乳腺癌超聲征象對(duì)乳腺癌分子分型的臨床預(yù)判分析

吳芳 成靜 馬婷 崔鳳榮 李軍 蘆桂林

【摘 要】 目的：探討不同分子分型的乳腺癌超聲表現(xiàn)特征，并評(píng)估預(yù)后。方法：收集經(jīng)病理證實(shí)的170例乳腺癌患者，根據(jù)免疫組化資料將其分為luminal A型、luminal B型、HER-2過(guò)表達(dá)型、三陰性4組，分析不同分子分型乳腺癌超聲表現(xiàn)，并分析預(yù)后。結(jié)果：乳腺癌腫塊的大小、縱橫比、形態(tài)、邊緣、內(nèi)部回聲、鈣化、后方衰減、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的差異在不同分子分型之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），Alder血流分級(jí)在不同分子分型之間差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：乳腺癌超聲征象與分子分型存在相關(guān)性，并能初步預(yù)判預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】 乳腺癌；分子分型；彩色多普勒；免疫組化

[Abstract] Objective：To explore the color Doppler ultrasound findings of different molecular subtypes of breast cancers，and for breast cancer prognosis of preoperative assessment provide valuable imaging information.Methods：Data from 170 breast cancer cases confirmed pathologically were analyzed. According to the immunohistochemical results， tumor subtypes were categorized as Luminal A、Luminal B、HER-2 or triple-negative groups.breast cancer Sonographic features of different molecular subtypes were observed and analyzed their the correlation.Results：There were statistically significant differences among the different molecular subtypes in tumor size，L/T， ratio，margin，border ，internalecho， microcalcification，posterior attenuation and lymph node （P<0.05）.No significant difference in bloodstream grade（P>0.05）.Conclusions：Ultrasonographic features were correlated with molecular subtypes of breast cancer，and it can precast breast cancer prognosis of preoperative assessment in a certain extent.

[Key words]Breast cancer；Molecular subtypes；Color Doppler Ultrasound；Immunohistochemical

乳腺癌是我國(guó)城市死亡率增長(zhǎng)最快的惡性腫瘤疾病，能否準(zhǔn)確診斷及合理治療是降低死亡率的關(guān)鍵。鑒于乳腺癌在分子水平、遺傳背景上有顯著的異質(zhì)性，研究者提出了分子分型的概念。本研究根據(jù)2011年St·Gallen乳腺癌共識(shí)[1]所規(guī)定的免疫組化結(jié)果進(jìn)行分型，探討Luminal A型、Luminal B型、HER-2過(guò)表達(dá)型、三陰性與超聲征象關(guān)聯(lián)性，為臨床診斷及預(yù)后提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究方法

收集2016年12月至2018年5月因乳腺腫塊行手術(shù)治療，術(shù)后確診乳腺癌的170例患者，年齡31～80歲，平均52歲，所有患者術(shù)前均行超聲檢查，術(shù)后根據(jù)免疫組化ER、PR、HER-2、Ki-67結(jié)果分為4組：包括 Luminal A型24例，Luminal B型85例，HER-2過(guò)表達(dá)型44例，三陰型 20例。

1.2 儀器與方法

1.2.1 超聲檢查 使用西門子S3000和日立圖騰彩色多普勒超聲儀，探頭頻率8～12MHz?；颊叱Ｒ?guī)行乳腺檢查，觀察腫塊大小、形態(tài)、邊界、邊緣、鈣化、后方回聲、彩色血流、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。彩色血流標(biāo)準(zhǔn)參照Adler半定量法進(jìn)行分級(jí)，分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：0級(jí)，腫瘤內(nèi)無(wú)血流信號(hào)；1級(jí)，腫瘤內(nèi)1～2個(gè)點(diǎn)狀或棒狀血流信號(hào)；2級(jí)，腫瘤內(nèi)3～4個(gè)點(diǎn)狀血流信號(hào)或一條血管壁清晰的血管；3級(jí)，腫瘤內(nèi)多條彩色血流呈網(wǎng)狀或片狀或2條管壁清晰的血管。通過(guò)超聲工作站記錄數(shù)據(jù)資料進(jìn)行回顧性分析。

