曲美他嗪聯(lián)合運動康復對慢性心力衰竭患者心腎功能及甲狀旁腺素的影響

王 楠，張 雙，劉永政，王 倩，劉立杰，劉淑華，柳東田

慢性心力衰竭（CHF）是指心臟結構或功能異常導致心室充盈或射血能力受損而引發(fā)的復雜臨床癥狀群，是多種心血管疾病的終末期表現(xiàn)［1］。據統(tǒng)計，我國約有400萬心力衰竭患者，以35～74歲人群高發(fā)，每年新發(fā)病例約有20萬；近年來我國心力衰竭發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高趨勢［2］，且多數心力衰竭患者預后差，病死率約為40%，已成為重大公共衛(wèi)生問題之一［3］。目前，臨床治療CHF以抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS）、交感神經系統(tǒng)而延緩心肌重構為主。

循證醫(yī)學研究表明，運動康復能有效改善CHF患者臨床癥狀及運動功能、減少心力衰竭相關住院、抑制腦鈉肽的表達，可使患者在使用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）和β-受體阻滯劑時進一步獲益［4］。曲美他嗪是一種新型改良心肌能量代謝藥物，可減輕心肌細胞損傷，具有一定的心臟保護作用。近年研究表明，甲狀旁腺素（PTH）與CHF嚴重程度密切相關，PTH水平越高則CHF嚴重程度越重［5］。本研究旨在探討曲美他嗪聯(lián)合運動康復對CHF患者心腎功能及PTH的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：（1）經詢問病史、體格檢查、心電圖檢查及心臟彩超檢查等確診為CHF，美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級Ⅲ～Ⅳ級或NYHA分級Ⅰ～Ⅱ級但超聲心動圖檢查示左心室射血分數（LVEF）≤40%［6］；（2）年齡50～75歲。排除標準：（1）伴有嚴重肝、肺、腎等臟器功能不全；（2）伴有嚴重心律失常；（3）伴有甲狀腺疾病、原發(fā)性甲狀旁腺疾病、腎上腺疾病等；（4）伴有認知障礙而無法配合治療；（5）對曲美他嗪或運動康復不耐受。

1.2 一般資料 選取2015年8月—2016年12月秦皇島市第一醫(yī)院心內科收治的CHF患者82例，采用隨機數字表法分為對照組和聯(lián)合組，每組41例。兩組患者性別、年齡、LVEF、6分鐘步行距離及高血壓、糖尿病 、高脂血癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經秦皇島市第一醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，所有患者自愿參與本研究并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.3 治療方法 兩組患者入院后均參照中華醫(yī)學會制定的《中國心力衰竭診斷和治療指南 2014》給予標準化抗心力衰竭治療，包括控制血壓、血糖，使用ACEI、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）、β-受體阻滯劑、利尿劑、洋地黃類藥物等。對照組患者在標準化抗心力衰竭治療基礎上給予曲美他嗪〔商品名：萬爽力；施維雅（天津）制藥有限公司生產；國藥準字H20055465；規(guī)格：20 mg/片〕20 mg/次，3次/d。聯(lián)合組患者在對照組基礎上加用運動康復，即采用有氧運動為中心的心臟康復運動方案［7］，該方案分3期進行：1期應用低至中度間斷運動，在無心力衰竭癥狀前提下正常節(jié)奏上下1～2層樓，運動時間為15～20 min/次，3～4次/周，持續(xù)4周；2期應用中度漸強運動，在不誘發(fā)心力衰竭癥狀原則下以快于正常的節(jié)奏行走、上下樓梯、踏車等，以心率（HR）加快10～15次/min為宜，運動時間從20 min/次逐漸延長至40 min/次，3～5次/周，持續(xù)8周；3期應用家庭運動，以快于正常的節(jié)奏行走、踏車等，30～40 min/次，3～5次/周，持續(xù)12周；根據NYHA分級和心臟運動康復危險分層調整運動強度，避免誘發(fā)心力衰竭。兩組患者均連續(xù)治療24周。

