黑膏藥的質(zhì)量控制研究探討

王丹丹　張虹

[摘要] 黑膏藥是我國(guó)古代傳統(tǒng)劑型之一，目前仍采用傳統(tǒng)制備方法，對(duì)膏藥的質(zhì)量評(píng)價(jià)多以經(jīng)驗(yàn)為主，缺乏定量控制指標(biāo)。該文對(duì)近年來(lái)黑膏藥的質(zhì)量控制研究加以整理、分析，為穩(wěn)定和提升黑膏藥的產(chǎn)品質(zhì)量提供參考依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 黑膏藥；質(zhì)量控制；傳統(tǒng)劑型

[中圖分類號(hào)] R283 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1672-5654（2018）10（c）-0166-03

Research and Study on Quality Control of Black Plaster

WANG Dan-dan， ZHANG Hong

Luoyang Bone-setting Hospital （Henan Orthopedic Hospital）， Luoyang， Henan Province， 471002 China

[Abstract] The black plaster is one of the ancient traditional dose types， currently， we still use the traditional preparation method， and the quality evaluation of black plaster is still dominated b the experience， lacking the quantitative control indexes. The paper combs and analyzes the quality control study of black plaster in recent years thus providing reference for stabilizing and improving the product quality of black plaster.

[Key words] Black plaster； Quality control； Traditional fornulations

黑膏藥系指藥材、食用植物油與紅丹（鉛丹）煉制而成的鉛硬膏，是祖國(guó)醫(yī)學(xué)外治法中膏貼療法的主要?jiǎng)┬椭唬善鸬奖Ｗo(hù)、封閉和局部治療作用，兼有內(nèi)治和外治的功效，對(duì)在內(nèi)科、外科、兒科、婦科得到了廣泛的應(yīng)用，對(duì)風(fēng)濕痹痛、跌打損傷、瘡癤等療效顯著[1]。長(zhǎng)期以來(lái)黑膏藥的制備大都憑經(jīng)驗(yàn)判斷，尚缺乏完備的質(zhì)量檢測(cè)方法與客觀標(biāo)準(zhǔn)。黑膏藥自1990年后被歷版《中國(guó)藥典》收錄，關(guān)于其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)2015版《中國(guó)藥典》（以下簡(jiǎn)稱《藥典》）除“外觀性狀”外僅作了“軟化點(diǎn)”和“重量差異”的檢查規(guī)定[2]，而對(duì)含藥量、膏質(zhì)粘度、軟硬度、鉛離子含量等缺乏定量的客觀指標(biāo)，難以做到膏藥的質(zhì)量控制，且與制劑現(xiàn)代化的要求相差甚遠(yuǎn)。目前藥劑工作人員在此方面也做了大量研究工作，為黑膏藥的制備生產(chǎn)與質(zhì)控提供了理論實(shí)驗(yàn)依據(jù)，現(xiàn)分述如下。

1 藥材定性鑒別

《理瀹駢文》[3]是清末吳尚先所著的唯一一部以黑膏藥治療內(nèi)外疾病為主外治的名著，吳先生善用生、猛、峻、香之藥，強(qiáng)調(diào)“膏藥中藥味必得通經(jīng)走絡(luò)，開(kāi)竅透骨，拔病外出之品為引”，且炒用蒸用皆不如生用，“膏中用藥味必得氣味俱濃者方能得力。雖蒼術(shù)半夏之燥，入油則潤(rùn)，甘遂牽牛巴豆南星木鱉之毒，入油則化，并無(wú)礙”。韓建偉等[4]對(duì)黑膏藥中有毒藥材生用的問(wèn)題進(jìn)行了分析探討，認(rèn)為該做法是由黑膏藥制劑的提取溶媒、提取工藝以及劑型的特性等原因造成。為增加制劑的安全性，降低處方的用藥量，在保持傳統(tǒng)制備工藝的前提下，有必要對(duì)黑膏藥中有毒藥材、生品藥材進(jìn)行鑒別。

張莉莉等[5]采用薄層色譜法（TLC）對(duì)骨病活血膏中血竭藥材進(jìn)行鑒別，以氯仿-甲醇（25：1）為展開(kāi)劑，將對(duì)照藥材、標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品、供試品和陰性對(duì)照品經(jīng)高效硅膠GF254薄層板展開(kāi)，顯示在與對(duì)照藥材和標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，供試品色譜顯相同的橙色斑點(diǎn)，在254 nm紫外光下顏色相同，陰性對(duì)照在此位置無(wú)斑點(diǎn)。成差群等采用TLC法對(duì)醇提法、油炸法2種制法所得的追風(fēng)活血膏中川烏、草烏、當(dāng)歸、沒(méi)藥等藥材進(jìn)行定性考察，證明藥材提取方式的不同造成圖譜差異顯著[6]。張博華[7]制備的小兒咳喘貼黑膏藥由白芥子、檀香、麻黃三味藥組成，取檀香為藥材鑒別對(duì)象，采用顯微鏡鑒別，根據(jù)草酸鈣方晶確定了膏藥中主藥檀香的存在。