1.2.2 病理及免疫組化方法 所有乳腺癌標(biāo)本常規(guī)石蠟包埋，采用SP法染色對(duì)ER、PR、HER-2、Ki-67蛋白進(jìn)行檢測(cè)，實(shí)驗(yàn)步驟嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行。Her-2染色診斷標(biāo)準(zhǔn)參照檢測(cè)指南評(píng)分，Ki-67蛋白陽(yáng)性表達(dá)以細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒為標(biāo)準(zhǔn)，<14%為低表達(dá)，≥14%為高表達(dá)。

1.2.3 免疫組織化學(xué)分子分型分組 根據(jù)ER、PR、Her-2、Ki-67的表達(dá)，將乳腺癌患者分為四組，即：Luminal A型[ER（+）和/或PR（+），HER-2 （-），Ki-67低表達(dá)<14%]；Luminal B型分為HER-2陰性[ER（+）和/或PR（+），HER-2（-），Ki-67高表達(dá)≥14%]，HER-2陽(yáng)性[ER（+）和/或PR（+），HER-2過(guò)表達(dá)，Ki-67任何水平]；HER-2過(guò)表達(dá)型[ER（-）和PR（-），HER2（+）或增值]；三陰性型[ER（-）、PR（-）、HER-2（-）]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 18.0版軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料用率表示，比較采用卡方檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 乳腺癌病理及不同分子分型表達(dá)情況

170例乳腺癌中Luminal A型24例，占14.1%，Luminal B型85例，占50.0%，HER-2過(guò)表達(dá)型44例，占25.9%，三陰性20例，占11.8%。其中浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌107例，導(dǎo)管原位癌8例，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌合并導(dǎo)管原位癌 37例，浸潤(rùn)性黏液癌7例，浸潤(rùn)性小葉癌 5例，鱗狀細(xì)胞癌1例，髓樣癌2例，其他3例。

患者年齡在不同分子分型乳腺癌中均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。

2.2 乳腺癌分子分型表達(dá)與超聲征象關(guān)系

乳腺癌腫塊大小、縱橫比、形態(tài)、邊界、邊緣、內(nèi)部回聲、鈣化、后方衰減及腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在不同分子分型之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。各分子分型的彩色血流分級(jí)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），2～3級(jí)血流，以三陰性和Luminal B型多見。見表1。

Luminal A型超聲特征為腫塊多<2cm（71.8%），縱橫比多>0.7（50.0%），形態(tài)不規(guī)整，其邊緣毛刺、高回聲暈最多見（70.8%），后方回聲衰減多見（58.3%）。見圖a。

Luminal B型超聲特征為腫塊較大>2cm（64.6%），縱橫比>0.7，最多見（60.9%），形態(tài)不規(guī)整多見（85.4%），邊緣毛刺、高回聲暈（占63.4%），內(nèi)部回聲不均勻，微小鈣化最多見（60.9%），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多見。見圖b。

HER-2型超聲特征，腫塊多較大>2cm（54.5%），縱橫比多>0.7（占70%），形態(tài)不規(guī)整，邊緣分葉、角狀最常見（占61.3%），高回聲暈少見，內(nèi)部回聲不均勻，微鈣化多見（59.1%），液化壞死多見。見圖c。

三陰性超聲特征為：腫塊較大（60.0%），縱橫比≥0.7最常見（占70%），50.0%呈形態(tài)規(guī)則類圓形，邊緣清晰，內(nèi)部回聲均勻；50%超聲表現(xiàn)與以上三種分子分型多有交叉。見圖d。

3 討論

乳腺癌是一種具有高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，基因表達(dá)譜不同，臨床病理相同的乳腺癌在生物學(xué)行為、化療療效及預(yù)后等方面也不同。2011年St·Gallen乳腺癌共識(shí)，依據(jù)ER、PR、HER-2和Ki-67的檢測(cè)結(jié)果將乳腺癌劃分為四種公認(rèn)的分子分型：Luminal A型、luminal B型、HER-2過(guò)表達(dá)型、基底樣型（三陰性），總結(jié)乳腺癌超聲聲像圖特征與分子分型的相關(guān)性，為臨床提供診斷、治療及預(yù)后的影像學(xué)依據(jù)是有必要的。

