379例1型糖尿病住院患者降糖治療方案分析Δ

張 琪，孫婷婷，王 龍，石 歡，胡 楠(1.常州市第一人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 常州 2100； 2.常州市第七人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 常州 2100； .南京醫(yī)科大學(xué)康達(dá)學(xué)院藥學(xué)部，江蘇 連云港 222006； .常州市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 常州 2100)

隨著人民生活水平的提高和不良生活習(xí)慣的增多，糖尿病的患病率和病死率已呈現(xiàn)快速上升趨勢，糖尿病成為繼腫瘤、心血管之后的第三位嚴(yán)重危害人類健康的疾病。根據(jù)1999年世界衛(wèi)生組織的糖尿病病因?qū)W分型體系，糖尿病可分為1型糖尿病(包括免疫介導(dǎo)性和特發(fā)性)、2型糖尿病、其他特殊類型糖尿病及妊娠糖尿病。我國是全球糖尿病患者數(shù)最多的國家，2015年國際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國20～79歲糖尿病患者數(shù)為1.09億，其中1型糖尿病患者所占比例較少，約為5%。基于我國1型糖尿病的低發(fā)病率，目前臨床多聚焦于2型糖尿病的診治，1型糖尿病的相關(guān)數(shù)據(jù)非常缺乏。然而，由于我國人口基數(shù)龐大，我國1型糖尿病患者數(shù)仍相當(dāng)可觀。而且1型糖尿病患者群體比較特殊，病情比2型糖尿病更為復(fù)雜，調(diào)查結(jié)果顯示，我國1型糖尿病患者存在血糖達(dá)標(biāo)率低、急慢性并發(fā)癥發(fā)生率高及壽命短等生存現(xiàn)狀，其胰島素治療方案與西方國家相比也有顯著的差距[1]。1型糖尿病是一種自身免疫性疾病，多由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)，胰島β細(xì)胞被攻擊破壞，引發(fā)炎癥。因胰島β細(xì)胞數(shù)量顯著減少和消失導(dǎo)致胰島素分泌顯著下降和缺失，1型糖尿病患者往往需要終身依賴胰島素的治療。近年來，臨床上使用胰島素聯(lián)合口服降糖藥治療方案在1型糖尿病患者中逐漸增多，而國內(nèi)外對(duì)1型糖尿病降糖治療方案的相關(guān)研究相對(duì)較少。因此，為了解1型糖尿病患者治療狀況，現(xiàn)對(duì)常州市第一人民醫(yī)院(以下簡稱“我院”)1型糖尿病住院患者的用藥情況進(jìn)行調(diào)查分析。

1 資料與方法

通過聯(lián)眾數(shù)字化病案瀏覽器，篩選出2010年1月—2016年12月我院內(nèi)分泌科379例診斷為1型糖尿病住院患者的病歷，收集病歷中患者的基本信息和醫(yī)囑信息，包括患者的病案號(hào)、姓名、性別、年齡、入院日期、住院時(shí)間、治愈情況、總費(fèi)用、病史、家族史、飲酒史、抽煙史、身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍、入院空腹血糖水平、入院餐后2 h血糖水平(取入院第1日三餐后2 h的平均血糖水平)、入院糖化血紅蛋白(HbA1c)水平、出院診斷、用藥情況及出院用藥醫(yī)囑等，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 379例1型糖尿病住院患者的基本特征

379例1型糖尿病患者的平均年齡為(39.85±18.47)歲，其中，≤20歲者57例，>20～30歲者70例，>30～40歲者74例，>40～50歲者68例，>50～60歲者65例，>60～70歲者21例，>70歲者24例，青壯年患者居多；男性患者多于女性患者；患者的平均體質(zhì)量指數(shù)為(20.25±2.81)kg/m2，與正常人無明顯差異；有吸煙史者所占比例為20.05%，研究結(jié)果顯示，吸煙會(huì)對(duì)1型糖尿病患者的胰島功能及心血管并發(fā)癥帶來不利影響。1型糖尿病患者的基本特征見表1。

表1 379例1型糖尿病住院患者的基本特征Tab 1 Basic characteristics of 379 inpatients with type Ⅰ diabetes