2 含藥量定量測(cè)定

黑膏藥貼敷后可能出現(xiàn)皮膚的癢、紅、腫、泡等現(xiàn)象，“火毒說(shuō)”及“過(guò)敏說(shuō)”在一定程度上限制了黑膏藥的臨床應(yīng)用[8]。且黑膏藥中藥材多以生品入藥，且不乏有毒成分，對(duì)毒性成分進(jìn)行含量揭示及限量控制可以在保證療效的前提下最大限度地減少黑膏藥的副作用，同時(shí)為樹(shù)立黑藥膏的臨床使用信心提供循證依據(jù)。

馬熙[9]以狗皮膏處方中的大毒之品生川烏為研究對(duì)象，采用高效液相色譜法（HPLC）建立了烏頭堿、次烏頭堿和新烏頭堿等烏頭類雙酯型生物堿成分的測(cè)定方法，并比較分析了投料前的飲片、煉制后的藥油及藥渣中毒性成分的含量變化動(dòng)態(tài)，表明高溫炸料對(duì)飲片中的毒性成分起到了破壞作用，減少了用藥的不安全因素。

成差群等人[6]研究發(fā)現(xiàn)黑膏藥中藥材經(jīng)油炸后采用薄層色譜的方法無(wú)法檢測(cè)出其指標(biāo)性成分，研究建立了追風(fēng)活血膏中君藥馬錢子活性成分士的寧和馬錢子堿的HPLC含量測(cè)定方法：KROMASIL C18色譜柱（4.6 mm×250 mm，5 μm），流動(dòng)相為乙腈-0.01 mol/L的庚烷磺酸鈉與0.02 mol/L的磷酸二氫鉀等量混合溶液（用10%磷酸調(diào)節(jié)pH值2.8） （21：79），柱溫為30 ℃，檢測(cè)波長(zhǎng)260 nm，流速1.0 mL/min3。

方優(yōu)妮[10]采用薄層色譜法對(duì)黑膏藥咳喘膏中細(xì)辛所含的毒性成分馬兜鈴酸進(jìn)行了限量檢查，以甲苯-乙酸乙醋-水-甲酸（l0：3：0.5：0.1）的上層溶液為展開(kāi)劑展開(kāi)后置365 nm紫外光燈下檢視，測(cè)得馬兜鈴酸A的最小檢測(cè)限為0.031 μg，計(jì)算得麻芩急支膏貼和細(xì)辛藥材中馬兜鈴酸A的含量分別小于0.608 μg/g和l.02 μg/g。

3 鉛含量的測(cè)定

黑膏藥中的鉛以無(wú)機(jī)鉛及有機(jī)鉛鹽2種形式存在。無(wú)機(jī)鉛即黑膏藥的基質(zhì)鉛丹Pb3O4，鉛丹的含量會(huì)直接影響黑膏藥的質(zhì)量，一般制備黑膏藥時(shí)要求Pb3O4含量在95%以上。汪激[11]利用Pb3O4的氧化性，采用硫代硫酸鈉標(biāo)準(zhǔn)溶液滴定來(lái)測(cè)定其純度。

有機(jī)鉛鹽即黑膏藥在煉制過(guò)程中鉛丹與植物油在高溫中發(fā)生聚合反應(yīng)生成的鉛皂（脂肪酸鉛或稱油酸鉛），鉛皂臨床應(yīng)用時(shí)易從皮損處吸收進(jìn)人體蓄積造成鉛中毒。章正興[12]給予20例下肢慢性潰瘍及脈管炎患者瘡瘍膏貼敷治療，于用藥后1周、2周、1月、2月、3月、4月、6月、8月及治愈后停藥半月、1月、2月3月時(shí)復(fù)查測(cè)定尿鉛及尿卟啉含量，結(jié)果顯示僅1例患者用藥8個(gè)月后尿鉛超過(guò)正常，但未發(fā)現(xiàn)有鉛中毒的任何癥狀，20例檢驗(yàn)?zāi)蜻策鶡o(wú)明顯變化，說(shuō)明瘡瘍青外用后有鉛吸收，但在臨床上一般不會(huì)引起鉛中毒。

