復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋治療乙型病毒性肝炎肝硬化的療效觀察

陳 剛，熊吉軍(湖北省公安縣人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 公安 434300)

我國(guó)是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染率最高的國(guó)家，隨著病情進(jìn)展，乙型病毒性肝炎經(jīng)肝纖維化后，最終發(fā)展為肝硬化，危及患者生命。研究結(jié)果表明，HBV E抗原(HBeAg)陰性的乙型病毒性肝炎患者發(fā)展為肝硬化的概率約為23.0%，一旦出現(xiàn)并發(fā)癥，死亡率極高，治療難度較大[1-2]。目前，臨床治療乙型病毒性肝炎肝硬化的原則為控制病情，最大限度抑制HBV DNA復(fù)制，減少肝細(xì)胞炎癥壞死，減輕肝纖維化，防止病情進(jìn)展，并預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生。以往，臨床多采用西藥對(duì)癥治療，但由于患者長(zhǎng)期服藥，加上藥物的不良反應(yīng)多，停藥、中斷服藥情況時(shí)有發(fā)生，導(dǎo)致療效欠佳[3]。中藥復(fù)方制劑可多靶點(diǎn)綜合治療疾病，具有廣譜的藥理作用，療效佳，尤其抗肝纖維化效果理想[4]。本研究探討了復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋治療乙型病毒性肝炎肝硬化的臨床療效，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選取2015年3月—2016年3月湖北省公安縣人民醫(yī)院接診的乙型病毒性肝炎肝硬化患者68例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性乙型肝炎防治指南》(2010年版)[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即HBeAg呈陰性，HBV表面抗原呈陽(yáng)性，HBV DNA、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)異常；肝功能和Child-Pugh分級(jí)為A、B級(jí)；經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，患者及家屬簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并精神疾病者；合并嚴(yán)重肝腎功能障礙者；哺乳期和妊娠期婦女；對(duì)本研究藥物過(guò)敏者；合并自身免疫性疾病者。以不同治療方案分為觀察組和對(duì)照組，每組34例。觀察組患者中，男性18例，女性16例；年齡25.4～69.3歲，平均(47.35±6.5)歲；病程5.4～20.3年，平均(12.85±2.7)年；肝硬化分期：代償期26例，失代償期8例。對(duì)照組患者中，男性19例，女性15例；年齡25.3～69.2歲，平均(47.25±6.2)歲；病程5.2～20.2年，平均(12.7±2.5)年；肝硬化分期：代償期25例，失代償期9例。兩組患者基線資料的均衡性較高，具有可比性。

1.2 方法

對(duì)照組患者給予恩替卡韋(規(guī)格：0.5 mg)，1次0.5 mg，餐前口服或餐后2 h口服，1日1次/d，連服1年。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用復(fù)方鱉甲軟肝片(規(guī)格：0.5 g/片)，1次4片，1日3次，連服1年。

1.3 觀察指標(biāo)

檢測(cè)患者治療前后的肝功能指標(biāo)水平，包括ALT、白蛋白(ALB)及凝血酶原活動(dòng)度(PTA)；檢測(cè)患者治療前后的血清纖維化指標(biāo)水平，包括透明質(zhì)酸(HA)、層粘連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PC Ⅲ)及Ⅳ型膠原(C-Ⅳ)；記錄患者治療前后的HBV DNA水平；評(píng)定患者的臨床療效。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

顯效：患者癥狀及體征完全消失，肝功能正常，且維持時(shí)間在6個(gè)月以上，肝纖維化指標(biāo)中至少有2項(xiàng)正常；有效：患者癥狀及體征有明顯改善，肝功能趨于正常，且維持時(shí)間在3個(gè)月以上，肝纖維化指標(biāo)有所改善。無(wú)效：患者癥狀及體征無(wú)改善，或病情惡化?？傆行?(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)水平比較

治療前，兩組患者肝功能指標(biāo)水平的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療1年后，觀察組患者ALT降低幅度明顯大于對(duì)照組，ALB、PTA升高幅度明顯大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療前后血清纖維化指標(biāo)水平比較

治療前，兩組患者HA、LN、PC Ⅲ、C-Ⅳ水平的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療1年后，兩組患者上述指標(biāo)水平均明顯降低，且觀察組患者降低幅度明顯大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)水平比較Tab 1 Comparison of hepatic function indices between two groups before and after

表2 兩組患者治療前后血清纖維化指標(biāo)水平比較Tab 2 Comparison of hepatic fibrosis indices between two group before and after ng/ml)

2.3 兩組患者治療前后HBV DNA水平比較

治療前，觀察組、對(duì)照組患者的平均HBV DNA水平分別為(7.45±2.26)、(7.41±2.24)IU/ml，兩組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者的平均HBV DNA水平為(2.02±0.33)IU/ml，明顯低于對(duì)照組的(3.16±1.05)IU/ml，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者的總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