2.2 1型糖尿病患者的降糖治療方案

2.2.1 胰島素使用情況：379例1型糖尿病住院患者中，7例患者中途轉(zhuǎn)院無法統(tǒng)計(jì)相關(guān)信息；其余372例患者入院期間均使用胰島素治療，出院前血糖基本控制平穩(wěn)，出院后繼續(xù)使用胰島素控制血糖，平均胰島素日用量為(27.82±11.77)U。372例患者的胰島素治療方案分為5種，分別為持續(xù)皮下胰島素輸注(胰島素泵治療)、基礎(chǔ)聯(lián)合餐時(shí)胰島素替代治療、每日多次預(yù)混胰島素注射、單用餐時(shí)速效胰島素和單用基礎(chǔ)長效胰島素，見表2。由表2可見，347例患者接受胰島素泵或基礎(chǔ)聯(lián)合餐時(shí)胰島素的強(qiáng)化治療(占93.28%)。46例接受胰島素泵治療的患者平均年齡為(31.04±16.64)歲，以兒童患者居多，其中40例選用了速效胰島素類似物(占86.96%)，其余5例選用了短效人胰島素，1例選用了短效動(dòng)物胰島素。結(jié)合患者的出院日期來看，短效胰島素多在前幾年使用，而近年來胰島素類似物的使用較為普遍。301例患者使用基礎(chǔ)聯(lián)合餐時(shí)胰島素替代治療方案，其中門冬胰島素聯(lián)合甘精胰島素的方案最為常見(226例，占75.08%)。此外，17例患者使用預(yù)混胰島素(其中13例選用門冬胰島素30注射液，占76.47%)；6例患者使用基礎(chǔ)長效胰島素(地特胰島素和甘精胰島素)；2例患者單用餐時(shí)速效胰島素(門冬胰島素)，其中一例患者自身依從性差，另一例患者夜間頻繁出現(xiàn)低血糖，故未使用長效胰島素。

2.2.2 胰島素與口服降糖藥聯(lián)合應(yīng)用情況：150例1型糖尿病患者入院及出院后的血糖控制方案中，除使用胰島素外，還聯(lián)合應(yīng)用了各類口服降糖藥，其中，其中二甲雙胍(90例，使用率為60.00%)、阿卡波糖(85例，使用率為56.67%)與胰島素的聯(lián)合應(yīng)用較多；單獨(dú)使用基礎(chǔ)胰島素(地特胰島素和甘精胰島素)的患者多聯(lián)合應(yīng)用具有餐后降糖效果的口服降糖藥(阿卡波糖)，見表3。本調(diào)查中，2例單用餐時(shí)速效胰島素(門冬胰島素)的患者均未聯(lián)合應(yīng)用口服降糖藥。

表2 372例1型糖尿病住院患者胰島素使用情況Tab 2 Application of insulin on 372 inpatients with type Ⅰ diabetes

表3 150例1型糖尿病住院患者胰島素與口服降糖藥聯(lián)合應(yīng)用情況Tab 3 Combined application of oral hypoglycemic agents and insulin on 150 inpatients with type Ⅰ diabetes

3 討論

我國1型糖尿病發(fā)病率低于歐洲國家，但由于人口基數(shù)大，1型糖尿病患者數(shù)也不可小覷。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國1型糖尿病患者血糖控制情況較差，>1/3的患者每日注射胰島素的次數(shù)<3次，僅約1/4的患者HbA1c水平控制達(dá)標(biāo)，各種急性、慢性并發(fā)癥多，且發(fā)病時(shí)間大大提前，現(xiàn)狀不容樂觀[2]。

2012年的《中國1型糖尿病診治指南》(以下簡稱《指南》)[3]推薦，所有的1型糖尿病患者應(yīng)采用強(qiáng)化胰島素治療方案，包括基礎(chǔ)加餐時(shí)胰島素治療和胰島素泵治療；但部分由于處于蜜月期或不能堅(jiān)持強(qiáng)化胰島素治療方案的患者，可短期使用預(yù)混胰島素，一般不推薦1型糖尿病患者1日1次的胰島素注射方案。但《指南》也指出，方案應(yīng)個(gè)體化，應(yīng)考慮患者經(jīng)濟(jì)、依從性及低血糖風(fēng)險(xiǎn)等因素。本調(diào)查結(jié)果顯示，我院1型糖尿病患者藥物治療的規(guī)范性較強(qiáng)，但因沒有進(jìn)行隨訪，不能得知患者出院后胰島素使用情況。

在我國，由于胰島素泵價(jià)格昂貴、引進(jìn)遲及使用時(shí)間短，普及的人群并不廣泛。但持續(xù)皮下胰島素輸注(胰島素泵治療)比基礎(chǔ)聯(lián)合餐時(shí)胰島素替代治療更符合人體胰島素生理分泌模式。胰島素泵有著“人工胰腺”之稱，目前國內(nèi)外的胰島素泵常選用短效胰島素和速效人胰島素類似物(門冬胰島素和賴脯胰島素)。從起效時(shí)間來看，速效人胰島素類似物起效更快，更適合胰島素泵的應(yīng)用。有研究比較了門冬胰島素和賴脯胰島素在初發(fā)1型糖尿病患者中的使用情況，結(jié)果顯示，兩者血糖控制效果相當(dāng)，安全性的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但賴脯胰島素的藥品費(fèi)用及其輸注管路費(fèi)用相對(duì)較少[4]。本調(diào)查中，我院接受胰島素泵治療的患者有46例，其中選用胰島素類似物者40例(占86.96%)，其余5例選用短效人胰島素，1例選用短效動(dòng)物胰島素；選用胰島素類似物的40例患者均使用門冬胰島素，可能與醫(yī)師的用藥習(xí)慣和藥房備藥有關(guān)。