乳腺癌的經(jīng)典超聲征象包括縱橫比>1，邊緣高暈、毛刺、成角、內(nèi)部簇狀鈣化及2～3級(jí)血流，其在各分子分型中分布不同。本組資料顯示縱向生長(zhǎng)在luminal A、B型及三陰性居多，橫向生長(zhǎng)HER-2型居多。Luminal A、Luminal B型高回聲暈和毛刺征象多見，而HER-2型分葉、成角征象明顯。內(nèi)部回聲不均勻是各型的共性，其中簇狀、微小鈣化最為常見，其中Luminal B型、HER-2型微小鈣化出現(xiàn)最多，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也較常見。壞死液化是造成內(nèi)部回聲不均勻的另一主要原因，本組資料HER-2型和Luminal B型均出現(xiàn)液化壞死，且均發(fā)生于直徑≥2.0cm的較大腫塊。本組資料顯示2-3級(jí)血流在luminal B型所占比例最高，同時(shí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在Luminal B型也最多見。但此次研究各型乳腺癌的彩色血流并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.075），與以往[2]研究結(jié)果不一致。

不同分子分型的乳腺癌超聲征象與其預(yù)后有其關(guān)聯(lián)性。Lumina A、B型是激素受體 ER（+）、PR（+）的患者，均具備乳腺癌典型惡性征象（圖 a、b），其邊緣毛刺、分葉、成角及高回聲暈，是癌細(xì)胞浸潤(rùn)周圍正常腺體或纖維脂肪組織引起間質(zhì)反應(yīng)而致，其限制了癌細(xì)胞的擴(kuò)散，是乳腺癌預(yù)后較好的指標(biāo)[3]，Matsuda T等 [4]研究認(rèn)為邊緣毛刺征象患者的 ER、PR 陽(yáng)性表達(dá)明顯更高，術(shù)后的生存治療也較高。

HER-2基因調(diào)控著細(xì)胞生長(zhǎng)、繁殖、分裂并控制腫瘤的生長(zhǎng)速度[5]，眾多研究中[6]發(fā)現(xiàn)HER-2基因過(guò)表達(dá)的乳腺癌，惡性程度及侵襲性較高，易轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)。本組資料中HER-2型多表現(xiàn)為腫塊較大，邊緣分葉成角毛刺征象、內(nèi)部惡性鈣化[7]、液化壞死及2-3級(jí)血流等征象，均是腫塊惡性程度高，浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移性強(qiáng)，預(yù)后差的超聲表現(xiàn)。眾多研究認(rèn)為腫塊大，血流豐富，惡性程度增高，臨床分期相對(duì)較晚[8]。

三陰性乳腺癌浸潤(rùn)性強(qiáng)、預(yù)后差，對(duì)內(nèi)分泌治療和靶向治療不敏感[9]，是臨床研究的熱點(diǎn)。本組資料顯示其超聲征象部分呈典型惡性征象，但50%更傾向于良性腫瘤的形態(tài)特征，表現(xiàn)為形態(tài)規(guī)則、邊緣完整，后方回聲增強(qiáng)，微鈣化少見，與王穎芳[10]研究結(jié)果基本一致。同時(shí)發(fā)現(xiàn)這部分良性超聲表現(xiàn)的惡性腫瘤其Ki-67均高表達(dá)，而 Ki-67目前被普遍認(rèn)為是評(píng)價(jià)腫瘤增值狀態(tài)的指標(biāo)，與腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移、預(yù)后有關(guān)[11]，而這種矛盾現(xiàn)象是否與乳腺癌的高度異質(zhì)性有關(guān)，有待于進(jìn)一步研究。

綜上所述，乳腺癌腫塊的超聲征象與其分子分型之間的有一定相關(guān)性，通過(guò)超聲征象初步預(yù)判乳腺癌分子分型并評(píng)估預(yù)后成為可能。

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