布地奈德對(duì)鼻竇炎伴鼻息肉鼻內(nèi)鏡術(shù)后嗜酸性粒細(xì)胞、基質(zhì)金屬蛋白酶9的影響

任朝康 黃獻(xiàn)明 譚宇敏 周 成

(廣西河池市第一人民醫(yī)院，宜州市 5463000)

慢性鼻竇炎、鼻息肉是耳鼻咽喉科常見(jiàn)疾病。目前認(rèn)為炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、組織病理重塑等在其發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[1]，其中嗜酸性粒細(xì)胞能夠釋放細(xì)胞毒素蛋白，損傷鼻黏膜上皮，導(dǎo)致鼻竇炎和鼻息肉發(fā)生[2]?；|(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的降解和沉積，而細(xì)胞外基質(zhì)的降解及沉積失衡是導(dǎo)致氣道組織重塑的關(guān)鍵原因[3]。糖皮質(zhì)激素是治療鼻竇炎伴鼻息肉的常見(jiàn)藥物，目前報(bào)道多認(rèn)為其能夠有效提升鼻內(nèi)鏡手術(shù)治療鼻竇炎伴鼻息肉的療效[4]，但觀察此類(lèi)藥物對(duì)患者鼻竇黏膜嗜酸性粒細(xì)胞和MMP-9影響的報(bào)道仍較少。本研究觀察鼻竇炎伴鼻息肉患者經(jīng)鼻內(nèi)鏡手術(shù)后，應(yīng)用布地奈德噴霧劑的療效及對(duì)鼻竇黏膜嗜酸性粒細(xì)胞、MMP-9表達(dá)的影響。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年5月至2017年5月于我院接受治療的150例鼻竇炎伴鼻息肉患者為觀察對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者均分為觀察組和對(duì)照組，每組75例。觀察組男33例，女42例；年齡24～75(38.72±8.27)歲；病程2～15(4.17±0.85)年；分期分型：Ⅱ型1期28例，Ⅱ型2期31例，Ⅱ型3期16例。對(duì)照組男35例，女40例；年齡22～76(37.64±8.45)歲；病程3～16(4.37±0.87)年；分期分型：Ⅱ型1期26例，Ⅱ型2期32例，Ⅱ型3期17例。兩組性別、年齡、分期分型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①參考?xì)W洲過(guò)敏和免疫學(xué)會(huì)組織提出的《鼻竇炎和鼻息肉診療意見(jiàn)書(shū)》[6]確診為鼻竇炎伴鼻息肉，且具備鼻內(nèi)鏡手術(shù)適應(yīng)證；②年齡≥18歲；③臨床資料完整；④ 3個(gè)月內(nèi)未應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥；⑤隨訪(fǎng)依從性高；⑥對(duì)本研究知情且簽署同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①慢性炎癥急性發(fā)作期；②耳鼻喉腫瘤患者；③嚴(yán)重的鼻中隔偏曲患者；④?chē)?yán)重的肝腎功能不全者；⑤藥物過(guò)敏體質(zhì)者；⑥既往有鼻內(nèi)手術(shù)史、變應(yīng)性鼻炎史、哮喘病史、自身免疫性疾病史。

1.4 治療方法

1.4.1 鼻內(nèi)鏡手術(shù) 所有患者均接受鼻內(nèi)鏡手術(shù)治療，均采用Messer-linger術(shù)式。124例接受局部麻醉聯(lián)合強(qiáng)化麻醉(杜冷丁50 mg、異丙嗪25 mg聯(lián)合氯丙嗪25 mg)；26例接受全身麻醉。麻醉起效后，應(yīng)用動(dòng)力系統(tǒng)切除鼻息肉、鐮狀刀切開(kāi)鉤突黏膜，取出鉤突骨質(zhì)，應(yīng)用直鉗咬開(kāi)篩泡進(jìn)入篩竇，清除息肉組織，沿篩頂打開(kāi)篩竇，同時(shí)沿蝶篩隱窩打開(kāi)蝶竇，最后擴(kuò)大上頜竇開(kāi)口保持引流通暢。術(shù)后應(yīng)用膨脹海綿止血。

1.4.2 術(shù)后治療 兩組均接受常規(guī)抗感染、止血及甲潑尼龍干預(yù)。觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)用布地奈德氣霧劑(魯南貝特制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030987，0.1 mg/撳)噴鼻，每日早晚各1次，日最大用量0.2 mg；對(duì)照組不予其他干預(yù)。持續(xù)3個(gè)月后觀察各指標(biāo)。

