帶狀皰疹性神經(jīng)痛病人的焦慮抑郁與激素水平研究現(xiàn)狀?

陳 盼 肖禮祖,2

（1廣東醫(yī)科大學(xué)研究生院，湛江 524019；2深圳市南山區(qū)人民醫(yī)院疼痛科， 深圳 518000）

帶狀皰疹是潛伏在神經(jīng)節(jié)內(nèi)的水痘-帶狀皰疹病毒引起的帶有強烈痛感的皮疹,有些病人皮損愈合后會遺留持續(xù)的疼痛，病程在1～3個月為亞急性帶狀皰疹性神經(jīng)痛,病程超過3個月為帶狀皰疹后神經(jīng)痛[1]。

在臨床上對于帶狀皰疹病人的治療主要集中在抗病毒、鎮(zhèn)痛、營養(yǎng)神經(jīng)、微創(chuàng)介入等治療上[2]。然而，帶狀皰疹性神經(jīng)痛會嚴重影響病人的生活質(zhì)量及情緒，根據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，焦慮抑郁情緒的變化也會影響著病人體內(nèi)激素水平的改變[3]。為此我們回顧分析了國內(nèi)外相關(guān)文獻對于病人焦慮抑郁情緒以及激素水平的研究報道。

1.帶狀皰疹性神經(jīng)痛病人的特點

帶狀皰疹可以發(fā)生在多數(shù)年齡段，但是年輕人和兒童較為少見。高齡以及免疫功能受限病人帶狀皰疹發(fā)生率較高，美國一項回顧性數(shù)據(jù)研究了每年帶狀皰疹的發(fā)生率：年齡為40～49歲的發(fā)生率是2.1/1 000,年齡50～59歲是4.2/1 000，60～69歲是6.0/1 000，70～79歲是8.6/1 000，80歲以上是10.7/1 000[4]。急性期的疼痛表現(xiàn)是持續(xù)性的或者間歇性，并且大約有70%～80%的帶狀皰疹病人遭受著疼痛折磨[5]， 疼痛表現(xiàn)為不同的癥狀，如：燒灼樣疼痛、刺痛、瘙癢、感覺麻木或者擠壓感，并且50%以上的帶狀皰疹病人承受著中重度疼痛[6]，有病人伴隨著皮膚瘙癢的感覺異常，還有觸誘發(fā)痛和痛覺超敏，而其中30%病人有痛覺超敏表現(xiàn)[7]，這些癥狀中，痛覺超敏十分容易引起病人情緒的悲痛和身體的衰弱的表現(xiàn)[8]。

2.帶狀皰疹性神經(jīng)痛病人的生活質(zhì)量特征

目前急性帶狀皰疹性神經(jīng)痛對病人生活的影響已經(jīng)逐漸被人們所重視，并且有研究通過一些生活質(zhì)量調(diào)查量表總結(jié)出其對病人的影響主要體現(xiàn)在以下四個方面，即：身體狀態(tài)、心理狀態(tài)、生活技能、社會交際。在身體狀態(tài)上病人會有疲勞、厭食、體重減輕、失眠表現(xiàn)。心理狀態(tài)上病人會出現(xiàn)焦慮、抑郁、情感障礙、恐懼的表現(xiàn)。在生活技能上病人會對多項例如穿衣、進食、購物方面產(chǎn)生影響。在社會交際上病人會出現(xiàn)孤立、退縮、社會角色改變[9]。急性帶狀皰疹性神經(jīng)痛會同時影響病人的幾個方面，或較大影響病人的某一方面[9]。而且McGill疼痛量表中不同的疼痛組成部分對于病人各方面的影響也是不同的，有多因素研究分析指出McGill疼痛量表中的感覺項對病人的身體狀態(tài)影響較大。而量表中的情感項對病人的抑郁焦慮情緒和情緒障礙影響較大，量表總得分對病人的生活機能與社會交際影響較大[10]。日本也做過一項前瞻性觀察性隊列研究，文章以帶狀皰疹簡易疼痛量表(zoster brief pain inventory,ZBPI)、健康調(diào)查12條簡表(short form 12 version,SF-12)、歐洲五維健康量表(EuroQoL-5 dimension,EQ-5D)、簡化McGill疼痛問卷(short form McGill pain Questionnaire,SF-MPQ)對412名帶狀皰疹和帶狀皰疹后神經(jīng)痛病人進行270天的跟蹤評估比較，發(fā)現(xiàn)這些病人日?；顒?，情感，生理功能都受到一些影響。其中具體分類有日常生活、情緒、行走能力、日常工作、人際關(guān)系、睡眠、生活興趣方面評估分數(shù)都較正常人更低[6]。同時一項包含50名54～96歲的帶狀皰疹急性痛病人研究指出，隨著病人急性疼痛強度的增加，對病人的日常生活、工作、睡眠、生活樂趣四方面的影響也越大，當疼痛強度在4分以下時，與正常相比約20%的以上方面影響會發(fā)生，當疼痛強度在9～10分時，大于66%的病人在各方面都會有影響[11]。

帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia,PHN)病人的生活質(zhì)量下降同樣是一件十分棘手的問題，帶狀皰疹后神經(jīng)痛病人在生活方面受到的影響與帶狀皰疹急性痛病人相似，但是程度可能不同。主要表現(xiàn)在身體狀態(tài)、心理狀態(tài)、生活機能、社會交際方面[9]。并且其疼痛程度和對生活質(zhì)量的影響也呈現(xiàn)著正相關(guān)[12]。杜克大學(xué)對大于65歲的385名PHN病人進行了疼痛、生活質(zhì)量、治療用藥的評估，發(fā)現(xiàn)有40%～48%的調(diào)查對象認為中重度的疼痛對其日?；顒优c生活的樂趣產(chǎn)生了較大影響。PHN也影響著病人的心理健康[13]。病人會隨著帶狀皰疹的治愈心理健康評估分數(shù)也會相應(yīng)提高，但由于PHN病人疼痛癥狀的持續(xù)，心理健康評估分數(shù)一般不會有較大改變[13]。PHN病人一般會比較難以集中注意力，并且十分擔心帶狀皰疹后神經(jīng)痛的相關(guān)癥狀的復(fù)發(fā)，同時病人的情感和人際關(guān)系也受到了較大影響。這可能也是PHN病人在中度以上疼痛情況下更容易伴發(fā)抑郁和焦慮情緒，甚至產(chǎn)生自殺想法的原因[14]。所以有著相當一部分PHN病人在治療過程中接受著抗焦慮，抑郁和改善睡眠的藥物治療[15]。

3.帶狀皰疹性神經(jīng)痛病人的焦慮抑郁狀態(tài)研究

帶狀皰疹性神經(jīng)痛病人經(jīng)歷短期或者長期的疼痛過程，對生活質(zhì)量和情緒都可能帶來影響。羅切斯特大學(xué)進行了一項對于129名急性帶狀皰疹性神經(jīng)痛病人的生活質(zhì)量評估的對照研究。文章運用McGill疼痛量表和情緒量表對病人進行評估,認為帶狀皰疹組病人和對照組在情緒評估上相比較，帶狀皰疹病人有著更嚴重的焦慮和抑郁情緒，同時幸福感較正常對照組也越低[10]。為了闡明帶狀皰疹病人在McGill疼痛評分中哪一項疼痛性質(zhì)對病人的焦慮和抑郁影響更相關(guān)。文章做了相關(guān)性回歸分析（見表1）[10]。

表1 帶狀皰疹病人麥吉爾(McGill)疼痛強度量表和健康相關(guān)生存質(zhì)量量表(Health related survival quality scale,HRQL)皮爾遜相關(guān)系數(shù)

結(jié)論指出McGill疼痛量表中，感覺項和情感項都對病人的抑郁程度有著很強的相關(guān)性，McGill量表中的感覺項對病人的心理障礙有著一定相關(guān)性。并且感覺項是引起病人抑郁的一項獨立因素。同時，哈佛醫(yī)學(xué)院對385位帶狀皰疹后神經(jīng)痛病人運用EQ-5D進行了相關(guān)性評估，發(fā)現(xiàn)PHN對病人的焦慮和抑郁情緒也有著影響[16]。病人疼痛強度和病人的EQ-5D中的焦慮和抑郁評估是有著較強的相關(guān)性的(r= 0.35)，并且疼痛評分大于7分或者EQ-5D 的評分小于0.3分時，會有更多病人并發(fā)焦慮和抑郁的情緒[16]。

法國的一項針對帶狀皰疹后神經(jīng)痛病人的生活質(zhì)量研究，最終納入118名帶狀皰疹后神經(jīng)痛病人。本文運用醫(yī)院焦慮抑郁量表(Hospital Anxiety and Depression Scale,HADS)、簡易疼痛量表(ZBPI)、健康調(diào)查簡表(SF-12)對病人進行評估。得出了和哈佛醫(yī)學(xué)院相似的結(jié)果，病人疼痛程度越強病人焦慮抑郁程度越高（見表2）[17]。

