急性內(nèi)毒素血癥對犬肝腎功能的影響

袁康文,李曉芬,殷紅濤

摘要 [目的]研究急性內(nèi)毒素血癥對犬肝腎功能的影響。[方法]以5只健康的犬作研究對象，建立犬內(nèi)毒素血癥模型。分析注射前2.0 h、注射后0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、24.0、36.0 h血清指標(biāo)。[結(jié)果]各犬在給予LPS后20 min即有臨床癥狀出現(xiàn)，至24.0 h稍有緩解；血清ALT、AST、BUN和CRE的活性均隨時間的變化先升高后降低，其中血清ALT值自0.5 h開始呈現(xiàn)持續(xù)性升高，至6.0 h 逐漸下降的跡象，AST的活性變化顯著（P<0.05）；血清BUN值自0.5 h開始呈現(xiàn)持續(xù)性升高，至6.0 h 逐漸見下降跡象，Cre的含量變化顯著；白蛋白先下降后上升，最后恢復(fù)正常，總蛋白也呈現(xiàn)先降低后上升的現(xiàn)象，但其在36.0 h時的含量高于正常值。[結(jié)論]該研究可為犬急性內(nèi)毒素血癥的早期預(yù)防、治療以及療效觀察提供參考。

關(guān)鍵詞 犬；內(nèi)毒素；肝臟；腎臟

中圖分類號 S858.292 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 A 文章編號 0517-6611（2018）06-0080-03

Effect of Acute Endotoxaemia on Hepatic and Renal Function of Dog

YUAN Kangwen1，LI Xiaofen2，YIN Hongtao2 （Mianyang Agricultural School，Mianyang，Sichuan 621000 ）

Abstract [Objective]The aim is to study effect of acute endotoxaemia on hepatic and renal function of dog .[Method] Using 5 heathy dogs as test research object，endotoxaemia model of dog was established.Serum indexes were analyzed before injecting for 2.0 h，and after injecting for 0.5 h，1.0 h，2.0 h、4.0 h，6.0 h，24.0 h，36.0 h.[Result] Clinical symptoms of dog became to appear after injecting LPS for 20 min. Clinical symptoms relieved after 24.0 hours . Activity of ALT，AST，BUN and CRE increased firstly then decreased with temporal variation .Among them，ALT started to continuously elevate after injecting LPS for 0.5 hours，then decrease at 6.0 h.Activity variation of AST was significant（P<0.05）；BUN started to continuously decrease after injecting LPS for 0.5 hours，then increase at 6.0 h.Activity variation of AST was significant（P<0.05）；Cre content changed significantly. Albumin first increased then decreased，finally， returned to normal.Total protein also presented an first increasing then decreasing trend，content was higher than the normal value for 36.0 hours.[Conclusion]The research can provide reference for early prevention，treatment and observation of curative effect of acute endotoxaemia .

