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      瑞舒伐他汀對同型半胱氨酸誘導(dǎo)的小鼠血管平滑肌細(xì)胞去分化和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的影響及其機(jī)制研究*

      2018-05-15 03:51:38周昌鉆潘孫雷孟立平池菊芳郭航遠(yuǎn)
      關(guān)鍵詞:內(nèi)質(zhì)網(wǎng)瑞舒伐表型

      周昌鉆,潘孫雷,林 輝,孟立平,季 政,池菊芳,郭航遠(yuǎn)△

      (1.紹興市人民醫(yī)院心內(nèi)科,浙江 紹興312000;2.溫州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,浙江 溫州325000)

      高同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)血癥是動脈粥樣硬化性冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但是,降Hcy治療能否使患者在心腦血管疾病中獲益在臨床研究中仍未達(dá)成共識[1]。因此,Hcy在心血管疾病中可能具有更復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn),Hcy可誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells,VSMCs)發(fā)生表型去分化[2]。

      血管平滑肌表型的去分化與心腦血管病密切相關(guān)。平滑肌與其他肌細(xì)胞相比,具有很強(qiáng)的表型重塑性。成熟分化的VSMCs呈長梭形,穩(wěn)定表達(dá)包括表型蛋白(smooth muscle actin-α,α-SMA),鈣調(diào)節(jié)蛋白calponin和smoothelin在內(nèi)的收縮相關(guān)蛋白,細(xì)胞增殖與遷移能力極低,稱為收縮型VSMCs。但收縮型VSMCs在異常刺激下可發(fā)生表型去分化,一方面細(xì)胞收縮蛋白表達(dá)減少,分泌蛋白如骨橋蛋白(osteopontin,OPN)表達(dá)增強(qiáng),細(xì)胞骨架極性分布減弱;另一方面細(xì)胞增殖、遷移能力增強(qiáng)[3]。VSMCs收縮表型的喪失是冠心病、肺動脈高壓、主動脈瘤等心血管疾病的重要病理變化[3,4]。

      現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn),內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress,ERS)可能在心血管疾病發(fā)病中發(fā)揮重要作用。ERS是細(xì)胞內(nèi)環(huán)境受到干擾后,未折疊蛋白或錯(cuò)誤折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔大量堆積,進(jìn)而影響細(xì)胞功能的異常狀態(tài)。高同型半胱氨酸血癥、高脂血癥、血管機(jī)械損傷等危險(xiǎn)因素都可引起血管壁細(xì)胞ERS狀態(tài)。此外,在巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及脂肪細(xì)胞中也都觀察到ERS發(fā)揮著表型調(diào)控的作用[4]。但是ERS是否參與調(diào)控Hcy誘導(dǎo)的VSMCs去分化,仍未被人們了解。

      臨床中血管保護(hù)藥物,如他汀類藥物被發(fā)現(xiàn)存在藥物作用的多效性[5,6]。但是,這類常用藥物多效性是否與血管ERS狀態(tài)相關(guān),仍不十分明確。本研究旨在明確瑞舒伐他?。╮osuvastatin,Rsv)對 Hcy誘導(dǎo)的VSMCs表型去分化的影響并探討ERS在其中的作用,進(jìn)一步揭示ERS在他汀類藥物的血管保護(hù)作用的機(jī)制,為血管重構(gòu)性疾病的治療提供新的理論依據(jù)。