同時帶狀皰疹病人的焦慮與抑郁情緒發(fā)生比例也會隨著年齡的降低而降低（醫(yī)院焦慮抑郁評估表HADS，HADS≥10分提示較為嚴重的焦慮和抑郁情況），見圖1[17]。

目前對于帶狀皰疹病人的焦慮抑郁情緒研究多數(shù)集中在帶狀皰疹性神經(jīng)痛可以引起病人的焦慮和抑郁情緒上。但是它們之間的因果關(guān)系并不是很明確。首先帶狀皰疹病人在長期或者短期疼痛經(jīng)歷下生活質(zhì)量會明顯下降，也更容易并發(fā)焦慮或者抑郁情緒，已經(jīng)有許多文獻做了報道，但如果病人本身有焦慮或者抑郁情緒，會不會更容易發(fā)展成為發(fā)生帶狀皰疹性神經(jīng)痛，成為引起帶狀皰疹的一個病因，文獻報道較少。臺灣進行了一個22886抑郁病人的回顧性研究，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，抑郁癥病人中，帶狀皰疹的發(fā)生率較正常人要高1.3倍，尤其45～54歲并發(fā)高脂血癥，高血壓，和焦慮癥病人中更為明顯[18]。

4.焦慮與抑郁病人的激素水平變化

激素是高度分化的內(nèi)分泌細胞合成并直接分泌入血的化學(xué)信息物質(zhì)。它由內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)控，對人的活動起著不可或缺的作用。腎上腺作為一種內(nèi)分泌器官，與人的精神狀態(tài)有十分密切的聯(lián)系。其中下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）是一個重要組成部分。當我們處于情緒穩(wěn)定的狀態(tài)下，HPA軸也同樣處于一個穩(wěn)態(tài)，當病人HPA軸受到刺激活化，興奮性增高時，下丘腦通過垂體門脈系統(tǒng)運送下丘腦調(diào)節(jié)肽（促腎上腺皮質(zhì)醇激素釋放激素）到腦垂體，從而調(diào)節(jié)腺垂體的分泌，腺垂體在調(diào)節(jié)肽的作用下釋放促腎上腺皮質(zhì)醇激素，作用于腎上腺皮質(zhì)，釋放腎上腺皮質(zhì)醇激素到全身[3]。HPA還調(diào)節(jié)著許多其他身體活動，如消化，免疫系統(tǒng)，心情和情緒等。并且HPA軸在焦慮抑郁的發(fā)生起著關(guān)鍵的作用[19]。有研究指出在重度抑郁癥病人中，發(fā)現(xiàn)HPA軸的生理和功能狀態(tài)都有發(fā)生改變，并且約有50%的抑郁病人的HPA軸是呈現(xiàn)出一種極度活躍的狀態(tài)[20]。皮質(zhì)醇激素被稱為“壓力素”，它作為一種應(yīng)激激素，其體內(nèi)的釋放水平受到晝夜節(jié)律、壓力以及HPA軸中的促腎上腺皮質(zhì)醇激素釋放因子(corticotrophin releasing factor,CRF)的調(diào)節(jié)，近年來有研究提示抑郁病人的血漿皮質(zhì)醇激素水平會有增加,并且高皮質(zhì)醇激素分泌水平已經(jīng)成為抑郁病人的一種主要表現(xiàn)之一[21]。且過分的擔憂焦慮會引起杏仁核的激活，進而導(dǎo)致皮質(zhì)醇激素的分泌增加[22]。

表2 帶狀皰疹病人的不同疼痛程度下嚴重焦慮抑郁的發(fā)生比例

圖1 HZ中焦慮或抑郁病人在不同年齡段的發(fā)病比例(A):病人年齡越大，發(fā)生抑郁的人數(shù)比例越少P = 0.008；(B):病人年齡越大，發(fā)生焦慮人數(shù)比例越少P ＞ 0.05

