風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在車間濾芯管理中的應(yīng)用

汪霄峰 陳青青 陳 昊 孫志勇 袁 尚

（浙江惠迪森藥業(yè)有限公司，浙江杭州311400）

0 引言

濾芯作為過(guò)濾器中用于過(guò)濾雜質(zhì)的最重要的組成部分，在藥品生產(chǎn)過(guò)程中有著不可或缺的作用。對(duì)于無(wú)菌藥品生產(chǎn)而言，確保濾芯的完整性符合要求更是保障藥品無(wú)菌性的重要條件之一。車間濾芯的管理主要包括濾芯的使用、清洗、完整性測(cè)試和更換等。

目前很多藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)車間濾芯的管理仍然沒(méi)有一套系統(tǒng)而科學(xué)的方法，導(dǎo)致藥品安全性得不到保障。

本文將以濾芯的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為基礎(chǔ)，探討藥品生產(chǎn)車間濾芯管理的方法。

1 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法

針對(duì)不同的風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目或數(shù)據(jù)，可選擇不同的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具和方法。制藥行業(yè)常用的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法有：風(fēng)險(xiǎn)排列和過(guò)濾（RiskRankingandFiltering，RRF）、初步危害分析（PreliminaryHazardAnalysis，PHA）、失敗模式效果分析（FailureModeEffects Analysis，F(xiàn)MEA）、危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（Hazard AnalysisandControlPoint，HACCP）等。

本文選用失敗模式效果分析（FMEA）法作為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法，對(duì)濾芯完整性進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。FMEA是一種對(duì)工藝失敗模式及其對(duì)結(jié)果或產(chǎn)品性能可能產(chǎn)生的潛在影響的評(píng)估，其特點(diǎn)是將龐大復(fù)雜的工藝分析分解成易于處理的步驟。在總結(jié)重要的失敗模式、引起這些失敗的因素和這些失敗的潛在后果方面，它是一個(gè)強(qiáng)有力的工具。

2 濾芯的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

濾芯的風(fēng)險(xiǎn)主要來(lái)源于濾芯的完整性，一旦濾芯完整性遭到破壞，其對(duì)應(yīng)的過(guò)濾工藝效果將得不到保證。因此，濾芯的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估主要是從濾芯完整性遭破壞的嚴(yán)重性、可能性以及可檢測(cè)性三個(gè)方面，對(duì)濾芯進(jìn)行完整性評(píng)估。根據(jù)嚴(yán)重性（S）、可能性（P）以及可檢測(cè)性（D）三者評(píng)估得出風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)（RPN=S×P×D）大小，以此確定風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)并決定采取相應(yīng)的管理措施。

2.1 嚴(yán)重性（S）

測(cè)試濾芯完整性遭破壞后的嚴(yán)重性，根據(jù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量所造成的影響，將濾芯完整性遭破壞的嚴(yán)重性分為三個(gè)等級(jí)，如表1所示。

2.2 可能性（P）

測(cè)試濾芯完整性遭破壞的可能性，針對(duì)濾芯的使用用途、使用頻率、滅菌頻率以及供應(yīng)商提供的數(shù)據(jù)等方面，將濾芯完整性遭破壞的可能性分為三個(gè)等級(jí)，如表2所示。

表1 濾芯完整性遭破壞的嚴(yán)重性等級(jí)

表2 濾芯完整性遭破壞的可能性等級(jí)

2.3 可檢測(cè)性（D）

測(cè)試濾芯完整性遭破壞前，被檢測(cè)發(fā)現(xiàn)的可能性，可分為三級(jí)，如表3所示。濾芯材質(zhì)有聚丙烯、聚醚砜和聚四氟乙烯。同時(shí)，濾芯根據(jù)極性不同，可以分為親水性濾芯和疏水性濾芯。一般而言，親水性濾芯用于工藝供水的過(guò)濾、消

表3 濾芯完整性遭破壞被檢測(cè)發(fā)現(xiàn)的可能性等級(jí)

2.4 風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)（RPN）

根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)的大小（RPN=S×P×D），確定風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，可分為三級(jí)，如表4所示。

表4 風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)

2.5 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果

根據(jù)以上嚴(yán)重性、可能性以及可檢測(cè)性三者的評(píng)估，得到了濾芯相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)，以此確定車間各濾芯風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，如表5所示。

3 車間濾芯的管理

車間濾芯的管理包括濾芯的使用、清洗、完整性測(cè)試和更換等。

3.1 濾芯的使用

濾芯的使用主要考慮濾芯的材質(zhì)問(wèn)題，常見(jiàn)的毒液的過(guò)濾等；疏水性濾芯用于壓縮空氣或其他潔凈氣體的過(guò)濾、呼吸器的過(guò)濾等。

對(duì)于親水性濾芯，必須浸潤(rùn)后才能使用，通過(guò)浸潤(rùn)使濾芯的膜全部打開(kāi)，以起到截留雜質(zhì)的目的。浸潤(rùn)方法：濾芯全部浸沒(méi)在40～50℃的注射用水中至少4h以上，或?qū)V芯安裝在濾筒內(nèi)，用40～50℃的注射用水沖洗30min，濕潤(rùn)后瀝去多余的濕潤(rùn)液。