      1 材料與方法

      1.1 實(shí)驗(yàn)材料

      SPF級C57BL/6小鼠,雌雄不限,8周左右,體重22~25 g(購自上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動物有限責(zé)任公司)。實(shí)驗(yàn)試劑:Hcy、血小板源生長因子-BB(platelet derived growth factor-BB,PDGF-BB)衣霉素、磷脂酸(sigma),Rsy(Medchem Express),4-苯基丁酸(杭州昊鑫生物有限公司),Ⅱ型膠原酶(Vetec),熒光染料 488Ⅰ-鬼筆環(huán)肽(Abnova),real-time PCR試劑盒(Roche),DMEM高糖培養(yǎng)基、胎牛血清、0.25%胰蛋白酶-EDTA(GIBCO),α-SMA、OPN、calponin、GAPDH單克隆抗體(Abcam),雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)、phospho-mTOR(S2448)、P70S6激酶(P70S6 kinase,P70S6K)、phospho-P70S6K(T389)單克隆抗體(Cell Signaling Technology),辣根過氧化酶標(biāo)記二抗(Abbkine),MTT(Emresco),Transwell小室(Corning)。

      1.2 實(shí)驗(yàn)方法

      1.2.1 VSMCs內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)和分組 小鼠VSMCs細(xì)胞用II型膠原酶消化法獲取,傳代3~5代后無血清饑餓培養(yǎng)24 h。實(shí)驗(yàn)1:RSV對 Hcy誘導(dǎo)的VSMCs去分化和ERS狀態(tài)的影響。細(xì)胞分為對照組、Hcy組(1 mmol/L)、PDGF-BB組(30 ng/ml)、Hcy+低 Rsv組(0.1μmol/L)、Hcy+中 Rsv組(1μmol/L)、Hcy+高 Rsv組(10μmol/L),每組設(shè) 3復(fù)孔,分別于培養(yǎng)后 30 min、1 h、2 h、6 h、12 h時(shí)用 realtime-PCR檢測葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(glucose-regulated protein 78,GRP78)、X盒結(jié)合蛋白 1(X-box binding protein 1,XBP1s),同型半胱氨酸誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激泛素結(jié)構(gòu)域1(Herpud 1),反映 ERS水平;48 h時(shí)檢測細(xì)胞表型蛋白α-SMA表達(dá)和細(xì)胞骨架變化。實(shí)驗(yàn)2:ERS在Hcy誘導(dǎo)的VSMCs去分化中的作用。細(xì)胞分為對照組、Hcy(1 mmol/L)組、Hcy+Rsv(10μmol/L)組、Hcy+Rsv+衣霉素(tunicamycin,Tm,10μg/ml)組,Hcy+4-苯基丁酸(4-phenylbutyrate,4-PBA,5 mmol/L)組,每組設(shè)3復(fù)孔,檢測細(xì)胞增殖、遷移和表型蛋白表達(dá)變化。實(shí)驗(yàn)3:mTOR信號通路對細(xì)胞ERS影響。細(xì)胞分為對照組、Hcy組、Hcy+Rsv組、Hcy+Rsv+磷脂酸(phosphatidic acid,PA,10μmol/L)組和 Hcy+雷帕霉素(rapamycin,Rapa,50 nmol/L)組,每組設(shè) 3復(fù)孔,干預(yù)30 min后檢測mTOR-P70S6K信號磷酸化程度及ERS水平。

      1.2.2 RNA提取檢測 ERS指標(biāo) 經(jīng)典 Trizol-異丙醇沉淀法提取總 RNA,測定濃度純度。Real-time PCR檢測GRP78、XBP1s和Herpud1的mRNA表達(dá)水平??俁NA按逆轉(zhuǎn)錄試劑盒及real-time PCR試劑盒說明書進(jìn)行操作,引物序列如表1所示。記錄Ct值后按2-△△Ct法進(jìn)行相對定量。

      Tab.1Primer sequences used for real-time PCR

      1.2.3 提取蛋白檢測表型蛋白及信號通路改變

      六孔板每孔加入200μl預(yù)冷RIPA裂解液冰上裂解細(xì)胞 30 min,12 000 r/min離心 10 min取上清,加入上清體積1/4體積的5×loading buffer,混勻后沸水浴5 min變性蛋白,置于-80℃環(huán)境凍存。配制SDS PAGE膠,每個(gè)泳道20μg蛋白樣品上樣。按實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)分別檢測樣品中α-SMA、OPN、calponin、mTOR、pmTOR、P70S6K、p-P70S6K以及內(nèi)參 GAPDH表達(dá)情況。