值得注意的是，本調(diào)查中有150例患者聯(lián)合應(yīng)用了口服降糖藥，多為二甲雙胍和阿卡波糖。而《指南》中并不推薦口服降糖藥作為1型糖尿病患者的常規(guī)治療。但是，口服降糖藥在1型糖尿病患者的臨床治療中也發(fā)揮著重要的輔助作用。1型糖尿病以胰島素絕對(duì)缺乏為主，胰島素抵抗者甚少。但近年來研究發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病患者對(duì)胰島素的抵抗率逐漸升高，導(dǎo)致其需要比常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)治療更高的胰島素劑量[>1 IU/(kg·d)]，且低血糖等風(fēng)險(xiǎn)增加[5]。研究結(jié)果表明，聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍可以減輕患者體質(zhì)量，降低胰島素日使用量，可更加平穩(wěn)地控制血糖水平，并可帶來減少微血管和大血管并發(fā)癥的獲益，二甲雙胍在1型糖尿病治療中的地位逐漸凸顯[6]。事實(shí)上，《二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(shí)(2016年版)》[7]也及時(shí)更新了二甲雙胍對(duì)于1型糖尿病的相關(guān)適應(yīng)證，1型糖尿病患者可在胰島素治療基礎(chǔ)上加用二甲雙胍，尤其適用于胰島素劑量較大、體質(zhì)量增加明顯的患者，但酮癥酸中毒、糖尿病高血糖高滲綜合征及糖尿病乳酸酸中毒患者禁用。

噻唑烷二酮類藥物(如吡格列酮等)在1型糖尿病治療中的使用可能也得益于其更強(qiáng)的改善胰島素抵抗的作用，由于可能帶來的心血管副作用及骨折風(fēng)險(xiǎn)，其臨床應(yīng)用受到限制。但近年來有羅格列酮和吡格列酮對(duì)心血管有保護(hù)作用的報(bào)道。最新證據(jù)表明，羅格列酮在心肌梗死、腦梗死及心血管死亡等方面的風(fēng)險(xiǎn)與二甲雙胍和磺酰脲類藥物相似；吡格列酮雖然會(huì)增加心力衰竭的發(fā)生概率，但可以減少心肌梗死、腦梗死及死亡的風(fēng)險(xiǎn)，在心血管安全性方面似乎優(yōu)于羅格列酮[8]。盡管如此，對(duì)于1型糖尿病患者，因噻唑烷二酮類藥物具有較強(qiáng)的胰島素增敏作用，與胰島素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)會(huì)大大增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，通常不推薦使用。本調(diào)查中，僅5例患者(占1.34%)聯(lián)合應(yīng)用了噻唑烷二酮類藥物。

阿卡波糖片為α-葡萄糖苷酶抑制劑，可減緩餐后血糖水平的升高，減小全天血糖的波動(dòng)，單獨(dú)應(yīng)用可降低餐后血糖和血漿胰島素水平，且不引起低血糖和體質(zhì)量增加。一項(xiàng)阿卡波糖聯(lián)合胰島素治療1型糖尿病的系統(tǒng)評(píng)價(jià)指出，阿卡波糖聯(lián)合胰島素治療1型糖尿病是安全有效的，且能改善患者的血糖水平，減少胰島素用量，同時(shí)不增加體質(zhì)量和低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)HbA1c水平無顯著影響；同時(shí)，阿卡波糖組患者腹瀉、腹痛等胃腸道反應(yīng)發(fā)生率更高[9]。

二肽基肽酶4抑制劑在我國上市較晚，是一類可通過調(diào)節(jié)胰高血糖素樣肽-1(glucagon like peptide-1,GLP-1)水平而發(fā)揮刺激胰島素釋放作用的口服降糖藥，主要包括西格列汀、沙格列汀等。研究結(jié)果表明，1型糖尿病患者在使用胰島素基礎(chǔ)上加用西格列汀治療后，HbA1c明顯下降，且胰島素日劑量也明顯減少，但體質(zhì)量無明顯下降[10]。1型糖尿病患者使用西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療1年后，體質(zhì)量、低密度脂蛋白膽固醇及胰島素用量均較基線時(shí)降低[11]。但也有研究得出不同的結(jié)論，國外一項(xiàng)西格列汀對(duì)1型糖尿病患者血糖水平影響的研究結(jié)果顯示，西格列汀組患者的GLP-1水平在攝取葡萄糖之后升高，但其在胰高血糖素的產(chǎn)生、胰島素日劑量及體質(zhì)量方面與安慰劑組患者的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。盡管如此，二肽基肽酶4抑制劑因其特殊的胰島保護(hù)功能，可延緩患者胰島功能的衰退[13]，在1型糖尿病蜜月期尤其是成人隱匿性自身免疫糖尿病(latent autoimmune diabetes in adults，LADA)的治療中越來越受到臨床的青睞。此外，二肽基肽酶4抑制劑在低血糖狀態(tài)時(shí)具有促進(jìn)升糖激素釋放的作用，因此可降低1型糖尿病患者低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于1型糖尿病的胰島素治療是有利的補(bǔ)充。目前二肽基肽酶4抑制劑用于1型糖尿病治療均是短期、小樣本研究，其有效性及安全性尚有待進(jìn)一步觀察[14]。本調(diào)查中，5例患者聯(lián)合應(yīng)用二肽基肽酶4抑制劑，其中有2例為LADA患者，既往被診斷為“2型糖尿病”或“脆性糖尿病”。

