加巴噴丁聯(lián)合阿米替林及曲馬朵控制神經(jīng)病理性疼痛的效果及安全性

計(jì)忠偉，劉文龍，茹 彬，李 順，蔡文君

2008年國(guó)際疼痛學(xué)會(huì)（IASP）給神經(jīng)病理性疼痛（neuropathic pain，NPP） 的定義是：“由軀體感覺(jué)系統(tǒng)的損害或疾病導(dǎo)致的疼痛”［1］。有報(bào)道統(tǒng)計(jì)其患病率約為 3.3%～8.2%［2］。 NPP 帶來(lái)的慢性疼痛不但影響了患者的生活和工作，還使患者更易發(fā)生焦慮、抑郁等情感障礙。對(duì)于絕大多數(shù)患者來(lái)講，藥物治療是NPP最基礎(chǔ)及最常用的方法。加巴噴?。╣abapentin，GBP）是一種新型抗癲癇藥，其不良反應(yīng)少，患者耐受性好，適用范圍更廣，是治療NPP的有效藥物。阿米替林可用于治療抑郁癥以及用于與抑郁癥狀有關(guān)的疼痛。這兩種藥物是目前多項(xiàng)國(guó)際指南推薦的治療NPP的一線用藥。另有研究結(jié)果表明阿片類藥物 （包括弱效阿片類藥物曲馬朵）對(duì)NPP 有效［3］，筆者所在醫(yī)院將 GBP、阿米替林、曲馬朵三種藥物聯(lián)合應(yīng)用治療NPP，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2016年9月—2017年7月在筆者所在院門診及住院治療的NPP患者共計(jì)100例，其中帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛40例，頸源性頭痛37例，三叉神經(jīng)痛11例，糖尿病周圍神經(jīng)痛8例，放療后神經(jīng)痛4例。對(duì)照組47例，試驗(yàn)組53例，兩組患者一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法對(duì)照組單用GBP膠囊 （江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：100 mg/粒）治療，通常起始劑量為100 mg，po，tid，以后根據(jù)患者疼痛控制情況及不良反應(yīng)程度每2～4 d增加劑量300 mg/d（最大劑量1800 mg/d），療程4周。觀察組在服用GBP膠囊基礎(chǔ)上再給予鹽酸阿米替林片（常州四制藥有限公司，規(guī)格：25 mg/片），起始劑量 12.5 mg，睡前口服，最大劑量25 mg，po，qn；以及鹽酸曲馬朵緩釋片［萌蒂（中國(guó)）制藥有限公司，規(guī)格：100 mg/片］，起始劑量 33.3 mg，po，q12 h，密切觀察隨訪，若疼痛改善不明顯可逐漸增大藥量，最大加至100 mg，po，q12 h，療程4周。其中試驗(yàn)組40例曾單用GBP膠囊 （規(guī)格：100 mg/粒）治療效果不佳，后改為三種藥物口服聯(lián)合治療。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)與方法對(duì)患者疼痛評(píng)估的時(shí)間點(diǎn)分別在用藥前和用藥后第1周、第4周。并且在用藥后第4周對(duì)在用藥過(guò)程中發(fā)生的藥物不良反應(yīng)情況進(jìn)行記錄。

疼痛評(píng)估采用視覺(jué)模擬評(píng)分 （visual analogue scale，VAS）［4］，0 分：無(wú)疼痛；3 分以下：輕微的疼痛，能忍受，不影響睡眠；4～6分：疼痛影響睡眠，尚能忍受；7～10分：患者疼痛劇烈，不能忍受，影響食欲及睡眠。療效從治療前后VAS下降程度來(lái)定：VAS下降＞80%為顯著有效，20%～80%為有效，＜20%或VAS則為效果不佳，總有效率為顯效率與有效率之和。