5.帶狀皰疹性神經(jīng)痛病人的激素水平變化

帶狀皰疹是一種病毒感染病人神經(jīng)引起的一種疾病，發(fā)病時的免疫發(fā)應(yīng)與疼痛癥狀對病人機體和心理都可能產(chǎn)生很大的負面影響[23]。在這一過程中體內(nèi)的相關(guān)激素水平也發(fā)會生著相應(yīng)的變化。有美國流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能降低的病人更容易并發(fā)帶狀皰疹，而甲狀腺亢進的病人則很少發(fā)生帶狀皰疹，同時，發(fā)病的帶狀皰疹病人中體內(nèi)，甲狀腺激素(thyroid hormone)分泌水平較常人偏低或者正常[24]。在基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)，這可能與甲狀腺激素可以通過其核受體來降低與抑制帶狀皰疹病毒基因的表達，進而減少帶狀皰疹病毒在神經(jīng)元中的激活與復(fù)制，而較少激活的病毒不足以引起神經(jīng)的損傷存在著關(guān)系[25]。但甲狀腺激素是怎樣減少帶狀皰疹在神經(jīng)元激活這一機制，還需進一步探究。同時甲狀腺激素能否運用于臨床，作為預(yù)防甲狀腺功能降低病人并發(fā)帶狀皰疹，也需要更多的臨床試驗予以支持。

目前較多文獻指出長期應(yīng)用皮質(zhì)醇激素的病人會增加感染帶狀皰疹的風(fēng)險[26]，皮質(zhì)醇激素作為一種免疫抑制劑，常常會應(yīng)用到哮喘；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病人中，而中國臺灣的一些病例對照研究指出，這些病人帶狀皰疹的發(fā)病率較常人要更高，同時帶狀皰疹的發(fā)病嚴重程度也會更高[27]。但對于沒有長期或者短期應(yīng)用皮質(zhì)醇激素的病人來說，在發(fā)生帶狀皰疹后體內(nèi)的皮質(zhì)醇激素是否發(fā)生了變化？目前報道研究較少，在臨床中，我們也會觀察到病人在經(jīng)歷長期疼痛困擾，以及生活質(zhì)量的下降過程后，很容易引起焦慮和抑郁的情緒。而在這種焦慮抑郁情緒下，一些帶狀皰疹病人皮質(zhì)醇激素的分泌有所不同，會隨著不同的病人分類，顯示出不同的分泌水平。而目前這些激素在不同類別的病人之中變化規(guī)律是呈現(xiàn)什么水平？有什么提示作用？還有待于進一步的研究。

6.研究展望

帶狀皰疹性神經(jīng)痛是一種典型的神經(jīng)痛理性疼痛，由于目前其發(fā)病機制不是十分明確，在臨床治療過程中其療效仍然不能得到很好的保障。病人在長期的疼痛過程中極易并發(fā)焦慮抑郁的情緒問題，進而引起體內(nèi)激素水平的改變，而這些問題也逐漸被臨床醫(yī)師所關(guān)注與重視。但帶狀皰疹性神經(jīng)痛病人體內(nèi)皮質(zhì)醇激素等與焦慮抑郁情緒相關(guān)的激素在體內(nèi)呈現(xiàn)什么樣的分泌水平？更高的分泌水平有什么臨床意義？和疾病的轉(zhuǎn)歸有著什么聯(lián)系？目前還不是十分明確，還有待臨床研究的進一步深入。

參 考 文 獻

[1]劉妍,趙夢楠,韓杰,等.短時程眶上神經(jīng)電刺激治療三叉神經(jīng)Ⅰ支帶狀皰疹性神經(jīng)痛的療效觀察.中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志,2017,23(8):580 ～ 583.

[2]趙序利,許永廣,宋文閣,等.抗癲癇藥物治療神經(jīng)病理性疼痛的對照研究.中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志,2012,18(2):73 ～ 77.

[3]吳嵐村,伍緒忠.抑郁癥未用藥患者唾液皮質(zhì)醇覺醒反應(yīng)與自殺意念的關(guān)系.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志,2017,12(3):175 ～ 177.

[4]Yawn BP,Saddier P,Wollan PC,et al.A population-based study of the incidence and complication rates of herpes zoster before zoster vaccine introduction.Mayo Clin Proc,2007,82(11):1341 ～ 1349.

[5]Macomber MW,Mullane KM,Liauw SL.Herpes zoster and radiation therapy: what radiation oncologists need to know about diagnosing,preventing,and treating herpes zoster.Pract Radiat Oncol,2014,4(1):58 ～ 64.

[6]Mizukami A,Sato K,Adachi K,et al.Impact of Herpes Zoster and Post-Herpetic Neuralgia on Health-Related Quality of Life in Japanese Adults Aged 60 Years or Older: Results from a Prospective,Observational Cohort Study.Clin Drug Investig,2018,38(1):29 ～ 37.

[7]包佳巾.帶狀皰疹后神經(jīng)痛的疼痛病理生理:一項臨床和神經(jīng)生理的研究.中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志,2011,17(4):195 ～ 197.

