老年下肢深靜脈血栓形成患者尿激酶聯(lián)合低分子肝素鈉治療前后血漿D-二聚體的表達水平及意義

張宗祥 張鴻坤 金 弢 方迪龍

(浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院血管外科，浙江 杭州 310000)

下肢深靜脈血栓(DVT)是指血液在下肢深靜脈腔內(nèi)凝結(jié)，阻塞靜脈管腔，導(dǎo)致靜脈回流障礙，引起相應(yīng)臨床癥狀的一類血管外科疾病。如果DVT診斷及處理不及時，可因血栓脫落導(dǎo)致肺栓塞(PE)及其他嚴(yán)重并發(fā)癥〔1，2〕，極大影響患者的生存和生活質(zhì)量。老年患者是發(fā)生DVT的高危人群，目前診斷DVT的金標(biāo)準(zhǔn)是血管造影，但因其為有創(chuàng)操作，費用高，臨床應(yīng)用受到一定限制。近年來，雖然彩色多普勒超聲已逐漸成為診斷DVT的首選和主要方法，但超聲檢查易受技術(shù)人員水平差異影響，陽性率誤差較大〔3，4〕。作為反映體內(nèi)高凝和纖溶亢進的生物標(biāo)記物〔5〕，將D-二聚體作為診斷DVT和PE潛在篩選指標(biāo)的研究越來越多〔6，7〕，但其能否早期快速判斷老年患者DVT合并PE，在不同的DVT形成部位表達有無差異，變化趨勢能否準(zhǔn)確反映DVT溶栓抗凝效果，目前尚無定論。本研究以老年DVT患者為研究對象，分析應(yīng)用尿激酶聯(lián)合低分子肝素鈉溶栓抗凝治療前后血漿D-二聚體的表達水平及臨床意義。

1 材料與方法

1.1研究對象

1.1.1對象來源 納入2011年1月至2016年12月浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院血管外科收治，經(jīng)靜脈造影確診的98例老年DVT患者。年齡均>65歲，平均年齡(70.5±4.5)歲，排除合并腫瘤、高血脂、糖尿病、肝硬化、粥樣硬化等可能影響D-二聚體表達的患者〔8，9〕。本研究通過該倫理委員會批準(zhǔn)，受檢者或直系親屬簽署研究知情同意書。

1.1.2研究分組 依據(jù)有無合并PE，分為合并PE組(24例)，無PE組(74例)；依據(jù)血栓發(fā)生部位不同，分為周圍型組(20例)，中央型組(48例)和混合型組(30例)。給予尿激酶100萬U靜滴聯(lián)合低分子肝素鈉5 000 U皮下注射 2次/d溶栓抗凝治療。血栓分類標(biāo)準(zhǔn)：周圍型為發(fā)生于小腿肌間的血栓；中央型為發(fā)生于骼股靜脈的血栓；混合型為肌間靜脈及骼股靜脈混合血栓。

1.2D-二聚體檢測 檢測溶栓抗凝前、抗凝后7 d時血漿D-二聚體含量患者清晨空腹采血，檸檬酸鈉抗凝，2 500 r/min 離心15 min，收集血漿待檢。應(yīng)用免疫比濁法測定血漿D-二聚體含量。試劑購自美國西門子醫(yī)院有限公司；檢測儀器為全自動血凝分析儀(SysmesCA-7000)。由檢驗科專業(yè)檢測人員嚴(yán)格按說明書操作，D-二聚體含量>0.25 mg/L為陽性。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件，應(yīng)用Levene方差齊性檢驗，計量資料組間比較采用單因素方差分析，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1合并PE組與無PE組患者D-二聚體含量及陽性率比較 無PE組DVT患者D-二聚體含量為(0.688±0.02)mg/L，陽性率74.32%；合并PE組D-二聚體含量為(2.832±0.01)mg/L，陽性率100.00%，明顯高于無PE組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。溶栓后各組D-二聚體含量均明顯下降(P<0.05)，但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2不同血栓分類患者D-二聚體含量及陽性率比較 周圍型、中央型和混合型組患者溶栓抗凝前D-二聚體含量及陽性率逐漸升高，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.3DVT患者溶栓療效分析 溶栓抗凝治療后，D-二聚體含量未轉(zhuǎn)陰者9例，包括中央型4例、混合型5例，經(jīng)血管造影證實血管未通。4例中央型血栓均為深靜脈瓣膜處附壁血栓，伴瓣膜功能不全；3例混合型血栓合并PE，延長溶栓抗凝1 w后再通，D-二聚體陰轉(zhuǎn)；2例混合型血栓為Cockett綜合征，經(jīng)支架植入后血管再通，D-二聚體陰轉(zhuǎn)。

