嗜酸粒細(xì)胞性食管炎內(nèi)鏡和病理診斷進(jìn)展

吳 鵬 張 蕾 白 鵬 田文嘉 王 妍 林香春

(北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院，北京 102206)

1978年Landres等〔1〕第一次對(duì)嗜酸粒細(xì)胞性食管炎(EoE)進(jìn)行文獻(xiàn)記載，它是發(fā)生于食管的過敏反應(yīng)介導(dǎo)的慢性炎癥性疾病，以食管功能障礙及食管黏膜嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)為特征。本病在東、西方國(guó)家人群中患病率有較大差異，西方國(guó)家人群患病率在(43.0～56.7)/10萬(wàn)〔2～4〕，針對(duì)亞洲人群大型流行病學(xué)研究較少，日本的一項(xiàng)前瞻性研究顯示，在常規(guī)進(jìn)行食管胃十二指腸鏡檢查的患者中，EoE的患病率為17.1/10萬(wàn)〔5〕，Ma等〔6〕的流行病學(xué)研究顯示上海地區(qū)人群患病率為0.4%。目前認(rèn)為EoE是由食物及空氣中的過敏原導(dǎo)致的局限于食管的慢性炎癥狀態(tài)，過敏原誘導(dǎo)的Th2遲發(fā)應(yīng)答在EoE發(fā)病中具有重要作用〔7〕。

EoE患者最常見的臨床表現(xiàn)包括食管動(dòng)力異常及機(jī)械性梗阻，反流、食物嵌塞及吞咽困難是常見癥狀〔8～10〕，但臨床癥狀與疾病診斷無(wú)直接相關(guān)性。Shimura等〔11〕發(fā)現(xiàn)胸痛、胃灼熱感、吞咽困難等癥狀并不能確診EoE。該研究共納入319例有上述癥狀的患者和30例無(wú)明顯癥狀但內(nèi)鏡表現(xiàn)疑診EoE的患者，有癥狀的患者中有8例出現(xiàn)食管嗜酸粒細(xì)胞增多，其中7例患者內(nèi)鏡表現(xiàn)異常，3例患者最終確診EoE；而無(wú)癥狀患者中有4例可見食管嗜酸粒細(xì)胞增多，可見內(nèi)鏡下異常表現(xiàn)比臨床癥狀對(duì)診斷EoE更重要、更有效。目前，內(nèi)鏡檢查及組織活檢是診斷該病最重要的手段，但尚無(wú)明確診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，盡早診斷會(huì)降低患者發(fā)生食管狹窄的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)改善預(yù)后具有重要意義〔12〕。

1 內(nèi)鏡下表現(xiàn)

1.1白光內(nèi)鏡下表現(xiàn)及內(nèi)鏡下參考評(píng)分 內(nèi)鏡是診斷EoE的重要手段，對(duì)亞洲人群EoE患者的文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行系統(tǒng)回顧，82%的文獻(xiàn)中記錄了內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)食管縱行裂隙及食管環(huán)〔13〕。日本Tanaka等〔14〕進(jìn)行的前瞻性研究顯示，91%～100%的患者可表現(xiàn)出內(nèi)鏡下食管黏膜異常，最常見的為縱行裂隙。前瞻性研究中正常食管黏膜表現(xiàn)的比例低于回顧性研究，這可能是內(nèi)鏡診斷技術(shù)改進(jìn)及醫(yī)師捕捉食管黏膜細(xì)微變化的意識(shí)增強(qiáng)而帶來(lái)的改變。在一項(xiàng)包含100項(xiàng)研究的meta分析中〔15〕，對(duì)4 678例EoE患者和2 742例對(duì)照者內(nèi)鏡下表現(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)93%的EoE患者內(nèi)鏡下可見以下至少一種異常改變(圖1)：食管環(huán)、食管狹窄、縱行裂隙、滲出(食管白斑)、黏膜水腫(黏膜蒼白或血管減少)，其發(fā)生率分別為44%、21%、48%、27%和41%。滲出、縱行裂隙、黏膜水腫反映食管炎癥狀態(tài)，食管環(huán)和食管狹窄反映食道重塑或纖維化。食管環(huán)為沿食管水平方向分布的同心環(huán)狀改變，又稱“氣管化”或“環(huán)狀食管”，需要注意的是胃食管反流病(GERD)患者也會(huì)出現(xiàn)短暫的或輕微的環(huán)狀改變；食管白斑及滲出與食管念珠菌感染表現(xiàn)很相似，黏膜組織病理可出現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞微膿腫；食管黏膜因?yàn)槊黠@的炎癥或水腫導(dǎo)致血管紋理減少或消失，內(nèi)鏡白光下表現(xiàn)出變厚、蒼白，這種表現(xiàn)在GERD患者中也較常見；持續(xù)的嗜酸粒細(xì)胞炎癥刺激導(dǎo)致食管壁上皮下纖維化，最終出現(xiàn)食管狹窄。這些表現(xiàn)具有較高的特異性(90%～95%)，但敏感性僅為15%～48%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值介于51%～73%，陰性預(yù)測(cè)值介于74%～84%。Peery等〔16〕進(jìn)一步采用白光內(nèi)鏡NBI技術(shù)評(píng)估同一觀察者診斷的一致性，發(fā)現(xiàn)對(duì)食管環(huán)和縱行裂隙的識(shí)別可靠性較高，而對(duì)食管白斑診斷的可靠性較差，并不能改善白光內(nèi)鏡下對(duì)EoE的識(shí)別水平。所以，單純內(nèi)鏡下診斷仍不能確診EoE。