      1.2.4 細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn) 分別收集3~5代 VSMCs,按上述分組以每孔2×103個(gè)細(xì)胞接種于96孔培養(yǎng)板中,每組設(shè)3個(gè)復(fù)孔。待細(xì)胞貼壁后,無血清培養(yǎng)基饑餓24 h后更換為每孔100μl條件培養(yǎng)基,分別培養(yǎng) 12 h、24 h、36 h、48 h后,按每孔加入 20μl MTT液(5 mg/ml)。避光孵育 4 h,小心棄上清,每孔加入200μl DMSO,震蕩溶解結(jié)晶后,測量各孔579 nm波長下吸光值,獨(dú)立使用重復(fù)3次。

      1.2.5 細(xì)胞遷移實(shí)驗(yàn) 取 3~5代 VSMCs,培養(yǎng)基中加入羥基脲(1.8 mmol/L)抑制增殖,12 h后重懸浮 VSMCs(3×104cells/ml)。在 Transwell小室上腔室(0.8μm)中加入 200μl細(xì)胞懸液,下室加入完全培養(yǎng)基。2 h后待細(xì)胞貼壁,上室更換為無血清的條件培養(yǎng)基。24 h后多聚甲醛固定,棉簽拭去上層細(xì)胞,0.1%結(jié)晶紫溶液染色,于倒置顯微鏡下隨機(jī)取5個(gè)視野統(tǒng)計(jì)各視野細(xì)胞數(shù)目。

      1.2.6 細(xì)胞骨架鬼筆環(huán)肽染色 取無菌蓋玻片置于6孔板中,按每孔1 000個(gè)細(xì)胞接種細(xì)胞,待細(xì)胞貼壁后無血清饑餓24 h,無血清條件培養(yǎng)基干預(yù)48 h后,多聚甲醛固定,鬼筆環(huán)肽染液避光孵育2 h,PBS洗滌3次后,在熒光顯微鏡490 nm激發(fā)波長觀察細(xì)胞微絲骨架結(jié)構(gòu)和細(xì)胞形態(tài)。

      1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

      實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,兩組數(shù)據(jù)間比較采用t檢驗(yàn),多組數(shù)據(jù)間比較用單因素方差分析,多組數(shù)據(jù)間兩兩比較用 Student-Newman-Keuls檢驗(yàn),并用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析結(jié)果。

      2 結(jié)果

      2.1 瑞舒伐他汀對VSMCs微絲骨架分布影響

      對照組細(xì)胞微絲骨架極性明顯,細(xì)胞呈長條形或長梭形;Hcy組及PDGF-BB組細(xì)胞呈短梭形或橢圓形,微絲分布紊亂;添加瑞舒伐他汀可增強(qiáng)細(xì)胞微絲骨架分布的極性,恢復(fù)細(xì)胞長梭形外形,該作用隨他汀濃度增加而增強(qiáng)(圖1)。

      Fig.1 Effects of rosuvastatin on location and changes inform of actin cytoskeleton were detected with phalloidin(×400)

      2.2 瑞舒伐他汀對Hcy誘導(dǎo)的VSMCs表型去分化的影響

      Western實(shí)驗(yàn)顯示,Hcy組較對照組,α-SMA、calponin表達(dá)下調(diào),OPN表達(dá)上調(diào)(P<0.01);添加瑞舒伐他汀可增強(qiáng)Hcy組α-SMA、calponin表達(dá),抑制OPN表達(dá),且作用隨他汀濃度的提高而增強(qiáng)(P<0.05,P<0.01,圖 2)。結(jié)果顯示 RSV干預(yù)可抑制Hcy誘導(dǎo)的VSMCs去分化,維持細(xì)胞收縮表型。

      Fig.2 Effects of Hcy and rosuvastatin on VSMCs phenotype markers expression(n=3)