表1 各組治療前后D-二聚體含量及陽性率比較

與混合型組比較：1)P<0.05；與中央型組比較：2)P<0.05

3 討 論

作為血管外科急癥之一，DVT的發(fā)病率呈逐年上升趨勢〔10〕。目前認(rèn)為，形成DVT的原因主要包括靜脈壁損傷、靜脈血液瘀滯和血液高凝狀態(tài)〔11〕，常見臨床表現(xiàn)為單側(cè)肢體突然腫脹，出現(xiàn)靜脈血栓部位壓痛；將足急劇背伸時，引起小腿肌肉深部疼痛；淺靜脈曲張。DVT的防治原則為早期預(yù)防、早期治療，有效緩解癥狀，防止慢性靜脈功能不全及PE，而早期診斷DVT是有效治療的關(guān)鍵〔12〕。在血栓形成早期，快速鑒別有無合并PE，并通過溶栓抗凝或手術(shù)開通閉塞的靜脈，是DVT治療的主要目標(biāo)〔13〕。尋找能夠替代靜脈造影、創(chuàng)傷小或無創(chuàng)的生物標(biāo)記物對指導(dǎo)DVT治療具有重要意義。

D-二聚體作為一種由纖維蛋白單體纖溶酶水解產(chǎn)生的特異性降解產(chǎn)物，其水平高低可反映機體高凝狀態(tài)和繼發(fā)纖溶亢進，被認(rèn)為可作為血栓性疾病，如彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)、DVT、PE早期診斷的敏感標(biāo)記物之一〔14〕。國外有文獻證實正常水平的D-二聚體對于排除DVT是一個有用的陰性預(yù)測指標(biāo)；將D-二聚體檢測作為疑似DVT或PE患者進行金標(biāo)準(zhǔn)檢查前有價值的篩選指標(biāo)可能有效〔15〕，但D-二聚體異常表達受手術(shù)、創(chuàng)傷、感染、腫瘤、血糖等多種因素影響，在早期診斷DVT中的作用，目前國內(nèi)外專家尚無統(tǒng)一意見。此外，D-二聚體能否早期快速判斷老年患者DVT合并PE，其變化趨勢能否準(zhǔn)確反映DVT溶栓效果，目前的相關(guān)研究也較少。

本研究提示，對于經(jīng)血管造影確診的下肢DVT患者，在排除腫瘤、血糖、血脂、粥樣硬化等疾病影響外，若D-二聚體陰性，可基本排除PE，無須進一步檢查；若D-二聚體陽性，不能完全排除合并PE，需再行血管造影明確。低分子肝素鈉和尿激酶預(yù)防、治療DVT的效果目前已被國外學(xué)者所接受。本研究提示，溶栓抗凝治療后D-二聚體陰轉(zhuǎn)的患者，治療效果好，血栓再通，可能無須再行血管造影明確。

1Kafeza M，Shalhoub J，Salooja N，etal.A systematic review of clinical prediction scores for deep vein thrombosis〔J〕.Phlebology，2017;32(8):516-31.

2Corrigan D，Prucnal C，Kabrhel C.Pulmonary embolism：the diagnosis，risk-stratification，treatment and disposition of emergency department patients〔J〕.Clin Exp Emerg Med，2016；3(3)：117-25.

3盧壬肖，劉建平，李耀平.不同下肢深靜脈血栓形成患者并發(fā)肺栓塞的CT肺血管造影的評估價值〔J〕.血栓與止血學(xué)，2016；22(3)：276-8.

4曾 秋，趙 渝，馮江毅，等.CT肺血管造影評價不同下肢深靜脈血栓與肺栓塞關(guān)系〔J〕.中國醫(yī)師雜志，2014；16(3)：306-9.

5Van der Pol LM，Mairuhu AT，Tromeur C，etal.Use of clinical prediction rules and D-dimer tests in the diagnostic management of pregnant patients with suspected acute pulmonary embolism〔J〕.Blood Rev，2017;31(2):31-6.

6張玉潔，高建敏.疏血通及溶栓聯(lián)合抗凝療法治療肺栓塞及對患者血清肌鈣蛋白及D二聚體的影響〔J〕.浙江臨床醫(yī)學(xué)，2015；17(6)：975-6.

7張艷玲，張宗城.D二聚體、降鈣素原與晚期惡性腫瘤患者靜脈血栓栓塞癥的相關(guān)研究〔J〕.血栓與止血學(xué)，2015；21(4)：215-7.

8Riley RS，Gilbert AR，Dalton JB，etal.Widely used types and clinical application of D-dimer assay〔J〕.Lab Med，2016；47(2)：90-102.

9Pulivarthi S，Gurram M.Effectiveness of D-dimer as a screening test for venous thromboembolism：an update〔J〕.N Am J Med Sci，2014；6(10)：491-9.

10Di Nisio M，Van Es N，Buller HR.Deep vein thrombosis and pulmonary embolism〔J〕.Lancet，2016；388(10063)：3060-73.

11黃居斌，黃永坤.下肢深靜脈血栓的溶栓治療進展〔J〕.醫(yī)學(xué)綜述，2014；20(1)：77-9.

12Streiff MB，Angelli G，Connors JM，etal.Guidance for the treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism〔J〕.J Thromb Thrombolysis，2016；41(1)：32-67.

13高 杰.下肢深靜脈血栓形成診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)(2015年修訂稿)〔J〕.中國中西醫(yī)結(jié)合外科雜志，2016；22(5)：519-20.

14Marquardt U，Apau D.Point-of-care D-dimer testing in emergency departments〔J〕.Emerg Nurse，2015；23(5)：29-35.

15Olson JD.D-dimer：an overview of hemostasis and fibrinolysis，assays，and clinical applications〔J〕.Adv Clin Chem，2015；69：1-46.