a.白色滲出物，b.縱行裂隙，c.食管黏膜彌漫性水腫，d.食管環(huán)，e.食管狹窄，f.食管環(huán)、滲出及水腫圖1 EoE常見內(nèi)鏡下表現(xiàn)

Hirano等〔17〕提出的嗜酸粒細(xì)胞性食管炎內(nèi)鏡下參考評(píng)分(EREFS)包括：食管環(huán)(0～3分)，滲出(0～2分)，縱行裂隙(0～1分)，黏膜水腫(0～1分)，食管狹窄(0～1分)。該評(píng)分可對(duì)EoE患者的內(nèi)鏡下表現(xiàn)進(jìn)行量化，以評(píng)估疾病嚴(yán)重程度并指導(dǎo)選擇治療方案。歐洲阿姆斯特丹醫(yī)學(xué)研究中心van Rhijn等〔18〕的研究顯示在觀察者自身及觀察者間均具有較好的一致度，為觀察者提供了一種相對(duì)直接和有效的內(nèi)鏡下評(píng)估食管黏膜情況的方法。 Dellon等〔19〕研究者發(fā)現(xiàn)EoE患者治療前后EREFS評(píng)分差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療有應(yīng)答〔嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<15個(gè)/高倍視野(HPF)〕及無(wú)應(yīng)答患者間評(píng)分差異也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示該評(píng)分還可以用于評(píng)估治療應(yīng)答情況，但在預(yù)測(cè)臨床及病理活動(dòng)準(zhǔn)確性方面尚存在爭(zhēng)議。

1.2新型內(nèi)鏡技術(shù)及超聲內(nèi)鏡下表現(xiàn) i-SCAN 是近年來(lái)新型的內(nèi)鏡技術(shù)，采用虛擬染色技術(shù)對(duì)圖片進(jìn)行光學(xué)后強(qiáng)化及加工染色處理，具有表面增強(qiáng)(SE)、輪廓凸顯(CE)及光學(xué)后處理(TE)三種模式，可對(duì)黏膜表面起伏結(jié)構(gòu)、黏膜表面微結(jié)構(gòu)邊界、病變表現(xiàn)黏膜紋理和微血管結(jié)構(gòu)進(jìn)行較好觀察。Gregory等〔20〕采用高清i-SCAN模式，在EoE患者食管中可觀察到縱向裂隙(91.0%)、水腫(77.8%)、食管環(huán)(73.3%)、白色滲出(26.6%)及食管狹窄(5.0%)，其診斷EoE的敏感性和特異性分別為97.62%(95%CI87.43%～99.94%)和89.58%(95%CI83.40%～94.05%)，診斷準(zhǔn)確率可達(dá)92.47%，顯著優(yōu)于白光下觀察。

超聲內(nèi)鏡(EUS)檢查可發(fā)現(xiàn)EoE 患者食管縱行肌收縮功能受損，導(dǎo)致患者出現(xiàn)吞咽困難〔21〕。Yamabe等〔22〕使用EUS對(duì)EoE患者的食管壁進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)食管壁環(huán)周各層組織變厚，黏膜下層和固有肌層尤其明顯，該處黏膜病理可見嗜酸粒細(xì)胞超過20個(gè)/HPF，對(duì)患者進(jìn)行激素治療后，臨床癥狀及內(nèi)鏡下表現(xiàn)均改善，EUS發(fā)現(xiàn)食管黏膜層厚減小，所以他們認(rèn)為超聲內(nèi)鏡可用于評(píng)估EoE患者的治療效果并避免多次取活檢。但是Tomomatsu等〔23〕對(duì)10例EoE患者行EUS檢查時(shí)，發(fā)現(xiàn)只有1例患者出現(xiàn)食管壁增厚，所以該表現(xiàn)并不是普遍現(xiàn)象，EUS在診斷EoE中的價(jià)值并不確切，尚需更大規(guī)模的臨床研究去驗(yàn)證。

