免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療惡性腫瘤的不良反應(yīng)及處理Δ

張寧剛，尚 昆，曹邦偉#(1.山西省腫瘤醫(yī)院消化一科，山西 太原 030013； .首都醫(yī)科大學(xué)附屬友誼醫(yī)院腫瘤中心，北京 100050)

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICI)是近年來在晚期惡性腫瘤治療中具有突破性的藥物。與傳統(tǒng)的放化療直接殺傷腫瘤細(xì)胞不同，ICI針對機(jī)體免疫系統(tǒng)，可以打破腫瘤的免疫耐受及逃逸，恢復(fù)效應(yīng)T細(xì)胞特異性識別和殺傷腫瘤細(xì)胞的功能[1]。目前，臨床應(yīng)用較多的ICI所作用的信號通路主要是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4)通路和細(xì)胞程序性死亡受體1(programmed death 1，PD-1)/PD-1配體1(PD-1 ligand 1，PD-L1)通路，其代表藥品Ipilimumab、Nivolumab、Pembrolizumab及Atezolizumab等已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，被證實(shí)在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、淋巴瘤、腎癌、胃癌、結(jié)直腸癌及肝癌等腫瘤中有明顯療效[2]。隨著臨床應(yīng)用的日益深入，ICI引起的免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events，irAE)已引起廣泛重視，irAE與傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物的毒性譜、發(fā)作時間、臨床表現(xiàn)及預(yù)后等顯著不同，本文就ICI常見不良反應(yīng)的特點(diǎn)及處理原則做一綜述，以期提高ICI在臨床應(yīng)用中的安全性。

1 ICI應(yīng)用現(xiàn)狀

目前獲得批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的ICI主要包括CTLA-4抗體、PD-1抗體及PD-L1抗體[3]，見表1。

2 ICI致不良反應(yīng)的特點(diǎn)

ICI主要通過激活機(jī)體自身的免疫功能達(dá)到抗腫瘤的目的，irAE是由免疫系統(tǒng)的非特異性激活引起的離散毒性，可以影響幾乎任何器官和(或)系統(tǒng)，常見irAE的靶器官和(或)系統(tǒng)包括皮膚、胃腸道、內(nèi)分泌系統(tǒng)、肺部、神經(jīng)系統(tǒng)及肝臟等。研究結(jié)果顯示，接受ICI單一用藥治療的患者，90%會出現(xiàn)不同程度的irAE，ICI的不良反應(yīng)以輕中度為主，但也可發(fā)生致命性不良反應(yīng)，其治療相關(guān)死亡率約2%[4]。兩類ICI的不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度不同，CTLA-4抗體的毒性風(fēng)險(xiǎn)高于PD-1/PD-L1抗體，Ipilimumab單一用藥導(dǎo)致的irAE總發(fā)生率<75%，約43%的患者接受Ipilimumab治療后會出現(xiàn)Ⅲ級以上的嚴(yán)重irAE。PD-1/PD-L1抗體導(dǎo)致的irAE發(fā)生率<30%，而其致嚴(yán)重的irAE發(fā)生率<20%。與化療藥引起的細(xì)胞毒性反應(yīng)不同，ICI的毒性具有延遲性，多數(shù)irAE發(fā)生于首次給藥后的3～6個月內(nèi)，也可以在治療結(jié)束1年后出現(xiàn)。

表1 主要的ICI及其適應(yīng)證

3 常見irAE及處理

3.1 皮膚不良反應(yīng)

皮膚不良反應(yīng)是免疫檢查點(diǎn)CTLA-4抗體和PD-1抗體最常見的不良反應(yīng)，多在治療后幾周內(nèi)出現(xiàn)，其中Ipilimumab導(dǎo)致皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生率為43%～45%，Nivolumab和Pembrolizumab為34%[5]。皮膚不良反應(yīng)多表現(xiàn)為皮疹、瘙癢和白癜風(fēng)。Ipilimumab單一用藥、PD-1抗體單一用藥和兩者聯(lián)合應(yīng)用的皮疹發(fā)生率分別為24%、15%和40%，以輕中度為主，Ipilimumab單一用藥、PD-1抗體單一用藥的Ⅲ級以上皮疹發(fā)生率分別為4%、