      2.3 瑞舒伐他汀對Hcy誘導(dǎo)的ERS的影響

      藥物干預(yù) 30 min時(shí),與對照組相比 Hcy組GRP78、Herpud1和XBP1s mRNA水平升高且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;10μmol/L Rsv+Hcy組較 Hcy組 GRP78和 XBP1s mRNA水平降低(1.400±0.236 vs 2.562±0.340,1.045±0.137 vs 5.923±0.939,P<0.05),Herpud1 mRNA水平降低(1.385±0.101 vs 5.923±0.755,P<0.01),且 Rsv對 ERS的抑制作用隨濃度升高和時(shí)間延長而增強(qiáng)(圖3)。

      Fig.3 Effects of rosuvastatin on Hcy mediated(±s,n=3)

      2.4 ERS對VSMCs表型去分化的影響

      Transwell實(shí)驗(yàn)中,Hcy組較對照組穿透纖維膜的遷移細(xì)胞數(shù)量明顯增加;Hcy+Rsv組和Hcy+4-PBA組較Hcy組,細(xì)胞遷移數(shù)量減少(分別為56.7±9.4 vs 72.4±16.8,48.3±6.5 vs 72.4±16.8);Hcy+Rsv+Tm組細(xì)胞遷移數(shù)高于Hcy+Rsv組(96.1±18.3 vs 56.7±9.4,圖 4A)。MTT實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn) Hcy+Rsv組和Hcy+4-PBA組細(xì)胞活性低于Hcy組,Hcy+Rsv+Tm組細(xì)胞活性高于 Hcy+Rsv組(圖4B)。Western blot發(fā)現(xiàn)4-PBA可抑制 Hcy誘導(dǎo)的VSMCs表型蛋白去分化改變,而Hcy+Rsv+Tm組較Hcy+Rsv組表型蛋白去分化程度高(圖4C、D)。

      2.5 mTOR信號通路對ERS的調(diào)節(jié)作用

      Hcy組較對照組mTOR、P70S6K磷酸水平明顯增強(qiáng);Hcy+Rsv組和Hcy+Rapa組mTOR和P70S6K磷酸化較Hcy組受到抑制(圖5A、B),且ERS水平減輕(圖5C);Hcy+Rsv+PA組較 Hcy+Rsv組 mTORP70S6K磷酸化信號增強(qiáng),ERS水平升高(P<0.05,P<0.01)。

      3 討論

      VSMCs細(xì)胞表型的去分化發(fā)生在動脈粥樣硬化、高血壓、主動脈瘤等心血管疾病的病理生理過程中。VSMCs的去分化并沒有特異性的指標(biāo),因此對VSMCs去分化的鑒定常需從細(xì)胞形態(tài)觀察、表型蛋白表達(dá)以及細(xì)胞增殖、遷移能力等多個(gè)方面的共同確認(rèn)。盡管,VSMCs可向多種細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化,比如巨噬細(xì)胞樣表型、軟骨細(xì)胞樣表型、泡沫細(xì)胞表型等,但 VMSCs的去分化是其中的共同過程[7,8]。

      Fig.4 Role of ERSin VSMCs phenotype switch(±s,n=3)

      Fig.5 mTOR-P70S6K signaling in ERSmodulation(n=3)

      高Hcy血癥是動脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,可誘導(dǎo)血管壁中的內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞發(fā)生炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激,進(jìn)而引起細(xì)胞凋亡或死亡。現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn),Hcy在引起血管壁細(xì)胞炎癥反應(yīng),促進(jìn)凋亡的同時(shí),也會誘導(dǎo)細(xì)胞ERS的發(fā)生和VSMCs收縮表型的喪失[2,9]。但 ERS在其誘導(dǎo) VSMCs去分化中的作用,還未被人們完全了解。Hcy介導(dǎo) mTORP70S6K信號激活,可能導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中“流入”的新生多肽急劇增加,加重了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的多肽折疊功能負(fù)荷,進(jìn)一步造成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)環(huán)境紊亂。此外,高濃度Hcy還會引起基因組廣泛的甲基化,這也可能是導(dǎo)致細(xì)胞蛋白代謝紊亂的重要機(jī)制[10]。