馬熙采用熾灼法和溶解法2種方法對(duì)狗皮膏進(jìn)行前處理，以二甲酚橙為指標(biāo)劑，采用EDTA絡(luò)合滴定法測(cè)定鉛含量，需要說(shuō)明的是熾灼法處理后測(cè)得的是鉛含量除了包含脂肪酸鉛鹽及未與植物油化合完全的鉛丹中鉛含量，溶解法處理后所測(cè)得鉛含量?jī)H是脂肪酸鉛鹽的鉛含量。同時(shí)建立了微波消解-GFAAS（石墨爐原子吸收光譜）法測(cè)定狗皮膏中鉛的體外透皮吸收，考察不同接受液和溫度對(duì)鉛單位面積累積滲透量的影響，并建立了GM（1，l）模型對(duì)體外透皮吸收數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合預(yù)測(cè)，探索狗皮膏中鉛的透皮吸收規(guī)律[9]。

4 半軟化點(diǎn)、軟化點(diǎn)測(cè)定

傳統(tǒng)黑膏藥的黏性要求為“熱則軟，涼則硬，貼之即黏，拔之即起”，即要求皂化時(shí)膏藥的老嫩要適中。軟化點(diǎn)是檢測(cè)膏藥黏性的一個(gè)重要指標(biāo)，2010版《藥典》在膏藥項(xiàng)下增加了軟化點(diǎn)的測(cè)定，成為黑膏藥質(zhì)量控制的一項(xiàng)必要檢查。現(xiàn)代研究一般認(rèn)為合格的黑膏藥軟化點(diǎn)在46～55℃范圍之內(nèi)[13]。

趙立彥等[14]為進(jìn)一步穩(wěn)定膏藥質(zhì)量，增加了膏藥半成品軟化點(diǎn)的測(cè)定，取皂化工序后樣品作為半成品，通過(guò)比較膏藥半成品、成品軟化點(diǎn)數(shù)據(jù)，制訂了半成品軟化點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn)值為38～48℃，成品為48～56℃。武淑梅等[15]采用SYD4202 型瀝青軟化點(diǎn)測(cè)定儀對(duì)獨(dú)角膏進(jìn)行軟化點(diǎn)測(cè)定時(shí)，發(fā)現(xiàn)升溫速度和膏藥注入金屬環(huán)后放置時(shí)間對(duì)軟化點(diǎn)有影響，根據(jù)實(shí)驗(yàn)以每分鐘升溫2℃，放置16～24 h為宜，將軟化點(diǎn)定為（54±0.5）℃作為檢驗(yàn)指標(biāo)。

5 黏附力及錐入度考察

黑膏藥膏質(zhì)粘稠且色澤深重，使用時(shí)易粘連皮膚、污染衣服，因此有必要對(duì)膏質(zhì)的黏附性能作以評(píng)價(jià)。

黏附力反映了貼膏劑貼敷的持黏力及剝離強(qiáng)度，《藥典》對(duì)貼膏劑的黏附力作了檢查規(guī)定，建議橡膠膏劑的黏著力應(yīng)在3 000～6 000 mN，凝膠膏劑的黏著力應(yīng)在1 000～2 000 mN。黑膏藥的黏附力雖未作規(guī)定，根據(jù)貼敷原理可對(duì)上述規(guī)定予以借鑒。張博華[7]測(cè)得小兒咳喘貼黑膏藥的持黏力大于48 h，位移距離小于0.2 cm，剝離強(qiáng)度力值小于1 N。

錐入度用以控制軟膏劑、眼膏劑及其常用基質(zhì)材料（如凡士林、羊毛脂、蜂蠟）等半固體物質(zhì)的軟硬度和黏稠度等性質(zhì)，避免影響藥物的涂布延展性。張博華[7]測(cè)得小兒咳喘貼黑膏藥的錐入度在45～47之間。

6 藥物透皮率及釋放度測(cè)定

透皮率及釋放度是評(píng)價(jià)透皮給藥制劑生物利用度高低的重要方法。方優(yōu)妮[10]測(cè)定了黑膏藥咳喘膏的離體小鼠透皮率及釋放度，以處方中主藥麻黃和黃芩中的主要有效成分鹽酸麻黃堿和黃芩苷為檢測(cè)指標(biāo)，結(jié)果顯示黃芩苷和鹽酸麻黃堿的離體透皮率為零，釋放度也為零。原因可能是咳喘膏制備時(shí)直接將藥材粉碎為細(xì)粉混合于事先熬煉好的膏藥基質(zhì)中，沒(méi)有經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)娜苊教崛∫灾掠行С煞秩匀淮嬖谂c藥材細(xì)胞中，加上其基質(zhì)為食用油經(jīng)過(guò)高溫加熱后的油性基質(zhì)和紅丹的混合物，藥材被包裹后有效成分難以釋放出來(lái)，導(dǎo)致溶解性能和釋放性能都不理想。