表2 ICI相關(guān)皮膚不良反應(yīng)及處理

3.2 胃腸道毒性

胃腸道毒性是CTLA-4抗體最常見和最嚴(yán)重的irAE，通常是導(dǎo)致CTLA-4抗體治療中止的首要原因。約1/3使用CTLA-4抗體的患者會出現(xiàn)腹瀉，8%～22%的患者會出現(xiàn)結(jié)腸炎，極少數(shù)患者可出現(xiàn)結(jié)腸穿孔[9]。胃腸道毒性可發(fā)生于使用CTLA-4抗體過程中的任何時期，部分患者在使用數(shù)月后才出現(xiàn)結(jié)腸炎。PD-1抗體相關(guān)的胃腸道毒性發(fā)生率較低，其中腹瀉發(fā)生率約16.0%，Ⅲ級以上腹瀉發(fā)生率約3%；其他胃腸道毒性包括惡心嘔吐、腹痛，腸道不良反應(yīng)多發(fā)生于使用PD-1抗體后的5～10 d。胃腸道毒性的早期診斷及處理非常重要：Ⅰ級輕微癥狀(發(fā)作頻率<1日4次)，對癥給予口服補(bǔ)液處理和胃腸動力抑制劑(洛派丁胺或復(fù)方地芬諾酯)，2～3 d后如癥狀仍持續(xù)但無加重時，可應(yīng)用布地奈德；Ⅱ級中度腹瀉(發(fā)作頻率為1日4～6次)，給予糖皮質(zhì)激素1～2 mg/(kg·d)治療，同時行結(jié)腸鏡檢查明確有無結(jié)腸炎；嚴(yán)重甚至危及生命的結(jié)腸炎(Ⅲ或Ⅳ級，發(fā)作頻率≥1日7次或伴有并發(fā)癥)，永久停用ICI，并給予大劑量糖皮質(zhì)激素[2～4 mg/(kg·d)]，如果使用糖皮質(zhì)激素3 d后癥狀仍無改善，則推薦每2周加用1次腫瘤壞死因子β抑制劑英夫利昔單抗，對英夫利昔單抗耐藥的患者可應(yīng)用麥考酚酯。

3.3 免疫相關(guān)性肺炎

ICI相關(guān)性肺炎多見于PD-1抗體及PD-L1抗體治療，CTLA-4抗體治療時偶有發(fā)生，但CTLA-4抗體與PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合應(yīng)用時發(fā)生率會升高。文獻(xiàn)報(bào)道，在PD-1/PD-L1抗體治療的患者中，咳嗽、呼吸困難等呼吸系統(tǒng)不良事件發(fā)生率高達(dá)20%～40%，其中2%～9%的患者發(fā)生Ⅲ—Ⅳ級咳嗽，1%～2%的患者發(fā)生Ⅲ—Ⅳ級呼吸困難；肺炎發(fā)生率為2%～4%，致死性肺炎發(fā)生率約0.2%[10]。CTLA-4抗體相關(guān)性肺炎發(fā)生較少，但也有患者出現(xiàn)急性間質(zhì)性肺炎或彌漫性肺泡損傷綜合征等嚴(yán)重肺部疾病的報(bào)道[11]。ICI相關(guān)性肺炎發(fā)生時間相對較晚，通常發(fā)生于治療開始后幾個月。ICI相關(guān)性肺炎惡化迅速，對癥狀可疑患者需及時診斷、及時治療，并密切隨訪：Ⅰ—Ⅱ級肺炎，可給予口服潑尼松1 mg/(kg·d)治療，同時密切監(jiān)測，及時評估病情；Ⅲ—Ⅳ級中至重度肺炎，需入院治療，給予靜脈注射大劑量皮質(zhì)類固醇激素[甲潑尼龍2～4 mg/(kg·d)]，永久停用ICI，在皮質(zhì)類固醇激素治療2 d后如評價(jià)為無效，應(yīng)加用免疫抑制劑如英夫利西單抗或環(huán)磷酰胺等。