      ERS在哺乳動物的胚胎發(fā)育和生長中扮演著重要的角色。通過人工藥物干預(yù)減輕胚胎的ERS水平,可導(dǎo)致胚胎的發(fā)育成熟速度加快;反之,在哺乳動物孕期給予ERS誘導(dǎo)劑刺激,則會引起胚胎發(fā)育遲滯,早產(chǎn)甚至流產(chǎn)[11,12]。此外,糖尿病相關(guān)研究中觀察到,ERS下游信號的紊亂可導(dǎo)致胰島β細(xì)胞的胰島素釋放功能受損[13]。以上證據(jù)都提示ERS及其下游信號在組織發(fā)育及功能維持中的關(guān)鍵作用。

      研究學(xué)者在動脈粥樣硬化、高血壓、主動脈瘤及心肌病中均觀察到血管或心肌的異常ERS狀態(tài)[14]。ERS除了能引起細(xì)胞凋亡,導(dǎo)致組織中細(xì)胞喪失外,細(xì)胞功能表型的改變也可能是其在心血管疾病中的另一項(xiàng)重要致病機(jī)制。研究者通過tunicamycin等ERS誘導(dǎo)藥物干預(yù)實(shí)驗(yàn)動物后,發(fā)現(xiàn)血管的ERS可能引起血管順應(yīng)性降低,整體血壓升高以及內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂等血管異常狀態(tài)[15]。Carlisle等在動物實(shí)驗(yàn)中觀察到,4-PBA干預(yù)可顯著減輕血管的病理性肥厚[16]。本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),Hcy誘導(dǎo)的VSMCs表型的去分化作用以及瑞舒伐他汀的表型保護(hù)作用可能與細(xì)胞ERS相關(guān)。瑞舒伐他汀濃度依賴性的抑制 Hcy誘導(dǎo)的 ERS。進(jìn)而用 ERS誘導(dǎo)劑 tunicamycin增強(qiáng)ERS水平后,Rsv的表型保護(hù)作用被顯著抑制;反之,同時(shí)用Hcy和4-PBA干預(yù)細(xì)胞,VSMCs仍能維持較強(qiáng)的收縮表型,提示VSMCs收縮表型受到ERS水平調(diào)控。

      ERS對VSMCs細(xì)胞表型的調(diào)控可能與ERS下游的激活信號相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),XBP1s可與細(xì)胞表型的重要調(diào)控因子Kruppel like factor 4和間質(zhì)轉(zhuǎn)化因子Snail1的基因啟動子結(jié)合,影響相關(guān)因子的表達(dá)[17,18]。Shinozaki S團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),敲除 ERS激活的下游蛋白Herpud1能顯著減輕高脂小鼠動脈斑塊的面積,增強(qiáng)斑塊穩(wěn)定性[19]。以上研究都提示ERS下游信號在血管壁細(xì)胞表型調(diào)控中的潛在作用機(jī)制。本研究發(fā)現(xiàn),常用的血管保護(hù)藥物-他汀類藥物,有一部分非降脂依賴的保護(hù)作用可能是通過調(diào)控血管壁細(xì)胞的ERS狀態(tài),維持VSMCs收縮表型實(shí)現(xiàn)的。

      本研究提示,瑞舒伐他汀可能通過抑制mTORP70S6K信號通路磷酸化,減輕細(xì)胞ERS狀態(tài),進(jìn)而抑制Hcy誘導(dǎo)的VSMCs表型去分化。通過抑制血管組織的ERS狀態(tài)或阻斷ERS下游的特異性信號通路,保護(hù)細(xì)胞功能表型,可能是對動脈粥樣硬化、高Hcy型高血壓等發(fā)生細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化的血管重構(gòu)疾病的潛在治療策略。

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