7 皮膚安全性評(píng)價(jià)

黑膏藥的皮膚安全性問(wèn)題，即皮膚過(guò)敏性和刺激性，俗稱“火毒”，在臨床使用中屢有發(fā)生。致敏物質(zhì)主要是黑膏藥熬制過(guò)程中產(chǎn)生丙烯醛及共聚合物、其它不飽和醛、酮以及低極脂肪酸鉛鹽等，這些致敏源在生產(chǎn)中一部分可以通過(guò)噴水法、水浸法等操作去除[16-17]，一部分通過(guò)在陰涼干燥處通風(fēng)存放揮發(fā)而去除，但去除效果有待進(jìn)一步的皮膚用藥評(píng)價(jià)。

武漢市中醫(yī)醫(yī)院張義生課題組在黑膏藥的皮膚安全性評(píng)價(jià)方面做了系列研究，對(duì)風(fēng)濕骨痛貼[18]、筋傷貼[19]、小兒咳喘貼[20]、骨傷貼[21]等黑膏藥制劑的皮膚安全性進(jìn)行了考察：以家兔為試驗(yàn)對(duì)象，通過(guò)完整皮膚急性刺激試驗(yàn)、破損皮膚急性刺激試驗(yàn)、多次皮膚刺激試驗(yàn)，對(duì)黑膏藥敷貼部位皮膚有無(wú)紅斑和水腫等情況進(jìn)行皮膚刺激反應(yīng)級(jí)數(shù)評(píng)分；同時(shí)以白色豚鼠為試驗(yàn)對(duì)象，通過(guò)致敏接觸和激發(fā)接觸，對(duì)皮膚過(guò)敏反應(yīng)程度進(jìn)行評(píng)分。結(jié)果均顯示上述黑膏藥對(duì)家兔皮膚無(wú)刺激性，對(duì)豚鼠皮膚無(wú)過(guò)敏性反應(yīng)，提示這些制劑較安全可靠。

8 其他

除上述檢查項(xiàng)外，《藥典》對(duì)凝膠貼膏和橡膠貼膏等貼膏劑還作了“微生物限度”、“含膏量”及“含量均勻度”的規(guī)定，如橡膠貼膏每10 cm2不得檢出金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌。黑膏藥劑型不同于現(xiàn)代貼膏劑，但為產(chǎn)品安全性和質(zhì)量均一性，可對(duì)上述檢查要求予以借鑒，結(jié)合黑膏藥自身特性制定檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。

9 小結(jié)

影響黑膏藥質(zhì)量的因素包括藥效成分含量、膏藥基質(zhì)的粘度、硬度、延展性能和含“火毒”物質(zhì)的多寡，必要的藥材鑒別、有毒成分和有效成分的含量測(cè)定、軟化點(diǎn)監(jiān)測(cè)、黏附力考察、皮膚安全性評(píng)價(jià)等對(duì)穩(wěn)定和提高黑膏藥的產(chǎn)品質(zhì)量具有重要意義。目前黑膏藥的質(zhì)量檢查項(xiàng)目大多停留在個(gè)別產(chǎn)品的試驗(yàn)研究階段，并未全面、具體地應(yīng)用到實(shí)際的產(chǎn)品檢驗(yàn)工作當(dāng)中，因此黑膏藥的質(zhì)量控制工作還需進(jìn)一步的實(shí)踐驗(yàn)證。值得一提的是，“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”，好的產(chǎn)品是生產(chǎn)出來(lái)的，不是檢驗(yàn)出來(lái)的，通過(guò)質(zhì)量檢查發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品存在的問(wèn)題，回溯到生產(chǎn)環(huán)節(jié)進(jìn)行調(diào)整、改進(jìn)，才是改善產(chǎn)品質(zhì)量的不二法門(mén)。以檢驗(yàn)促安全，以安全促生產(chǎn)，借鑒現(xiàn)代膜劑、橡皮膏與透皮吸收技術(shù)打破黑膏藥生產(chǎn)制備的局限性，并結(jié)合臨床用藥實(shí)踐，切實(shí)推進(jìn)黑膏藥的制劑改革提升工作。

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（收稿日期：2018-07-21）