1.4 觀察指標

1.4.1 心功能指標 分別于治療前及治療后12、24周采用HP 5500彩色多普勒超聲儀檢測兩組患者左心室收縮末期容積（LVESV）、左心室舒張末期容積（LVEDV）、LVEF，并計算左心室質量指數（LVMI）［8］，評估兩組患者NYHA分級。

1.4.2 腎功能指標 分別于治療前及治療后12、24周采用貝克曼SYNCHRON LX20型全自動生化儀測定兩組患者尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、胱抑素C（Cys-C），并根據改良MDRD公式計算估算的腎小球濾過率（eGFR）［9］。

1.4.3 血清 PTH、BNP、心肌肌鈣蛋白 I（cTnI）水平 分別于治療前及治療后12、24周采集兩組患者晨起空腹肘靜脈血10 ml，3 000 r/min離心15 min（離心半徑5 cm），采用美國biotek生產的fc-酶標儀、雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清PTH、BNP、cTnI水平，試劑盒購自美國BIOSITE（博適）公司。

1.4.4 臨床療效 比較兩組患者臨床療效，臨床療效判定標準：（1）顯效：NYHA分級改善≥2級，心悸、氣促等臨床癥狀消失或明顯減輕，肺部啰音消失，HR恢復正常，心影縮小，心電圖恢復正常；（2）有效：NYHA分級改善≥1級，心悸、氣促等臨床癥狀明顯減輕，肺部啰音減少；（3）無效：NYHA分級及心悸、氣促等臨床癥狀無改善或出現(xiàn)加重。

1.4.5 不良反應 觀察兩組患者治療期間不良反應發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數據分析，計量資料以（）表示，采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料分析采用χ2檢驗；等級資料分析采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 心功能指標 治療前兩組患者LVESV、LVEDV、LVEF、LVMI、NYHA分級比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后12、24周聯(lián)合組患者LVESV、LVEDV、LVMI低于對照組，LVEF高于對照組，NYHA分級優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表 2）。

2.2 腎功能指標 治療前兩組患者BUN、Scr、Cys-C、eGFR比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后12、24周聯(lián)合組患者BUN、Scr、Cys-C水平低于對照組，eGFR高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.3 血清 PTH、BNP、cTnI水平 治療前兩組患者血清PTH、BNP、cTnI水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后12、24周聯(lián)合組患者血清PTH、BNP、cTnI水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表4）。

2.4 臨床療效 聯(lián)合組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（Z=-2.178，P=0.029，見表 5）。

表3 兩組患者治療前后腎功能指標比較（）Table 3 Comparison of index of renal function between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后腎功能指標比較（）Table 3 Comparison of index of renal function between the two groups before and after treatment

注：BUN=尿素氮，Scr=血肌酐，Cys-C=胱抑素C，eGFR=估算的腎小球濾過率

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表4 兩組患者治療前后血清PTH、BNP、cTnI水平比較（）Table 4 Comparison of serum levels of PTH，BNP and cTnI between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后血清PTH、BNP、cTnI水平比較（）Table 4 Comparison of serum levels of PTH，BNP and cTnI between the two groups before and after treatment

注：PTH=甲狀旁腺素，BNP=腦鈉肽，cTnI=心肌肌鈣蛋白I

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表5 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 5 Comparison of clinical effect between the two groups

