不同劑量尼麥角林片治療血管性抑郁臨床療效的對比研究

陳 強(qiáng)

血管性抑郁（VD）是抑郁癥的一種特殊類型，是指出現(xiàn)血管性危險因素后引起的抑郁表現(xiàn)，常伴有腦病理改變，主要臨床表現(xiàn)為精神運(yùn)動遲滯、缺乏活力、易疲勞［1］。VD的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，一般認(rèn)為與神經(jīng)遞質(zhì)、腦結(jié)構(gòu)損傷、人格變化等因素有關(guān)，其致殘率、病死率較高，好發(fā)于中老年人，會嚴(yán)重影響患者的生命健康及生活質(zhì)量［2-3］。尼麥角林片作為一種麥角生物堿，能增強(qiáng)腦組織新陳代謝和神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)化，具有改善記憶力、抑郁、反應(yīng)遲滯等情感障礙的作用，是治療VD的常用藥物，但其最佳用藥劑量尚存在爭議。本研究旨在比較不同劑量尼麥角林片治療VD的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入、排除、脫落及終止標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）有腦血管病病史；（2）簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分［4］≥17分；（3）近30 d內(nèi)未使用抗抑郁藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在肝、腎、心等重要臟器功能不全；（2）存在軀體、認(rèn)知、語言障礙；（3）合并癡呆；（4）漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分＞35分。脫落標(biāo)準(zhǔn)：（1）未遵醫(yī)囑按時、按量、按療程用藥；（2）未遵醫(yī)囑定期入院復(fù)查；（3）治療時自行加用其他藥物治療。終止標(biāo)準(zhǔn)：（1）治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件；（2）中途退出本研究；（3）因病情加重導(dǎo)致死亡患者。

1.2 一般資料 選取2014年1月—2017年1月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬淮安醫(yī)院收治的VD患者90例，均符合參考文獻(xiàn)［5］和《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（案頭參考書）》［6］中的VD診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)顱腦CT或MRI檢查證實存在腦血管障礙。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為大劑量組與小劑量組，每組45例。大劑量組中男26例，女19例；年齡50～76歲，平均年齡（62.7±7.5）歲；病程5～43個月，平均病程（18.0±8.3）月；糖尿病10例，高血壓13例，腦卒中22例。小劑量組中男27例，女18例；年齡50～75歲，平均年齡（61.4±8.6）歲；病程 6 ～ 42 個月，平均病程（18.6±8.8）月；糖尿病9例，高血壓12例，腦卒中24例。兩組患者性別（χ2=0.046）、年齡（t=0.764）、病程（t=0.333）、糖尿病發(fā)生率（χ2=0.067）、高血壓發(fā)生率（χ2=0.055）、腦卒中發(fā)生率（χ2=0.178）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)徐州醫(yī)科大學(xué)附屬淮安醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者家屬均簽署知情同意書。

1.3 方法 兩組患者均予以常規(guī)治療，包括控制血糖、血壓等。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，大劑量組患者予以大劑量尼麥角林片（昆山龍燈瑞迪制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20000482，規(guī)格：5 mg/片）治療，10 mg/次，3次/d，口服；小劑量組患者予以小劑量尼麥角林片治療，5 mg/次，3次/d，口服。兩組患者均連續(xù)治療8周。

1.4 觀察指標(biāo) （1）參照《抑郁障礙防治指南》［7］判定兩組患者臨床療效，顯效為精神障礙表現(xiàn)基本消失，未影響正常生活；有效為精神障礙表現(xiàn)有所改善，偶有情緒低落、不穩(wěn)定表現(xiàn)，對家庭生活有影響；無效為精神障礙表現(xiàn)無變化，甚至出現(xiàn)加重。（2）采集兩組患者治療前及治療2、4、8周清晨空腹肘靜脈血3 ml，1 500 r/min離心15 min，置于-20℃冰箱內(nèi)保存待測，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、5-羥色胺（5-HT）水平，試劑盒購自武漢默沙克生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。（3）采用HAMD評估兩組患者治療前及治療2、4、8周抑郁程度，HAMD評分＜8分為正常；HAMD評分8～20分為可能抑郁；HAMD評分21～35分為肯定抑郁；HAMD評分＞35分為嚴(yán)重抑郁［8］。（4）采集兩組患者治療前及治療2、4、8周清晨空腹肘靜脈血2 ml，于3 h內(nèi)提取總RNA，采用紫外分光光度法測定RNA含量，通過反轉(zhuǎn)錄、聚合酶鏈反應(yīng)提取D2DR mRNA，計算D2DR mRNA相對表達(dá)量，試劑盒購自上海西唐生物科技有限公司。（5）觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計量資料以（）表示，重復(fù)測量數(shù)據(jù)采用重復(fù)測量方差分析，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料分析采用χ2檢驗；等級資料分析采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 大劑量組患者臨床療效優(yōu)于小劑量組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（u=4.050，P＜0.05，見表 1）。

表1 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of clinical effect between the two groups