觀察及記錄的藥物不良反應(yīng)主要包括嗜睡、惡心嘔吐、頭暈、口干、共濟(jì)失調(diào)、乏力、皮疹等。

在第4周，對(duì)試驗(yàn)組中40例患者在改用三種藥物聯(lián)合治療后的疼痛程度及藥物不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組VAS評(píng)分比較治療前對(duì)照組和試驗(yàn)組患者 VAS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。經(jīng)口服藥物治療1 W后兩組的VAS評(píng)分均較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 在治療 4 W 時(shí)，兩組的VAS評(píng)分都比治療1 W時(shí)更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組在治療 1 W及4 W時(shí)，VAS評(píng)分更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）。 見表 2。

表2 兩組VAS評(píng)分比較

2.2 兩組療效比較兩組比較，試驗(yàn)組治療的總有效率較對(duì)照組更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.575，P＜0.05）。 見表 3。

表3 兩組患者治療效果比較

2.3 兩組不良反應(yīng)比較相比于對(duì)照組，試驗(yàn)組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.127，P＜0.05）。 見表 4。

發(fā)生率（%）對(duì)照組 47 3 1 5 2 3 29.8試驗(yàn)組 53 2 0 3 1 1 13.2組別 例數(shù) 嗜睡（例）惡心嘔吐（例）頭暈（例）口干（例）其他（例）

2.4 試驗(yàn)組治療前后VAS評(píng)分及不良反應(yīng)發(fā)生率比較GBP膠囊、鹽酸阿米替林片聯(lián)合鹽酸曲馬朵緩釋片三種藥物聯(lián)合口服藥物治療后，VAS評(píng)分較單用 GBP 膠囊下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（3.30±1.45 vs 5.92±1.10，P＜0.05）。不良反應(yīng)發(fā)生率聯(lián)合用藥后未有增減（12.5%vs 7.5%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.556，P＞0.05）。

3 討論

導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛的病因繁多，包括物理、化學(xué)、代謝性因素等，其發(fā)病機(jī)制主要有外周及中樞敏化和離子通道的異常改變［5］。神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)展是一個(gè)慢性、持續(xù)性過(guò)程，病史往往較長(zhǎng)，很多原發(fā)性疾病得到控制后仍可殘留疼痛。目前主要的治療方法有藥物治療、神經(jīng)調(diào)控、微創(chuàng)治療（包括神經(jīng)阻滯、射頻治療、神經(jīng)損毀等），但一般首選藥物鎮(zhèn)痛治療［6］。

加巴噴丁作為治療NPP的一線藥物，是GABA的衍生物，其最主要的鎮(zhèn)痛機(jī)制可能為［7］：（1）作用于電壓門控 Ca2+通道：電壓依賴鈣離子通道亞型蛋白（α2δ－1）是 GBP的作用位點(diǎn)，結(jié)合后可調(diào)節(jié)鈣通道及神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，阻斷疼痛信號(hào)的傳遞。（2）與N－甲基－D 天冬氨酸（NMDA）受體結(jié)合：NMDA 受體在引發(fā)脊髓背角神經(jīng)元細(xì)胞痛覺(jué)上發(fā)揮重要作用，加巴噴丁可與NMDA受體結(jié)合從而抑制NMDA受體的活性起到鎮(zhèn)痛作用。GBP與其他藥合用時(shí)有較好的藥理穩(wěn)定性，互不影響血藥濃度，無(wú)相加的不良反應(yīng)，也未見藥物間相互作用。GBP主要的不良反應(yīng)主要有眩暈、嗜睡、惡心、嘔吐、共濟(jì)失調(diào)等，但一般來(lái)說(shuō)癥狀較輕，長(zhǎng)期應(yīng)用耐受良好。GBP在體內(nèi)的半衰期為5～7 h，因此需3次/d給藥才能保證有較好的體內(nèi)藥物濃度。但GBP即釋劑在腸道的滲透吸收易達(dá)到飽和狀態(tài)，以至藥物的生物利用度降低，單一用藥患者的滿意度及療效往往會(huì)降低［8］。