2.5 不良反應 兩組患者治療期間均未出現(xiàn)明顯不良反應。

3 討論

CHF患者主要臨床表現(xiàn)包括呼吸困難、乏力及液體潴留，其主要病理改變?yōu)樯窠泝确置谖蓙y、免疫損傷及機械損傷等導致心室重構［10］，此外，交感神經過度激活與迷走神經受抑制可造成心血管調節(jié)功能障礙，加重心功能損傷并促進心力衰竭惡化［11］。曲美他嗪屬哌嗪類衍生物，是新型抗心肌缺血藥物，可通過抗氧化應激、清除氧自由基和腎小管毒物等而保護腎功能。彭澍等［12］進行的Meta分析結果顯示，曲美他嗪與傳統(tǒng)抗心力衰竭藥物聯(lián)用治療CHF的效果確切；荊愛玲［13］研究表明，曲美他嗪可通過抑制3-酮酰輔酶A硫解酶活性而抑制心肌脂肪酸β氧化，繼而增加葡萄糖氧化，改善心肌細胞能量代謝，同時還可通過降低游離脂肪酸或直接抑制脂肪酸氧化而提高丙酮酸酯氧化和心肌對能量的有效利用，從而改善心肌缺血，提高心肌細胞抗超負荷能力；FRAGASSO等［14］開展的一項多中心回顧性研究表明，曲美他嗪可使CHF患者病死率降低11.3%。

運動康復是冠心病患者生活方式干預和綜合心臟康復計劃的核心內容，近年來逐漸受到人們重視。研究表明，運動康復可促進內皮細胞增殖，改善血液循環(huán)，提高心力衰竭患者最大攝氧量（VO2）并增強心肌纖維強度，從而改善患者運動耐量，并具有一定的腎功能保護作用。KETEYIAN等［15］研究表明，運動康復能通過提高運動耐力、降低交感神經張力等而提高CHF患者心排出量，抑制左心室重構及降低LVEF等。此外，有氧運動還能有效改善CHF患者血流動力學，提高最大心輸出量、每搏輸出量，改善血管內皮舒張功能、神經內分泌功能及骨骼肌功能，且中等強度的有氧運動是目前證實的除藥物外有效抑制交感神經的方法之一［16-17］。本研究結果顯示，治療后12、24周聯(lián)合組患者LVESV、LVEDV、LVMI及BUN、Scr、Cys-C水平低于對照組，LVEF及eGFR高于對照組，NYHA分級優(yōu)于對照組，表明曲美他嗪聯(lián)合運動康復可有效改善CHF患者心腎功能。

PTH主要作用于腎臟和骨骼，具有調節(jié)離子平衡、升高血鈣、降低血磷等作用。心室肌細胞與血管內皮細胞也是PTH的作用靶點，因此PTH可在一定程度上影響心肌細胞縮短率、改變心肌自律性及心肌收縮力，進而影響心功能［18］。近年研究表明，PTH可促進心肌細胞Ca2+內流，而心肌細胞Ca2+超載可誘導氧化應激反應并導致細胞內線粒體能量代謝障礙，進而造成心肌細胞壞死；此外，PTH還可直接對竇房結產生正性變時作用，導致心肌負荷增加及缺血、缺氧，參與CHF的發(fā)生、發(fā)展。王麗麗等［19］研究表明，PTH水平與心力衰竭嚴重程度及患者病死率有關，PTH水平越高，心力衰竭嚴重程度越重、NYHA分級越高，患者預后越差。本研究結果顯示，治療后12、24周聯(lián)合組患者血清PTH水平低于對照組，表明曲美他嗪聯(lián)合運動康復可有效降低CHF患者血清PTH水平。

BNP是公認的CHF診斷及評估指標，心肌缺血、壞死、損傷及心室壁張力升高均可導致BNP分泌增多并釋放入血，繼而導致血清BNP水平升高，且血清BNP水平變化要早于臨床癥狀。cTnI是心肌興奮收縮耦聯(lián)的主要調節(jié)蛋白，心力衰竭患者由于心肌損傷而導致外周血cTnI水平升高，血清cTnI水平是臨床常用的心肌損傷標志物之一［20］。本研究結果顯示，治療后12、24周聯(lián)合組患者血清BNP、cTnI水平低于對照組，臨床療效優(yōu)于對照組，且兩組患者治療期間均未出現(xiàn)明顯不良反應，與吳依霖等［21］研究結果一致。

綜上所述，曲美他嗪聯(lián)合運動康復可有效改善CHF患者心腎功能，降低血清PTH水平，臨床療效確切且安全性較高，值得臨床推廣應用。

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