種抗精神病藥物，是近年來臨床使用的一種新的失眠治療藥物。本研究中探討了地西泮聯(lián)合小劑量喹硫平治療失眠患者的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合國際睡眠障礙(ICSD-3)[6]的失眠癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；病程超過2個月，睡眠潛伏期超過30 min，或夜間覺醒次數(shù)超過3次，或每夜總睡眠時間低于6．5 h；睡眠障礙對日間功能有嚴(yán)重影響；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者對本研究知情，并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：其他精神疾??；酒精或其他藥物依賴癥；心、肝、肺、腎等嚴(yán)重臟器功能障礙；妊娠期或哺乳期婦女；有阿普唑侖、氯硝西洋、唑吡坦、艾司唑侖、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖、三唑侖等其他抗失眠癥苯二氮 類藥物服用史，且療效不佳，服藥劑量大，換藥經(jīng)歷多；對治療所用藥物過敏；嚴(yán)重軀體疾??；藥源性失眠；就診前有喹硫平服用史。

病例選擇與分組：選擇醫(yī)院2016年7月至2017年8月收治的失眠癥患者100例，按隨機數(shù)字表法分為兩組，各 50例。觀察組中，男 29例，女21例；年齡37～82 歲，平均(44．83±11．72)歲；病程 4～96個月，平均(54．81±9．26)個月；主訴多夢 8例，白天無精力 9例，睡眠不深16例，早醒17例。對照組中，男27例，女23例；年齡 35～80歲，平均(42．65±12．33)歲；病程 4～95個月，平均(53．26 ±9．47)個月；主訴多夢 9 例，白天無精力9例，睡眠不深14例，早醒18例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性。

1．2 方法

對照組患者給予地西泮片（華中藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H42021528，規(guī)格為每片 2．5 mg）治療，初次劑量為2．5 mg／d，視癥狀嚴(yán)重情況逐漸增加劑量至5～10 mg／d。觀察組患者在此基礎(chǔ)上加用富馬酸喹硫平片（商品名啟維，湖南洞庭藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20010117，規(guī)格為每片 0．1 g），初次劑量為25 mg／d，持續(xù)服藥7 d，癥狀無改善者逐漸增加劑量至50～100 mg／d，持續(xù)治療14 d仍無改善者繼續(xù)增加劑量至200 mg／d。兩組均治療8周，治療期間不再服用其他鎮(zhèn)靜催眠藥物。

1．3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)評估[7]：均于正式治療前2 d，使用睡眠監(jiān)測記錄儀連續(xù)監(jiān)測2個夜間的睡眠情況，取監(jiān)測最高值作為睡眠指標(biāo)治療前基線值，治療8周末監(jiān)測1個夜間睡眠情況，包括睡眠潛伏期、入睡時間、睡眠效率、睡眠時間、睡眠障礙、催眠藥物、日間功能障礙及總分。得分越高，表示睡眠質(zhì)量越差。

療效判定標(biāo)準(zhǔn)[8]：以PSQI總評分的減分率作為療效判定標(biāo)準(zhǔn)，減分率＝（基線總分-治療后總分）／基線總分。痊愈為減分率≥80%；顯效為50%≤減分率≤79%；有效為30%≤減分率≤49%；無效為減分率＜30%。以前三者合計為總有效。

不良反應(yīng)：采用藥物副反應(yīng)量表(TESS)評估。

1．4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 20．0統(tǒng)計軟件包分析。計量資料以±s表示，行 t檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，行 χ2檢驗。P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表1至表4。

3 討論

失眠癥發(fā)病機制較復(fù)雜，因此類型眾多，且性別、年齡、遺傳、性格等自身易感因素、生活質(zhì)量、人際關(guān)系、社會經(jīng)濟條件及睡眠環(huán)境等外部條件都可能成為發(fā)病原因。失眠患者多數(shù)為敏感體質(zhì)類型，易受到外界刺激的干擾。

表1 兩組患者臨床療效比較[例（%），n＝50]