2.2 血清BDNF、5-HT水平 時間與方法在血清BDNF、5-HT水平上存在交互作用（P＜0.05）；時間在血清BDNF、5-HT水平上主效應(yīng)顯著（P＜0.05）；方法在血清BDNF、5-HT水平上主效應(yīng)顯著（P＜0.05）；治療8周大劑量組患者血清BDNF、5-HT水平高于小劑量組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 HAMD評分 治療前、治療2周兩組患者HAMD評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療4、8周大劑量組患者HAMD評分低于小劑量組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

2.4 D2DR mRNA相對表達(dá)量 時間與方法在D2DR mRNA相對表達(dá)量上存在交互作用（P＜0.05）；時間在D2DR mRNA相對表達(dá)量上主效應(yīng)顯著（P＜0.05）；方法在D2DR mRNA相對表達(dá)量上主效應(yīng)顯著（P＜0.05）；治療4、8周大劑量組患者D2DR mRNA相對表達(dá)量低于小劑量組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表 4）。

2.5 不良反應(yīng) 治療期間大劑量組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為8.8%，小劑量組為4.4%；兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.179，P＞0.05，見表5）。

表2 兩組患者治療前后血清BDNF、5-HT水平比較（，nmol/L）Table 2 Comparison of levels of serum BDNF and 5-HT between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后血清BDNF、5-HT水平比較（，nmol/L）Table 2 Comparison of levels of serum BDNF and 5-HT between the two groups before and after treatment

注：BDNF=腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，5-HT=5-羥色胺；與大劑量組比較，aP＜0.05

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表3 兩組患者治療前后HAMD評分比較（，分）Table 3 Comparison of HAMD score between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后HAMD評分比較（，分）Table 3 Comparison of HAMD score between the two groups before and after treatment

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表4 兩組患者治療前后D2DR mRNA相對表達(dá)量比較（）Table 4 Comparison of relative expression quantity of D2DR mRNA between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后D2DR mRNA相對表達(dá)量比較（）Table 4 Comparison of relative expression quantity of D2DR mRNA between the two groups before and after treatment

注：與大劑量組比較，aP＜0.05

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表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況〔n（%）〕Table 5 Incidence of adverse reaction in the two groups

3 討論

VD是中老年人常見的一種抑郁類型，患病率為40%～50%［9］。近年來，隨著人口老齡化進(jìn)程加劇，我國VD發(fā)病率逐漸升高，已成為臨床研究的熱點問題之一。VD患者會產(chǎn)生悲觀、抑郁等情緒，引起丘腦下部、大腦皮質(zhì)興奮性增強(qiáng)，兒茶酚胺、腎上腺素分泌增多，血壓、心率波動，腦血管壓力增加，導(dǎo)致腦血管障礙癥狀加重［10-11］。VD病理學(xué)基礎(chǔ)為顳葉、額葉等部位腦白質(zhì)纖維受損。周俊等［12］研究表明，腦白質(zhì)病變是抑郁癥的危險因素。龔林等［13］研究表明，血管性病變可能引起神經(jīng)功能障礙，增加VD的發(fā)生風(fēng)險。

尼麥角林片具有擴(kuò)張血管、增加腦血流量等作用，適用于治療行為、情感、認(rèn)知障礙。研究表明，尼麥角林片能提高情感障礙大鼠大腦皮質(zhì)、海馬區(qū)域乙酰膽堿水平，促進(jìn)多巴胺轉(zhuǎn)換，改善情感障礙［14］。劉濤［15］研究表明，尼麥角林片10 mg/次能充分發(fā)揮抗氧自由基、改善微循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)等作用，且安全性較高。趙穎等［16］研究結(jié)果顯示，血管性癡呆患者采用尼麥角林片5 mg治療后總有效率為61%。

本研究結(jié)果顯示，大劑量組患者臨床療效優(yōu)于小劑量組，提示與小劑量尼麥角林片相比，大劑量尼麥角林片治療VD的臨床療效較好。BDNF是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，參與神經(jīng)元的生長及分化過程，其水平降低可導(dǎo)致皮質(zhì)神經(jīng)、海馬神經(jīng)功能障礙，引發(fā)VD［17］。5-HT是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，可調(diào)節(jié)多巴胺的釋放，促進(jìn)BDNF表達(dá)［18］。本研究結(jié)果顯示，治療8周大劑量組患者血清BDNF、5-HT水平高于小劑量組，提示與小劑量尼麥角林片相比，大劑量尼麥角林片可有效改善VD患者神經(jīng)功能。HAMD是評估抑郁程度的常用量表，評分越高表明抑郁程度越重。研究表明，D2DR是VD的危險因素［19］。本研究結(jié)果顯示，治療4、8周大劑量組患者HAMD評分和D2DR mRNA相對表達(dá)量低于小劑量組，與既往研究結(jié)果一致［20］，提示與小劑量尼麥角林片相比，大劑量尼麥角林片可有效減輕VD患者抑郁程度；兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率間無差異，提示大劑量尼麥角林片治療VD的安全性較高。

綜上所述，與小劑量尼麥角林片相比，大劑量尼麥角林片治療VD的臨床療效較好，可更有效地改善患者神經(jīng)功能，減輕抑郁程度，且安全性較高。但本研究樣本量較小，觀察時間較短，研究結(jié)果仍有待擴(kuò)大樣本量、延長觀察時間進(jìn)一步證實。

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