3 討論

肝炎后肝硬化是指肝臟慢性、進(jìn)行性、彌漫性病變，以肝細(xì)胞壞死為基礎(chǔ)，逐漸發(fā)展為纖維化，繼而出現(xiàn)異常肝細(xì)胞結(jié)節(jié)，肝硬化的病因多與肝炎病毒，如乙型、丙型或丁型肝炎病毒長(zhǎng)期感染有關(guān)。早期乙型病毒性肝炎肝硬化可出現(xiàn)輕度乏力、腹脹、納差及肝纖維化指標(biāo)水平升高等表現(xiàn)，臨床治療為阻止HBV復(fù)制、減少肝細(xì)胞損傷、抗肝組織纖維化及預(yù)防并發(fā)癥，從而改善患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間[6-7]。肝纖維化實(shí)際上是肝實(shí)質(zhì)損傷后機(jī)體的自我修復(fù)反應(yīng)，是肝硬化的典型病例變化[8]。肝纖維化形成的過(guò)程中，肝星狀細(xì)胞活化、肝臟內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)的合成與降解，造成肝臟內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)在細(xì)胞間質(zhì)過(guò)度沉積，從而引起肝纖維化。因此，抗炎，抑制肝臟內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)生成及促進(jìn)其降解是治療肝纖維化的主要原則。HA、LN、PC Ⅲ及C-Ⅳ是肝纖維化形成過(guò)程中的產(chǎn)物，能切實(shí)反應(yīng)肝臟膠原的合成狀態(tài)，并與肝纖維化的程度存在密切關(guān)聯(lián)，是典型的抗纖維化療效指標(biāo)[9]。

表3 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 3 Comparison of clinical efficacy between two groups[cases(%)]

乙型病毒性肝炎最終可發(fā)展為肝硬化，因此，對(duì)乙型病毒性肝炎肝硬化進(jìn)行抗病毒治療尤為必要，可抑制HBV復(fù)制，阻礙病情發(fā)展，緩解病情；同時(shí)進(jìn)行抗肝纖維化治療，可提高患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者的生存期。恩替卡韋是典型的鳥(niǎo)嘌呤核苷類(lèi)抗病毒藥，有抑制HBV DNA多聚酶的作用。該藥有較高的基因耐藥屏障，兼具抑制HBV復(fù)制和使HBV DNA轉(zhuǎn)陰的作用。但研究結(jié)果表明，恩替卡韋無(wú)法逆轉(zhuǎn)患者以往的肝臟病理改變，而早期肝硬化患者以廣泛纖維化和肝臟小結(jié)節(jié)形成為主要表現(xiàn)[10]。因此，臨床上在抗病毒治療的同時(shí)，還應(yīng)積極抗纖維化治療，從而延緩早期肝硬化代償期發(fā)展，使患者病情往良性方向發(fā)展，最終改善預(yù)后。

乙型病毒性肝炎肝硬化在中醫(yī)學(xué)中屬于“肝積”“脅痛”范疇，治療以軟肝散結(jié)、活血化瘀、益氣養(yǎng)陰及滋腎柔肝為主要原則[11-12]。中醫(yī)藥干預(yù)肝纖維化的優(yōu)勢(shì)在于通過(guò)多成分、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)以及多層次的藥理學(xué)作用，對(duì)患者進(jìn)行治療。復(fù)方鱉甲軟肝片的主要由鱉甲、赤芍、三七、黨參、黃芪及冬蟲(chóng)夏草等中藥制成，其中鱉甲為君藥，有滋陰潛陽(yáng)、軟肝散結(jié)之功效；赤芍、三七及當(dāng)歸為臣藥，赤芍可清熱涼血、化瘀通絡(luò)，三七可化瘀止血、活血止痛，當(dāng)歸可活血補(bǔ)血?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果表明，復(fù)方鱉甲軟肝片可抑制肝星狀細(xì)胞活化、繁殖及轉(zhuǎn)化，還能促進(jìn)過(guò)度沉積細(xì)胞外基質(zhì)的降解及吸收，逆轉(zhuǎn)肝纖維化[13-14]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的HA、LN、PC Ⅲ及C-Ⅳ水平較對(duì)照組下降明顯，表明聯(lián)合用藥在改善患者肝纖維化程度方面的效果更顯著；觀察組患者的肝功能指標(biāo)改善幅度明顯大于對(duì)照組，說(shuō)明聯(lián)合用藥在改善肝功能方面的效果更顯著，與李君火[15]的研究結(jié)果相似；觀察組患者HBV DNA水平下降更明顯，臨床總有效率明顯高于對(duì)照組，說(shuō)明聯(lián)合用藥的臨床療效更顯著。

綜上所述，采用復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋治療乙型病毒性肝炎肝硬化，可有效改善患者的肝功能和肝纖維化程度，且用藥安全。

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