Key words Dog；Endotoxaemia；Liver；Renal

內(nèi)毒素的化學(xué)本質(zhì)為脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS），LPS 是誘發(fā)炎癥反應(yīng)過程中主要的致病成分，它通過誘導(dǎo)體內(nèi)單核巨噬細(xì)胞合成并釋放多種炎癥介質(zhì)，參與機(jī)體的免疫反應(yīng)。機(jī)體本身對內(nèi)毒素有清除和解毒作用，但在嚴(yán)重感染或創(chuàng)傷應(yīng)激情況下，機(jī)體的滅活與清除功能受損，或由于大量內(nèi)毒素釋放入血，則出現(xiàn)內(nèi)毒素血癥。內(nèi)毒素血癥在臨床上比較常見，如嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、休克、重癥感染等應(yīng)激狀態(tài)下，來自于感染部位的LPS大量進(jìn)入體內(nèi)，并引起炎癥介質(zhì)的大量合成、釋放，使包括肝臟及腎臟等在內(nèi)的多器官受累。由于內(nèi)毒素血癥在急性損傷的發(fā)生、發(fā)展中起著不可忽視的作用[1]，故深入研究內(nèi)毒素對動物各器官的影響及其致病機(jī)理具有重要意義。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究大量資料表明，內(nèi)毒素血癥的發(fā)生與肝臟、腎臟的損傷密切相關(guān)。肝臟既是清除內(nèi)毒素的場所，同時又是內(nèi)毒素血癥、休克過程中最易受損的器官之一。同時腎臟也是代謝產(chǎn)物及毒素排泄的主要途徑，LPS亦可經(jīng)腎小管重吸收后，使腎小管上皮細(xì)胞處在高濃度LPS微環(huán)境中，可能對腎小管上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生重要的影響，故LPS在急性腎損傷（AKI）發(fā)生、發(fā)展中起著一定的作用[2]。但目前研究大多數(shù)集中在人體肝臟和腎臟疾病，對動物尤其是對犬肝腎損傷研究很少?，F(xiàn)如今對于犬很多疾病的發(fā)病原因、診斷、治療研究都還有很多不足之處，尤其是對犬在內(nèi)毒素上的耐受性研究更少，但此病發(fā)生的幾率很大，如尿路感染、嚴(yán)重創(chuàng)傷、外感、多器官功能衰竭、感染等應(yīng)激狀態(tài)等；發(fā)病過程也很急；死亡率很大；所以需要認(rèn)真對待犬的內(nèi)毒素血癥[3]。以往內(nèi)毒素血癥的研究多用鼠、兔作為模型，直接用犬作為模型的很少報道。該試驗以犬為對象，前肢靜脈注射LSP建立內(nèi)毒素血癥模型[4]，分析注射前后血清中ALT、AST、ALB、TP、BUN和CRE等含量的動態(tài)變化，以此來了解犬感染內(nèi)毒素后肝臟和腎臟的受損程度，從而為犬急性內(nèi)毒素血癥的早期預(yù)防、預(yù)后判斷、治療以及療效觀察提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 試驗材料

1.1.1 試驗動物。5只健康、體重7～10 kg、8～11月齡雄性犬，常規(guī)飼養(yǎng)。

1.1.2 主要試劑。脂多糖（LPS）：Escherichia coli 0111：B4（Sigma公司）配置濃度為1 mg/mL。

1.1.3 主要儀器。AUTOLAB 全自動生化分析儀（AMS公司，意大利），Abaoous junior血球分析儀（Abaous，奧地利）。

1.2 試驗方法

1.2.1 全內(nèi)毒素血癥模型的建立。試驗犬經(jīng)適應(yīng)性常規(guī)飼養(yǎng)后采血作為陰性對照，然后按0.075 mg/kg的劑量經(jīng)前臂靜脈注入LPS。

1.2.2 血樣的采集。注射LPS 0.5、1.0、 2.0、4.0、6.0、12.0、24.0、36.0 h后分別采集犬的前肢靜脈血，將全血分為2份，一份全血用EDTA抗凝劑抗凝，用于血常規(guī)的測定，一份3 000 r/min離心15 min分離血清，-20 ℃保存，用于血清酶的測定。

1.2.3 測定指標(biāo)。試驗過程中密切觀察記錄各犬的臨床癥狀（體溫、呼吸、精神狀態(tài)、尿量等），以輔助檢測病情的變化。采用Abaoous junior血球分析儀（Abaous，奧地利）測定全血中白細(xì)胞總數(shù)，采用全自動生化分析儀測定血清中ALT、AST、Alb、TP、BUN和Cre等酶的活性。

1.2.4 統(tǒng)計學(xué)處理。應(yīng)用Excel（2003）軟件整理數(shù)據(jù)并作圖，所有數(shù)據(jù)均用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±SD）表示，采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行單因素方差分析，P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P<0.01認(rèn)為差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義[5]。

2 結(jié)果與分析

2.1 急性內(nèi)毒素血癥模型評價

2.1.1 急性內(nèi)毒素血癥犬臨床癥狀。試驗前，5只犬臨床檢查健康，活動自如，精神良好，進(jìn)食正常，體溫正常，無病態(tài)。試驗中，經(jīng)前肢靜脈注射LPS（0.075 mg/kg體重）后，犬均出現(xiàn)煩燥不安、嚎叫、呼吸加快等癥狀；而后20 min各犬精神沉郁，活動減少，逐漸臥地不起；在注射30 min后開始蜷縮萎糜，拒食，流涎；1.0 h后一些犬除有上述癥狀外還開始出現(xiàn)腹瀉、嘔吐癥狀；到6.0 h時嘔吐、腹瀉癥狀有所緩解，但是仍有流涎；24.0 h后癥狀都有所緩解，36.0 h時臨床癥狀基本消失。在各觀察時間內(nèi)均無犬死亡。如表1所示，試驗犬體溫均在0.5 h后升高，6.0 h后才開始緩解，36.0 h后正常。