對(duì)于疏水性濾芯，用于壓縮空氣過(guò)濾或者呼吸器過(guò)濾的濾芯可以直接使用。

當(dāng)然，濾芯只有通過(guò)完整性檢測(cè)合格才能被使用，使用前對(duì)濾芯的型號(hào)、編號(hào)和材質(zhì)進(jìn)行核對(duì)，以免使用出錯(cuò)。

3.2 濾芯的清洗

在濾芯的使用過(guò)程中，濾芯上游及膜中存在一定的截留物，在使用一定時(shí)間后需要對(duì)濾芯進(jìn)行清洗。濾芯可以通過(guò)選擇合理的清洗劑及清洗方法，最大程度地減少膜的物理性堵塞。

表5 車間各濾芯風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)

濾芯的清洗一般使用正向清洗的方法（指清洗劑或清洗水從膜的上游至下游方向進(jìn)行清洗），可以用稍大于過(guò)濾產(chǎn)品的壓力來(lái)完成該清洗過(guò)程。

濾芯的清洗頻率應(yīng)當(dāng)根據(jù)過(guò)濾介質(zhì)的狀態(tài)來(lái)確定，例如，用于洗瓶機(jī)循環(huán)水粗濾的濾芯，由于循環(huán)水比較臟，所以清洗頻率應(yīng)當(dāng)加大，而用于注射用水過(guò)濾的濾芯的清洗頻率可以適當(dāng)減小。

3.3 濾芯的完整性測(cè)試

濾芯的完整性測(cè)試可采用在線測(cè)試或離線測(cè)試的方法。在線測(cè)試即不拆卸已安裝的濾芯，將完整性測(cè)試儀連接至濾殼上進(jìn)行測(cè)試；離線測(cè)試即將濾芯拆卸，并安裝至固定的測(cè)試濾殼中進(jìn)行測(cè)試。

濾芯完整性檢測(cè)的操作方法具體應(yīng)按濾芯完整性測(cè)試儀的操作規(guī)程來(lái)操作，完整性測(cè)試方法一般有起泡點(diǎn)法、水侵入法和擴(kuò)散流法三種。濾芯測(cè)試時(shí)具體選用哪種測(cè)試方法，需要遵循濾芯供應(yīng)商提供的合格證上的說(shuō)明來(lái)選擇。若合格證上未標(biāo)明水侵入法的合格限度，則不能選擇水侵入法來(lái)測(cè)試該濾芯的完整性。

濾芯完整性測(cè)試第一次失敗時(shí)，應(yīng)排查原因，再次進(jìn)行測(cè)試。若還是失敗，應(yīng)通知生產(chǎn)管理人員，被確認(rèn)完整性遭破壞的新的濾芯應(yīng)退回倉(cāng)庫(kù)，而被確認(rèn)完整性遭破壞的已使用的濾芯則按偏差處理。

濾芯的完整性測(cè)試頻率應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果來(lái)確定，風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)高的，測(cè)試頻率應(yīng)當(dāng)加大，風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)低的，測(cè)試頻率可以適當(dāng)降低。

3.4 濾芯的更換

濾芯更換的原因有完整性測(cè)試不合格更換和定期更換兩種。其中，完整性測(cè)試不合格的濾芯需清洗干燥后，裝入密封的塑料袋暫存在車間暫存間，在偏差關(guān)閉后可以按廢棄物處理；定期更換的濾芯需清洗干燥后，裝入密封的塑料袋暫存在車間暫存間，在其所涉及的最后一批產(chǎn)品放行后可以按廢棄物處理。

濾芯定期更換的周期應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果來(lái)確定，風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)高的，更換周期應(yīng)當(dāng)縮短，風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)低的，更換周期可以適當(dāng)延長(zhǎng)。同一風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的濾芯更換周期可以不同，應(yīng)綜合考慮供應(yīng)商的測(cè)試報(bào)告和實(shí)際使用狀態(tài)等因素。

4 濾芯的清洗、測(cè)試、更換周期

濾芯的清洗、測(cè)試、更換周期具體如表6所示。品GMP指南 質(zhì)量管理體系[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科

表6 濾芯的清洗、測(cè)試、更換周期表

5 結(jié)語(yǔ)

藥品生產(chǎn)企業(yè)使用的濾芯是影響藥品無(wú)菌性的重要因素之一，本文基于濾芯的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果，提出了車間濾芯的管理策略。在制藥技術(shù)發(fā)展的同時(shí)，企業(yè)應(yīng)該更加注重使用科學(xué)的方式方法對(duì)車間進(jìn)行管理，使車間管理更加符合國(guó)內(nèi)外法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)、指南的要求，提高企業(yè)的管理水平，提升企業(yè)的生產(chǎn)效益。

［參考文獻(xiàn)］

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