3.4 免疫相關(guān)內(nèi)分泌疾病

3.4.1 甲狀腺疾病：ICI相關(guān)甲狀腺功能障礙以甲狀腺功能減退為主。文獻(xiàn)報(bào)道，使用CTLA-4抗體Ipilimumab(3 mg/kg)治療時，甲狀腺功能障礙發(fā)生率為1%～5%，且其發(fā)生率隨Ipilimumab治療劑量的增加(10 mg/kg)而升高(高達(dá)10%)[7]。使用PD-1抗體(Pembrolizumab或Nivolumab)或PD-L1抗體(Atezolizumab)治療時，甲狀腺功能紊亂發(fā)生率為5%～10%[12]。免疫聯(lián)合治療(Ipilimumab 3 mg/kg+Nivolumab 1 mg/kg)可使甲狀腺疾病發(fā)生率升至20%[13]。上述不良反應(yīng)很少超過Ⅱ級。對于出現(xiàn)甲狀腺功能減退的患者，需要考慮使用甲狀腺激素替代治療；有癥狀特別是甲狀腺功能亢進(jìn)的患者，需要使用β受體阻斷劑。

3.4.2 垂體炎：CTLA-4抗體導(dǎo)致下垂體炎的發(fā)生率高于PD-1抗體/PD-L1抗體。文獻(xiàn)報(bào)道，Ipilimumab 3 mg/kg、Ipilimumab 10 mg/kg 及Ipilimumab與Nivolumab聯(lián)合應(yīng)用的垂體炎發(fā)生率分別為1%、16%及8%[14]?；颊呖杀憩F(xiàn)為頭痛、視覺障礙等，需及時評估癥狀和進(jìn)行頭顱磁共振等檢查。對于確診的Ⅱ級以上的垂體炎，需立即中斷ICI治療，并給予相應(yīng)的皮質(zhì)醇和(或)甲狀腺激素等激素替代治療，同時給予大劑量類固醇激素治療。

3.5 肝臟毒性

ICI單一用藥的肝臟毒性發(fā)生率為5%～10%，CTLA-4抗體與PD-1抗體聯(lián)合應(yīng)用的肝臟毒性發(fā)生率可達(dá)25%～30%[15]；多發(fā)生于用藥開始后8～13周，有報(bào)道其延遲不良反應(yīng)可持續(xù)至服藥后1年至數(shù)年[16]。通常表現(xiàn)為無癥狀的氨基轉(zhuǎn)移酶升高，可伴有膽紅素升高，嚴(yán)重者可呈爆發(fā)性肝炎。診斷ICI相關(guān)性肝炎需排除病毒性肝炎和其他藥物引起的肝炎，必要時可行肝組織活檢，活檢病理結(jié)果顯示門脈周圍小葉性肝炎，嗜酸性粒細(xì)胞及其他炎癥細(xì)胞浸潤。對于氨基轉(zhuǎn)移酶或總膽紅素中度(Ⅱ級)升高的患者，需停用ICI，并且每周檢測2次血清氨基轉(zhuǎn)移酶和膽紅素水平；中度(Ⅱ級)升高持續(xù)超過1～2周者，需使用皮質(zhì)類固醇激素治療；對于氨基轉(zhuǎn)移酶或總膽紅素Ⅲ或Ⅳ級升高的患者，應(yīng)永久停用ICI，并使用皮質(zhì)類固醇激素治療，如果2～3 d內(nèi)患者對皮質(zhì)類固醇激素?zé)o反應(yīng)，應(yīng)加用嗎替麥考酚酯；不推薦英夫利西單抗用于免疫相關(guān)性肝炎的治療。