2.1.2 急性內(nèi)毒血癥犬白細(xì)胞計數(shù)結(jié)果。白細(xì)胞主要由中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞組成。在某些疾病如急性感染、嚴(yán)重的組織損傷、急性大出血、中毒和白血病等情況下白細(xì)胞數(shù)量增高[6]。有研究表明，細(xì)菌內(nèi)毒素進(jìn)入宿主體內(nèi)以后，血流中占白細(xì)胞總數(shù)60%～70%的中性粒細(xì)胞數(shù)量迅速減少，這是因為細(xì)胞發(fā)生移動并粘附到組織毛細(xì)血管上。但1.0～2.0 h后，由內(nèi)毒素誘生的中性細(xì)胞釋放因子刺激骨髓釋放其中的中性粒細(xì)胞進(jìn)入血流，使其數(shù)量顯著增加，還有部分不成熟的中性粒細(xì)胞也被釋放出來。因此，白細(xì)胞數(shù)目在革蘭氏陰性菌感染時常表現(xiàn)為先降低再升高。另外在嚴(yán)重感染時，白細(xì)胞總數(shù)不但不高，反而降低。

表1中為犬急性內(nèi)毒素血癥白細(xì)胞數(shù)量的變化。與正常時比較，注射LPS后2.0 h白細(xì)胞數(shù)明顯下降（P<0.01），然后逐漸升高，24.0 h處在較高水平（P<0.05）。由以上臨床癥狀、體溫和白細(xì)胞計數(shù)表明，急性內(nèi)毒素血癥的模型基本建立成功。

2.2 急性內(nèi)毒素血癥犬血清ALT的變化 谷丙轉(zhuǎn)氨酶（又名谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶，簡稱GPT、ALT），肝細(xì)胞谷丙轉(zhuǎn)氨酶主要存在于肝細(xì)胞漿內(nèi)，其細(xì)胞內(nèi)濃度高于血清中的1 000～3 000倍。只要有1%肝細(xì)胞壞死，就可以使血清酶增高1倍。因此，ALT被世界衛(wèi)生組織推薦為肝功能損害最敏感的檢測指標(biāo)。肝細(xì)胞或某些組織損傷或壞死，都會使血液中的谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高。

如表2所示，與注射前比較，注射LPS（0.075 mg/kg體重）0.5 h后，犬血清ALT水平就逐漸升高（P>0.05），表明內(nèi)毒素血癥已經(jīng)開始對肝臟造成損傷。于6.0 h血清ALT水平達(dá)到最高（P>0.05），然后開始緩慢下降，至36.0 h血清ALT（P>0.05）未見恢復(fù)正常。對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行單因素方差分析，ALT與正常對照差異不顯著。

2.3 急性內(nèi)毒素血癥犬血清AST的變化 谷草轉(zhuǎn)氨酶（又名門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶，簡稱GOT、AST），是轉(zhuǎn)氨酶中比較重要的一種。它是醫(yī)學(xué)臨床上肝功能檢查的指標(biāo)，用來判斷肝臟是否受到損害。正常情況下，谷草轉(zhuǎn)氨酶存在于組織細(xì)胞中，其中心肌細(xì)胞中含量最高，其次為肝臟，血清中含量極少。谷草轉(zhuǎn)氨酶主要存在于肝細(xì)胞線粒體內(nèi)，當(dāng)肝臟發(fā)生嚴(yán)重壞死或破壞時，才能引起谷草轉(zhuǎn)氨酶在血清中濃度偏高。

如表2所示，與注射前比較，注射LPS（0.075 mg/kg體重）0.5 h后，犬血清AST水平逐漸升高（P<0.05），6.0 h時血清AST水平達(dá)到最高（P<0.01），對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行單因素方差分析，此時與正常對照相比差異極其顯著。整個檢測時間段內(nèi)血清AST活性呈波動性變化。