2017年5月，我國首個(gè)鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2)抑制劑達(dá)格列凈正式上市。SGLT-2抑制劑通過高選擇性地抑制SGLT-2，減少腎臟葡萄糖重吸收，在尿液中直接排出多余糖分。因其非胰島素依賴的作用機(jī)制，部分專家和學(xué)者將其用于1型糖尿病的治療。一項(xiàng)SGLT-2抑制劑聯(lián)合胰島素治療1型糖尿病的療效與安全性的文獻(xiàn)薈萃(Meta)分析結(jié)果提示，SGLT-2抑制劑作為胰島素補(bǔ)充藥物，其治療1型糖尿病的療效肯定，能改善血糖水平，降低體質(zhì)量，并減少胰島素日用量，對(duì)血壓、血脂等也可能有改善作用，且聯(lián)合用藥不增加總不良反應(yīng)、低血糖事件及泌尿生殖道系統(tǒng)感染的風(fēng)險(xiǎn)[15]。因本調(diào)查統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)截至2016年12月，當(dāng)時(shí)達(dá)格列凈尚未上市，故沒有患者使用該藥。

隨著口服降糖藥被用于1型糖尿病的治療，相關(guān)的安全性問題也越來越受到臨床藥師的關(guān)注。1型糖尿病有不同于2型糖尿病的臨床特點(diǎn)，其口服降糖藥的監(jiān)護(hù)側(cè)重點(diǎn)也有別于2型糖尿病。1型糖尿病患者使用口服降糖藥時(shí)應(yīng)特別關(guān)注：(1)因胰島素絕對(duì)缺乏，1型糖尿病患者多以酮癥或酮癥酸中毒起病，所有1型糖尿病患者酮癥酸中毒期間，禁用口服降糖藥。(2)一般不推薦噻唑烷二酮類胰島素增敏劑用于1型糖尿病患者，因其與胰島素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)會(huì)大大增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)；胰島素抵抗明顯的1型糖尿病患者，在使用噻唑烷二酮類胰島素增敏劑的同時(shí)，應(yīng)更加關(guān)注血糖的監(jiān)測。(3)1型糖尿病患者多于兒童及青少年時(shí)期起病，臨床應(yīng)注意口服降糖藥的適用年齡。因缺乏對(duì)兒童及青少年患者療效及安全性的臨床研究，二甲雙胍不推薦小于10周歲的患者使用；阿卡波糖及二肽基肽酶4抑制劑不推薦用于18歲以下的1型糖尿病患者；噻唑烷二酮類胰島素增敏劑尚無權(quán)威的兒童藥動(dòng)學(xué)相關(guān)研究，因此不推薦用于兒童。(4)部分LADA患者的胰島功能逐漸衰退(衰退速度是普通2型糖尿病患者的3倍)，其使用口服降糖藥時(shí)應(yīng)及時(shí)調(diào)整劑量或停用，避免低血糖發(fā)生。同時(shí)，1型糖尿病尤其是LADA患者應(yīng)禁用磺酰脲類胰島素促泌劑。

綜上所述，近年來1型糖尿病的發(fā)病率日益升高，需要臨床及醫(yī)藥研究領(lǐng)域的更多關(guān)注。因其病理生理學(xué)特征，1型糖尿病患者往往需要終身使用胰島素，但體質(zhì)量增加、胰島素抵抗者增多、胰島素使用劑量過大及低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加等諸多問題隨之而來。臨床已開始嘗試在胰島素治療的基礎(chǔ)上介入口服降糖藥(如二甲雙胍、阿卡波糖及二肽基肽酶4抑制劑等)來改善上述情況，但仍需更多高質(zhì)量的臨床證據(jù)加以驗(yàn)證。在實(shí)際臨床中，臨床醫(yī)師和藥師應(yīng)結(jié)合患者實(shí)際病情，制訂個(gè)體化的用藥方案。

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