4 罕見的免疫相關(guān)毒性

4.1 神經(jīng)毒性

最近一項(xiàng)包含59項(xiàng)試驗(yàn)共9 208例患者的研究結(jié)果顯示，接受CTLA4抗體治療的患者神經(jīng)毒性發(fā)生率為3.8%，接受PD-1抗體治療的患者為6.1%，接受CTLA4抗體與PD-1抗體聯(lián)合治療的患者為12%[17]。神經(jīng)毒性發(fā)生于用藥開始后6～13周之間，臨床表現(xiàn)多樣，可呈面神經(jīng)麻痹、脫髓鞘、重癥肌無力、格林-巴利綜合征、可逆性后部白質(zhì)腦病、橫貫性脊髓炎、腸神經(jīng)病、腦炎和無菌性腦膜炎等。使用糖皮質(zhì)激素可有效緩解神經(jīng)毒副，并應(yīng)及時請神經(jīng)科醫(yī)師協(xié)助診治。

4.2 腎毒性

約1%～4%使用ICI的患者發(fā)生腎損傷，常表現(xiàn)為伴有淋巴細(xì)胞浸潤的急性腎小管間質(zhì)性腎炎[18]。使用ICI前，應(yīng)檢測血清鈉、鉀、肌酐和尿素氮水平，停用腎毒性藥物。當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重腎功能不全時，應(yīng)停用ICI，并考慮給予系統(tǒng)性皮質(zhì)類固醇治療。

4.3 心臟毒性

Ipilimumab、Pembrolizumab及Nivolumab導(dǎo)致心臟毒性的發(fā)生率<1%，但其臨床表現(xiàn)多樣，包括心肌炎、心包炎、心律失常、心肌病和心室功能損害。與Nivolumab單一用藥(0.06%)相比，Ipilimumab與Nivolumab聯(lián)合應(yīng)用所致心臟毒性的發(fā)生率更高(0.27%)[19]。心臟毒性的臨床癥狀出現(xiàn)較早，可在用藥開始后10 d～32周出現(xiàn)。雖然心臟毒性的發(fā)生率低，但預(yù)后較差，死亡率高，需及時發(fā)現(xiàn)并給予大劑量類固醇激素治療，必要時加用其他免疫抑制藥物。

5 其他irAE

其他irAE包括疲乏、關(guān)節(jié)炎及葡萄膜炎，風(fēng)濕性多肌痛，脫髓鞘、血管炎及粒細(xì)胞減少癥等造血系統(tǒng)綜合征；大部分為輕中度；Ⅲ/Ⅳ級不良反應(yīng)或治療后效果欠佳的Ⅱ級不良反應(yīng)需停用ICI，并應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療改善癥狀。

綜上所述，ICI的應(yīng)用是腫瘤治療中具有里程碑意義的事件，目前已有多種藥物獲批應(yīng)用于臨床，且有更多的新藥處于臨床研究階段。不久的將來，ICI會應(yīng)用于更大范圍腫瘤的治療，涵蓋患者數(shù)會繼續(xù)增長。臨床醫(yī)師在了解該類藥物療效及適應(yīng)證的同時，需熟悉掌握各藥品的不良反應(yīng)。ICI相關(guān)不良反應(yīng)可累及多個器官和(或)系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)多樣且缺乏特異性。因此，臨床醫(yī)師需熟練掌握各類irAE的診斷、分級及治療等，做到早診斷、早治療，使不良反應(yīng)控制在較低級別，保證ICI應(yīng)用的安全、順利進(jìn)行，為腫瘤患者帶來更好的生存獲益。

參考文獻(xiàn)

[1]Couzin-Frankel J.Breakthrough of the year 2013.Cancer immun-otherapy[J].Science，2013，342(6165)：1432-1433.