2.4 急性內(nèi)毒素血癥犬血清ALB的變化 由于ALB（白蛋白）是肝實質(zhì)細(xì)胞合成，是血漿中含量最多的蛋白質(zhì)，占總蛋白的40%～60%。因此，可以作為醫(yī)學(xué)臨床上肝功能檢查的指標(biāo)，用來判斷肝臟是否受到損害。

如表2所示，與注射前比較，注射后4.0 h時白蛋白水平降到最低，6.0 h時到達(dá)最高峰，36.0 h時基本恢復(fù)正常水平，差異顯著（P<0.05）。

2.5 急性內(nèi)毒素血癥犬血清TP的變化 血清中總蛋白是球蛋白和白蛋白的總和，集中反應(yīng)犬身體內(nèi)總體的變化程度，可以通過觀察犬急性內(nèi)毒素血癥的各時期總蛋白的變化來預(yù)測犬的疾病。

由表2可知，總蛋白在內(nèi)毒素血癥中2.0 h時達(dá)到最低，6.0 h到達(dá)最高值，36.0 h仍處于較高水平，差異顯著（P<0.05）。

2.6 急性內(nèi)毒素血癥犬血清BUN的變化 血尿素氮（Blood urea nitngen，BUN）是蛋白質(zhì)代謝的終末產(chǎn)物，主要經(jīng)過腎小球濾過隨尿排出，當(dāng)腎實質(zhì)受損時，腎小球濾過率降低，導(dǎo)致BUN濃度增加，測定尿素氮可以觀察腎小球的濾過功能，用此指標(biāo)評價內(nèi)毒素血癥模型[7]。

如表2所示，與注射前比較，LPS注射犬1.0 h后BUN水平就逐漸升高（P<0.05），在4.0 h后 BUN水平達(dá)到最高（P<0.01），然后開始下降，36.0 h趨于正常。

2.7 急性內(nèi)毒素血癥犬血清Cre含量的變化 肌酐（Cre）主要由肌肉代謝產(chǎn)生，極小部分來自食物。血清肌酐濃度實際上取決于腎的排泄功能的好環(huán)。由于腎的代償能力很大，在腎疾病的初期，血肌酐濃度一般不升高，只有當(dāng)腎小球濾過能力下降一半或更多時，血肌酐濃度才見增高，所以其靈效性較差。一旦出現(xiàn)肌酐增高，常提示預(yù)后嚴(yán)重。

如表2所示，各犬在注射LPS后各時間點(diǎn)血清肌酐值均高于注射前的正常值（P<0.05），在6.0 h后肌酐值顯著高于正常值（P<0.01），表明內(nèi)毒素血癥組犬已存在腎功能損害。

3 討論

內(nèi)毒素血癥是由于血液中或病灶內(nèi)的細(xì)菌釋放出大量內(nèi)毒素至血液，或輸入大量被內(nèi)毒素污染的液體而引起的一種病理性表現(xiàn)，可以出現(xiàn)在多系統(tǒng)的多種疾病中，常導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征、致死性的感染性休克、多器官功能衰竭等，病死率極高，是導(dǎo)致危重癥的常見原因，是對疾病預(yù)后產(chǎn)生嚴(yán)重影響的重要因素，是危重癥醫(yī)學(xué)的重點(diǎn)研究課題[6]。其臨床癥狀[8]主要決定于宿主對內(nèi)毒素的抵抗力，突出表現(xiàn)為發(fā)熱、白細(xì)胞數(shù)變化、出血傾向、心力衰竭、腎功能減退、肝臟損傷、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀以及休克等。因此，對內(nèi)毒素血癥的早期治療、檢測、防止其進(jìn)一步發(fā)展對內(nèi)毒素血癥的預(yù)后非常重要。該試驗的主要目的不在于對疾病的早期診斷，而是協(xié)助了解病情，估計預(yù)后，制定治療措施，觀察療效[9]。一些其他因素，如各種病毒性肝炎、肝硬變、肝膿腫、肝結(jié)核、肝癌、脂肪肝、酒精肝以及某些藥物等，均可引起不同程度的轉(zhuǎn)氨酶升高；另外又如心功能不全、貧血、水腫、藥物、輸尿管梗阻等也都可影響腎功能試驗的結(jié)果。因此，在試驗檢查結(jié)果分析時，必須結(jié)合臨床資料、其他輔助檢查綜合分析，才能作出正確的判斷。