Dellon等〔24〕臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)對(duì)EoE患者的食管黏膜取活檢時(shí)能感受到食管組織僵硬，用活檢鉗牽拉時(shí)有抵抗感，他們把這種現(xiàn)象定義為食管牽拉征，前瞻性研究表明其敏感性和特異性分別為76%和98%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值分別為97%和86%，雖然應(yīng)用這個(gè)現(xiàn)象做出診斷時(shí)可能具有主觀個(gè)體差異性，但對(duì)于診斷及治療效果的判斷具有較高特異性。

2 組織病理學(xué)診斷

單純內(nèi)鏡下表現(xiàn)并不能確診EoE，其他疾病例如淋巴細(xì)胞性食管炎患者可出現(xiàn)吞咽困難，內(nèi)鏡下也可見食管環(huán)，但食管黏膜組織活檢可見大量淋巴細(xì)胞，所以有必要對(duì)有癥狀及內(nèi)鏡下表現(xiàn)異常的患者取食管黏膜組織活檢進(jìn)行病理學(xué)診斷〔25〕。由于EoE患者食管黏膜中嗜酸粒細(xì)胞呈斑塊分布，所以有必要對(duì)疑診患者在多點(diǎn)取活檢以提高診斷的準(zhǔn)確性。EoE患者食管近端1/3及遠(yuǎn)端1/3嗜酸粒細(xì)胞數(shù)量相對(duì)多〔26〕，故現(xiàn)行臨床實(shí)踐建議從食管近端及遠(yuǎn)端取活檢以減少與其他疾病的混淆，但理想的活檢塊數(shù)尚無(wú)定論。 Gonsalves等〔27〕研究顯示取1塊組織活檢病理診斷的敏感性僅為55%，而取5塊組織活檢診斷的敏感性可達(dá)100%，Nielsen等〔28〕研究者認(rèn)為從食管近端和遠(yuǎn)端取4塊活檢組織與6塊活檢組織的敏感性差別不大。ACG指南〔29〕建議在食管至少2個(gè)不同的位點(diǎn)各取2～4塊活檢標(biāo)本，歐洲指南〔30〕推薦至少取6塊活檢組織，尤其是內(nèi)鏡下表現(xiàn)異常的食管黏膜，為除外嗜酸粒細(xì)胞性胃腸炎，需同時(shí)在十二指腸和胃黏膜取活檢。

目前各指南均推薦病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)為HE染色組織切片中嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥15個(gè)/HPF，這一界值標(biāo)準(zhǔn)敏感性達(dá)100%，特異性達(dá)96%〔31〕。但該診斷標(biāo)準(zhǔn)存在主觀個(gè)體差異，且不同的顯微鏡設(shè)備可能有不同的高倍視野，所以，病理診斷同時(shí)報(bào)告嗜酸粒細(xì)胞密度(eos/mm2)及計(jì)數(shù)(eos/HPF)對(duì)臨床診斷更有幫助〔29，30〕。但僅嗜酸粒細(xì)胞增多不足以診斷EoE〔32〕，其他組織學(xué)異常表現(xiàn)可能有：嗜酸粒細(xì)胞微膿腫(≥4個(gè)嗜酸粒細(xì)胞群)、上皮層嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)、細(xì)胞外嗜酸粒細(xì)胞顆粒沉積、基底層細(xì)胞增生、釘突延長(zhǎng)、上皮固有層纖維化等〔33〕(圖2)，其他表現(xiàn)還有炎癥細(xì)胞增多，包括淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞〔34〕。

圖2 EoE患者食管組織HE染色切片內(nèi)可見大量上皮內(nèi)嗜酸粒細(xì)胞及基底細(xì)胞增生、水腫及微小膿腫(×400)

3 EoE的診斷標(biāo)準(zhǔn)及診斷中面臨的問題

2013年ACG臨床指南及2017年歐洲指南提出EoE的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔29，30〕，需兼顧臨床與病理：有反流相關(guān)的癥狀；食管活檢組織中可見以嗜酸粒細(xì)胞為主的炎癥，嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥15個(gè)/HPF；食管黏膜嗜酸粒細(xì)胞在質(zhì)子泵抑制劑(PPI)試驗(yàn)治療后持續(xù)存在；除外導(dǎo)致嗜酸粒細(xì)胞增多的其他疾病，如GERD、嗜酸粒細(xì)胞性胃腸炎、質(zhì)子泵抑制劑敏感的食管嗜酸粒細(xì)胞增多(PPI-REE)、克羅恩病、感染、結(jié)締組織病、乳糜瀉、高嗜酸粒細(xì)胞綜合征、賁門失弛緩癥、寄生蟲及真菌感染、藥物反應(yīng)等；飲食剔除及局部使用糖皮質(zhì)激素有效。