[2]Khagi Y，Kurzrock R，Patel SP.Next generation predictive biomar-kers for immune checkpoint inhibition[J].Cancer Metastasis Rev，2017，36(1)：179-190.

[3]陳兆鑫，林海珊，俞靜.分子靶向藥物聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療晚期惡性黑色素瘤的研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)院用藥評價(jià)與分析，2017，17(8)：1009-1010.

[4]Postow MA，Sidlow R，Hellmann MD.Immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockade[J].N Engl J Med，2018，378(2)：158-168.

[5]Weber JS，Hodi FS，Wolchok JD，et al.Safety profile of Nivolumab monotherapy：A pooled analysis of patients with advanced melanoma[J].J Clin Oncol，2017，35(7)：785-792.

[6]Weber JS，Dummer R，de Pril V，et al.Patterns of onset and resolu-tion of immune-related adverse events of special interest with Ipilim-umab：detailed safety analysis from a phase 3 trial in patients with advanced melanoma[J].Cancer，2013，119(9)：1675-1682.

[7]Robert C，Schachter J，Long GV，et al.Pembrolizumab venus Ipilim-umab in advanced melanoma[J].N Engl J Med，2015，372(26)：2521-2532.

[8]Sibaud V，Meyer N，Lamant L，et al.Dermatologic complications of anti-PD-1/PD-L1 immune checkpoint antibodies[J].Curr Opin Oncol，2016，28(4)：254-263.

[9]Boutros C，Tarhini A，Routier E，et al.Safety profiles of anti-CTLA-4 and anti-PD-1 antibodies alone and in combination[J].Nat Rev Clin Oncol，2016，13(8)：473-486.

[10] Nishino M，Giobbie-Hurder A，Hatabu H，et al.Incidence of prog-rammed cell death 1 inhibitor-related pneumonitis in patients with advanced cancer：a systematic review and meta-analysis[J].JAMA Oncol，2016，2(12)：1607-1616.

[11] Topalian SL，Hodi FS，Brahmer JR，et al.Safety，activity，and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer[J].N Engl J Med，2012，366(26)：2443-2454.

[12] Brahmer J，Reckamp KL，Baas P，et al.Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer[J].N Engl J Med，2015，373(2)：123-135.

[13] Eigentler TK，Hassel JC，Berking C，et al.Diagnosis，monitoring and management of immune-related adverse drug reactions of anti-PD-1 antibody therapy[J].Cancer Treat Rev，2016，45：7-18.

[14] Spain L，Diem S，Larkin J.Management of toxicities of immune checkpoint inhibitors[J].Cancer Treat Rev，2016，44：51-60.

[15] Robert C，Ribas A，Wolchok JD，et al.Anti-programmeddeath-rece-ptor-1 treatment with Pembrolizumab in Ipilimumabrefractory advan-ced melanoma：a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial[J].Lancet，2014，384(9948)：1109-1117.

[16] Michot JM，Bigenwald C，Champiat S，et al.Immunerelated adverse events with immune checkpoint blockade：a comprehensive review[J].Eur J Cancer，2016，54：139-148.

[17] Loochtan AI，Nickolich MS，Hobson-Webb LD.Myasthenia gravis associated with Ipilimumab and Nivolumab in the treatment of small cell lung cancer[J].Muscle Nerve，2015，52(2)：307-308.

[18] Wolchok JD，Kluger H，Callahan MK，et al.Nivolumab plus Ipili-mumab in advanced melanoma[J].N Eng J Med，2013，369(2)：122-133.

[19] Dasanu CA，Jen T，Skulski R.Late-onset pericardial tamponade，bilateral pleural effusions and recurrent immune monoarthritis indu-ced by Ipilimumab use for metastatic melanoma[J].J Oncol Pharm Pract，2017，23(3)：231-234.