3.1 LPS 對肝臟功能的影響 LPS可以通過多種因素造成肝細(xì)胞的損傷，研究其作用機(jī)制可以為防止內(nèi)毒素血癥肝損傷提供理論依據(jù)和臨床思路[10]。內(nèi)毒素對肝臟的直接損傷作用包括內(nèi)毒素對肝臟能量代謝的影響[11]、內(nèi)毒素對肝臟微循環(huán)的影響[12-13]、內(nèi)毒素對肝臟枯否細(xì)胞的作用[14]。內(nèi)毒素對肝臟的間接損傷作用是LPS與細(xì)胞膜上的受體結(jié)合后激活肝內(nèi)外單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，通過絲裂原活化蛋白激酶通路、PKC通路、核因子KB（nuclear factor-KB，NF-KB）通路等，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-ɑ、IL-1、NO等多種炎性介質(zhì)大量生成，形成瀑布效應(yīng)；也可吸引中性粒細(xì)胞進(jìn)入肝內(nèi)，并產(chǎn)生蛋白酶及超氧陰離子[15]。多種炎性介質(zhì)共同構(gòu)成炎性介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，協(xié)同作用于肝細(xì)胞。

該試驗?zāi)Ｐ腿逯械腁LT和AST活性顯著高于正常值，這一試驗結(jié)果極為直觀地反映內(nèi)毒素對肝臟功能的損害。另外，在相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)內(nèi)毒素可以通過在轉(zhuǎn)錄水平抑制肝細(xì)胞白蛋白mRNA的表達(dá)來抑制白蛋白的合成，此過程與細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路p38和ERK激酶密切相關(guān)，進(jìn)一步闡明感染時低白蛋白血癥的分子機(jī)制[16]，而該研究發(fā)現(xiàn)白蛋白的含量先不斷減少在4 h時達(dá)最低，之后再慢慢恢復(fù)正常，進(jìn)一步驗證試驗結(jié)果的正確性，由此提示我們在以后對犬的治療過程中應(yīng)注意白蛋白的補(bǔ)充，抑制白蛋白的減少，保持犬體內(nèi)白蛋白的平衡。

3.2 LPS 對腎臟的影響

內(nèi)毒素介導(dǎo)急性腎功能衰竭的機(jī)理十分復(fù)雜，盡管已進(jìn)行過一些研究，但人們對這一問題的認(rèn)識和理解仍不全面[17-18]。腎小球濾過率降低被認(rèn)為是急性腎功能衰竭發(fā)生的中心環(huán)節(jié)，吳立夫等[19]認(rèn)為內(nèi)毒素介導(dǎo)急性腎功能衰竭的首要機(jī)理是內(nèi)毒素使動物血液凝固性增高，進(jìn)而導(dǎo)致大量腎小球微血栓的形成，后者嚴(yán)重阻塞腎小球毛細(xì)血管血流，從而使腎小球濾過率顯著降低。內(nèi)毒素可通過不同途徑引起血小板黏附、聚集，并激活內(nèi)、外源性凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致彌漫性血管內(nèi)凝血，在腎、肝、肺和心肌等各組織微血管中形成廣泛性微血栓。由于腎小球內(nèi)廣泛形成的微血栓在阻斷腎小球毛細(xì)血管血流的同時，也導(dǎo)致腎小管的缺血，這無疑是腎小管上皮細(xì)胞變性、壞死的重要原因之一。

該研究從血清肌酐、尿素氮含量2個不同的方面揭示急性內(nèi)毒素血癥導(dǎo)致腎功能衰竭的表現(xiàn)。肌酐、尿素氮都是機(jī)體代謝的終產(chǎn)物，并主要通過腎臟排出。試驗?zāi)Ｐ腿募◆蛩氐谘械臐舛染鶚O顯著地升高，究其原因是肌酐和尿素氮隨尿排出量均急劇減少，致使肌酐和尿素氮在血中蓄積，試驗極為直觀地反映內(nèi)毒素對腎臟功能的損害。此外，動態(tài)觀察還表明，內(nèi)毒素介導(dǎo)的急性腎功能衰竭呈現(xiàn)明顯的進(jìn)行性變化，在整個試驗觀察期間所有腎功能指標(biāo)無一例外地不斷惡化。因此，試驗取得的成果對內(nèi)毒素性腎功能衰竭及其防治的研究重要具有意義。

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