對(duì)EoE患者的鑒別診斷重點(diǎn)需要除外GERD及PPI-REE。ACG指南〔29〕推薦以PPIs試驗(yàn)性治療為核心的鑒別診斷流程：對(duì)于有EoE癥狀的疑診患者經(jīng)過內(nèi)鏡下取活檢仍難以確診的，予PPIs 20～40 mg 每天口服2次，連續(xù)8 w，期間動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)胃鏡及組織學(xué)改善情況，如果嗜酸粒細(xì)胞持續(xù)存在且癥狀無(wú)改善，可確診EoE；如果癥狀緩解、嗜酸粒細(xì)胞減少，可能診斷PPI-REE或伴嗜酸粒細(xì)胞增多的GERD。

對(duì)PPIs治療有應(yīng)答的食管嗜酸粒細(xì)胞增多患者稱為PPI-REE，目前在臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡下表現(xiàn)、組織病理學(xué)、基因標(biāo)志物等方面均難以作出鑒別診斷，有觀點(diǎn)認(rèn)為PPI-REE可能是EoE的亞型〔5，35〕。日本學(xué)者Jiao等〔36〕的研究結(jié)果與上相似，但他們發(fā)現(xiàn)兩者唯一顯著不同的是，EoE患者同時(shí)患哮喘(36.4% vs 2.6%)及食物過敏(27.3% vs 0%)的比例明顯高于PPI-REE患者(均P<0.05)。

目前診斷EoE過程中面臨的最大挑戰(zhàn)是GERD，這兩種疾病臨床表現(xiàn)有很多重疊的地方，且GERD異常酸反流可增加食管上皮內(nèi)滲透性，過敏原通過擴(kuò)張的食管黏膜上皮誘發(fā)嗜酸細(xì)胞炎癥，所以臨床中對(duì)PPI治療反應(yīng)差的患者可能存在GERD與EoE并存的情況，而動(dòng)態(tài)pH監(jiān)測(cè)不能完全區(qū)分兩者〔37〕。Mueller 等〔38〕發(fā)現(xiàn)EoE患者較GERD患者食管鱗狀上皮組織中更常見到嗜酸粒細(xì)胞脫顆?，F(xiàn)象，這個(gè)特征可有助于區(qū)分兩者〔39〕，但尚無(wú)明顯的標(biāo)記物或染色位點(diǎn)鑒別兩者。

4 總 結(jié)

EOE稱為“食管的哮喘”，是一種過敏反應(yīng)介導(dǎo)的以嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)及食管功能障礙為特征的慢性炎癥性疾病，患者會(huì)出現(xiàn)食管功能障礙的癥狀，如吞咽困難、食物嵌塞、胸痛或燒心等，并且食管嗜酸粒細(xì)胞≥ 15個(gè)/HPF，同時(shí)除外其他嗜酸粒細(xì)胞升高的情況。但是，診斷EoE仍然面臨很多困難，無(wú)法通過單一的臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡下表現(xiàn)及病理學(xué)特征進(jìn)行確診。在臨床中，EoE與GERD及PPI-REE的臨床表現(xiàn)相似，鑒別具有一定困難，需要通過內(nèi)鏡識(shí)別EoE的典型表現(xiàn)，并且在至少2個(gè)部位取到足夠數(shù)量的食管組織，病理科醫(yī)生對(duì)嗜酸粒細(xì)胞最高值的計(jì)數(shù)可能會(huì)因?yàn)橛^察不同的高倍視野或使用不同的顯微鏡而有差別，實(shí)際工作中應(yīng)意識(shí)到這些診斷過程中可能出現(xiàn)的問題，避免誤診、縮短確診時(shí)間從而使患者盡快得到治療。近年來(lái)關(guān)于EoE的研究進(jìn)展迅速，未來(lái)有希望出現(xiàn)新的診斷技術(shù)從而改變EoE的診療模式。在亞洲對(duì)該病研究相對(duì)較少，雖然病例報(bào)道逐漸增加，但仍需進(jìn)一步加強(qiáng)大規(guī)模的、全國(guó)范圍內(nèi)的研究。

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