表2 兩組患者睡眠潛伏期、睡眠總時間和睡眠效率比較（X ± s，n＝50）

表3 兩組患者PSQI各觀測指標(biāo)評分比較（±s，分，n＝50）

表3 兩組患者PSQI各觀測指標(biāo)評分比較（±s，分，n＝50）

組別觀察組對照組時間治療前治療后治療前治療后* ** ** *t值P值睡眠質(zhì)量2．52 ± 0．51 0．71 ± 0．26 2．64 ± 0．52 1．03 ± 0．25 6．273 0．000入睡時間2．66 ± 0．41 0．97 ± 0．46 2．53 ± 0．52 1．12 ± 0．47 1．613 0．110睡眠效率2．74 ± 0．51 0．91 ± 0．25 2．71 ± 0．48 1．15 ± 0．44 3．353 0．001* ** ***** * *睡眠時間2．73 ± 0．42 0．95 ± 0．27 2．69 ± 0．48 1．21 ± 0．42 3．682 0．000睡眠障礙2．51 ± 0．39 0．68 ± 0．32 2．52 ± 0．41 0．85 ± 0．18 3．274 0．002催眠藥物1．91 ± 0．87 0．61 ± 0．24 2．04 ± 0．62 1．86 ± 0．82 15．209 0．000日間功能障礙2．47 ± 0．58 0．75 ± 0．38 2．48 ± 0．53 1．76 ± 0．62 9．821 0．000總分18．05 ± 1．94 4．86 ± 1．63 18．16 ± 1．68 8．17 ± 1．55 10．406 0．000

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（例，n＝50）

苯二氮 類藥物是目前臨床使用最廣泛的失眠癥治療藥物，能降低該神經(jīng)元的警覺性，發(fā)揮催眠效果[9]，進(jìn)而減少入睡時間、覺醒時間及次數(shù)，并增加總睡眠時間。但該類藥物容易產(chǎn)生依賴性與耐受性，患者停藥后會出現(xiàn)反跳性失眠和多夢等多種不良反應(yīng)[10]，這也是本研究中對照組出現(xiàn)失眠例數(shù)較多的原因。

喹硫平主要用于治療精神分裂癥。有研究表明，5-羥色胺(5-HT)與睡眠有密切關(guān)系，腦干中縫核、孤束核、杏仁核與海馬等多部位中的5-HT神經(jīng)元和神經(jīng)纖維都會對睡眠發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[11]，前2個部位也是誘導(dǎo)睡眠的重要部位。同時，5-HT還與情感障礙有密切關(guān)系。喹硫平對于 D2，5-HT，H1受體和 α1受體均有阻斷作用，其中 D2，5-HT，H1受體均與睡眠 -覺醒機制有密切關(guān)系。喹硫平對5-HT2A受體的拮抗作用，能增加慢波睡眠，還對覺醒有良好的修復(fù)作用，減少入睡潛伏期、覺醒次數(shù)、覺醒時間，增加總睡眠時間，提高睡眠效率。喹硫平對α1有很高的親和力，通過激動該受體刺激患者清醒，且能激動抗腎上腺素能活性，影響患者睡眠與覺醒，還可降低患者噩夢次數(shù)，避免其覺醒的痛苦。在部分國家，喹硫平在年輕女性失眠癥患者群體中的處方用量正在逐漸增加，已成為一種安全性更高的抗失眠藥物[12]。本研究結(jié)果表明，與對照組相比，觀察組臨床總有效率、PSQI各觀測指標(biāo)改善情況均有明顯差異（P＜0．05），且不良反應(yīng)也顯著更少（P＜0．05）。同時，喹硫平也可能因?qū)θゼ啄I上腺素轉(zhuǎn)運體的抑制作用而引發(fā)低血壓[13]，還會造成患者體質(zhì)量增加，小劑量喹硫平的安全性仍處于論證中，還需要大量、多中心和雙盲的臨床試驗證實。目前，喹硫平多數(shù)情況下仍用于疾病控制不佳或頑固性、慢性失眠癥的輔助治療[14]。

綜上所述，小劑量喹硫平治療失眠癥患者臨床療效顯著，安全性也較高，可用于輔助治療。

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