慢性疼痛的患者常伴有焦慮或抑郁的精神狀態(tài)，阿米替林作為最常用的三環(huán)抗抑郁藥（TCAs），能改善患者精神狀態(tài)，打破 “疼痛－焦慮－抑郁－疼痛”惡性循環(huán)，主要作用于疼痛傳導(dǎo)途徑中的下行通路，阻斷多種離子通道，抑制5－羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取，目前也是神經(jīng)病理性疼痛治療的一線用藥［9］。阿米替林的臨床不良反應(yīng)常見的有眩暈、口干、便秘等。該組多數(shù)患者睡前口服半粒阿米替林，就可有效的改善患者抑郁狀態(tài)及睡眠質(zhì)量，協(xié)同控制疼痛。

曲馬朵作為一種人工合成的弱阿片類藥物，不僅可以作用于μ阿片受體，也可以作用于去甲腎上腺素/5－羥色胺受體［10］，是治療 NPP 的二線用藥，與一線用藥聯(lián)用可起到藥物協(xié)同作用，增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效應(yīng)。曲馬朵最常見的不良反應(yīng)是惡心、嘔吐，一般人群初次使用時(shí)發(fā)生概率甚至超過(guò)10%。因此在聯(lián)合用藥的情況下，一般從1/3片小劑量開始。其他不良反應(yīng)有尿潴留、便秘等，發(fā)生概率比強(qiáng)阿片藥物低，嚴(yán)重程度也不如強(qiáng)阿片藥物。

神經(jīng)病理性疼痛的病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，治療現(xiàn)狀也不盡如人意。該研究結(jié)果表明，加巴噴丁、曲馬朵與阿米替林三種藥物聯(lián)合使用能通過(guò)不同的藥理機(jī)制有效控制或緩解患者疼痛，改善患者精神狀況。在臨床診療中，慢性疼痛導(dǎo)致患者精神及心理的問(wèn)題已逐漸得到重視。在治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，在鎮(zhèn)痛的同時(shí)加用抗抑郁藥物能顯著改善患者睡眠質(zhì)量及精神狀態(tài)，提高疼痛認(rèn)知，增加患者治療信心。與加巴噴丁單一用藥相比，三種藥物聯(lián)合使用減少了治療中每種藥物使用的總量，藥物療效產(chǎn)生協(xié)同作用，不良反應(yīng)發(fā)生率降低，安全性提高。特別對(duì)于老年患者，聯(lián)合用藥是一種比較有效及安全的用藥方法。對(duì)于那些在使用加巴噴丁效果不佳的患者，改用三種藥物聯(lián)合治療后同樣可有效控制疼痛，且不增加藥物副反應(yīng)。但由于該研究屬于半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，且病例數(shù)有限，仍需多中心、大樣本及隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

參考文獻(xiàn)

［1］BUSSE JW.Opioids for chronic non－cancer pain：a protocol for a systematic review of randomized controlled trials［J］.Syst Rev，2013，2（1）：66.

［2］HAANPAA M.NeuPSIG guidelines on neuropathic pain assessment［J］.Pain，2011，152（1）：14－27.

［3］楊陽(yáng)，樊碧發(fā).神經(jīng)病理性疼痛藥物治療回顧與展望［J］.中國(guó)新藥雜志，2014（14）：1628－1630，1646.

［4］鄧小明，姚尚龍，于布為.現(xiàn)代麻醉學(xué)［M］.第4版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2014：2293-2294.

［5］NICKEL FT.Mechanisms of neuropathic pain［J］.Eur Neuropsychopharmacol，2012，22（2）：81-91.

［6］SEMEL D.Evaluation of the safety and efficacy of pregabalin in older patients with neuropathic pain：results from a pooled analysis of 11 clinical studies［J］.BMC Fam Pract，2010，11（1）：85.

［7］BENNETT MI，SIMPSON KH.Gabapentin in the treatment of neuropathic pain［J］.Palliat Med，2004，18（1）：5-11.

［8］王雅，劉金鋒.帶狀皰疹后神經(jīng)痛藥物治療研究進(jìn)展［J］.中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志，2013（12）：755-758.

［9］GUSTORFF B.Prevalence of self-reported neuropathic pain and impact on quality of life：a prospective representative survey［J］.Acta Anaesthesiol Scand，2008，52（1）：132-136.

［10］林小明. 曲馬多不良反應(yīng)概述［J］. 中國(guó)藥業(yè)，2010（21）：85-86.