[8]Gabutti G,Franco E,Bonanni P,et al.Reducing the burden of Herpes Zoster in Italy.Hum Vaccin Immunother,2015,11(1):101 ～ 107.

[9]Garcia-Gonzalez AI,Rosas-Carrasco O.Herpes zoster and post-herpetic neuralgia in the elderly: Particularities in prevention,diagnosis,and treatment.Gac Med Mex,2017,153(1):92 ～ 101.

[10]Katz J,Cooper EM,Walther RR,et al.Acute pain in herpes zoster and its impact on health-related quality of life.Clin Infect Dis,2004,39(3):342 ～ 348.

[11]Bouhassira D,Chassany O,Gaillat J,et al.Patient perspective on herpes zoster and its complications: An observational prospective study in patients aged over 50 years in general practice.Pain,2012,153(2):342 ～ 349.

[12]Tsai TF,Yao CA,Yu HS,et al.Herpes zoster-associated severity and duration of pain,health-related quality of life,and healthcare utilization in Taiwan: a prospective observational study.Int J Dermatol,2015,54(5):529 ～536.

[13]Volpi A,Gatti A,Pica F,et al.Clinical and psychosocial correlates of post-herpetic neuralgia.J Med Virol,2008,80(9):1646 ～ 1652.

[14]Schmader K,Gnann JJ,Watson CP.The epidemiolog-ical,clinical,and pathological rationale for the herpes zoster vaccine.J Infect Dis,2008,197( 2):S207 ～ S215.

[15]Honda M,Murata T,Ebata N,et al.Treatment patterns of postherpetic neuralgia patients before and after the launch of pregabalin and its effect on medical costs:Analysis of Japanese claims data provided by Japan Medical Data Center.J Dermatol,2017,44(7):767 ～773.

[16]Oster G,Harding G,Dukes E,et al.Pain,medication use,and health-related quality of life in older persons with postherpetic neuralgia: results from a population-based survey.J Pain,2005,6(6):356 ～ 363.

[17]Laurent B,Vicaut E,Leplège A,et al.Prevalence and impact on quality of life of post-herpetic neuralgia in French medical centers specialized in chronic pain management: The ZOCAD study.Médecine et Maladies Infectieuses,2014,44(11-12):515 ～ 524.

[18]Liao CH,Chang CS,Muo CH,et al.High prevalence of herpes zoster in patients with depression.J Clin Psychiatry,2015,76(9):e1099 ～ e1104.

[19]Oldehinkel AJ,Bouma EM.Sensitivity to the depressogenic effect of stress and HPA-axis reactivity in adolescence: a review of gender differences.Neurosci Biobehav Rev,2011,35(8):1757 ～ 1770.

[20]Sarubin N,Nothdurfter C,Schmotz C,et al.Impact on cortisol and antidepressant efficacy of quetiapine and escitalopram in depression.Psychoneuroendocrinology,2014,39:141 ～ 151.

[21]Keenan K,Hipwell A,Babinski D,et al.Examining the developmental interface of cortisol and depression symptoms in young adolescent girls.Psychoneuroendocrinology,2013,38(10):2291 ～ 2299.

[22]Hilbert K,Lueken U,Beesdo-Baum K.Neural structures,functioning and connectivity in Generalized Anxiety Disorder and interaction with neuroendocrine systems: A systematic review.J Affect Disorders,2014,158:114 ～ 126.

[23]Johnson RW,Bouhassira D,Kassianos G,et al.The impact of herpes zoster and post-herpetic neuralgia on quality-of-life.BMC Med,2010,8:37.

[24]Hsia SV,Chen LH,Tseng HF.Receipt of thyroid hormone de fi ciency treatment and risk of herpes zoster.Int J Infect Dis,2017,5(9):90 ～ 95.

[25]Figliozzi RW,Chen F,Balish M,et al.Thyroid hormone-dependent epigenetic suppression of herpes simplex virus-1 gene expression and viral replication in differentiated neuroendocrine cells.J Neurol Sci,2014,346(1-2):164 ～ 173.

[26]Hu SC,Yen FL,Wang TN,et al.Immunosuppressive medication use and risk of herpes zoster (HZ) in patients with systemic lupus erythematosus (SLE): A nationwide case-control study.J Am Acad Dermatol,2016,75(1):49 ～ 58.

[27]Liao TL,Chen Y M,Liu H J,et al.Risk and severity of herpes zoster in patients with rheumatoid arthritis receiving different immunosuppressive medications:a case-control study in Asia.BMJ Open,2017,7(1):e14032.