1.5 觀察指標(biāo) 術(shù)后3個(gè)月評(píng)定療效。痊愈：內(nèi)鏡可見(jiàn)鼻、鼻竇結(jié)構(gòu)清晰，無(wú)黏液膿性分泌物，黏膜光滑，無(wú)肉芽及息肉組織，無(wú)肥厚，鼻竇黏膜與骨壁緊密連接，竇口通暢，竇腔黏膜上皮化；好轉(zhuǎn)：癥狀明顯好轉(zhuǎn)，內(nèi)鏡可見(jiàn)竇內(nèi)黏膜少量水腫肥厚或肉芽組織，少量膿性分泌物；無(wú)效：癥狀無(wú)改善，內(nèi)鏡可見(jiàn)術(shù)腔粘連，竇口狹窄。鼻內(nèi)鏡評(píng)分：采用Lund-Kennedy評(píng)分系統(tǒng)[7]測(cè)評(píng)患者鼻內(nèi)鏡影像改善效果。分別于手術(shù)時(shí)、術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月時(shí)，經(jīng)鼻內(nèi)鏡采集篩竇區(qū)黏膜組織，制備病理標(biāo)本。采用carbol chromotrope 2R染色法進(jìn)行嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，采用免疫組化方法檢測(cè)MMP-9表達(dá)水平。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料按(x±s)表示，重復(fù)測(cè)量資料的比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 觀察組臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=2.122，P=0.034)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 [n(%)]

2.2 Lund-Kenndey評(píng)分比較 Mauchly球形度檢驗(yàn)顯示資料的分布不滿(mǎn)足球形分布假設(shè)(W=0.715，P<0.001)，后續(xù)分析采用Greenhouse-Geisser方法矯正統(tǒng)計(jì)量。時(shí)間效應(yīng)分析顯示：兩組Lund-Kenndey評(píng)分均呈持續(xù)下降趨勢(shì)(F時(shí)點(diǎn)=616.216，P時(shí)點(diǎn)<0.001)；分組效應(yīng)分析顯示：觀察組Lund-Kenndey評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組別=37.751，P組別<0.001)；時(shí)間效應(yīng)與分組效應(yīng)存在明顯的交互作用(F交互=3.833，P交互=0.033)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者Lund-Kenndey評(píng)分比較 (x±s，分)

2.3 嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)情況比較 Mauchly球形度檢驗(yàn)顯示資料分布不滿(mǎn)足球形分布假設(shè)(W=0.312，P<0.001)，后續(xù)分析采用Greenhouse-Geisser方法矯正統(tǒng)計(jì)量。時(shí)間效應(yīng)分析顯示：兩組鼻竇黏膜組織嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均呈持續(xù)下降趨勢(shì)(F時(shí)點(diǎn)=337.413，P時(shí)點(diǎn)<0.001)；分組效應(yīng)分析顯示：觀察組鼻竇黏膜組織嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯低于對(duì)照組(F組別=21.193，P組別<0.001)；時(shí)間效應(yīng)與分組效應(yīng)存在明顯的交互作用(F交互=19.615，P交互<0.001)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者鼻竇黏膜組織嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)情況比較 (x±s，個(gè)/0.25 mm2)

2.4 MMP-9表達(dá)水平比較 免疫組化分析顯示，MMP-9主要表達(dá)于鼻竇黏膜上皮細(xì)胞、腺上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及固有層內(nèi)浸潤(rùn)的炎性細(xì)胞，顯微鏡下呈片狀棕褐色及深褐色表達(dá)(見(jiàn)圖1)。Mauchly球形度檢驗(yàn)顯示資料分布滿(mǎn)足球形分布假設(shè)(W=0.980，P=0.224)，后續(xù)分析不需矯正統(tǒng)計(jì)量。時(shí)間效應(yīng)分析顯示：兩組鼻竇黏膜組織MMP-9表達(dá)水平均呈持續(xù)上升趨勢(shì)(F時(shí)點(diǎn)=1173.981，P時(shí)點(diǎn)<0.001)；分組效應(yīng)分析顯示：觀察組MMP-9表達(dá)水平明顯高于對(duì)照組(F組別=351.915，P組別<0.001)；時(shí)間效應(yīng)與分組效應(yīng)存在明顯的交互作用(F交互=119.141，P交互<0.001)。見(jiàn)表4。

圖1 鼻竇黏膜組織中MMP-9表達(dá)表4 兩組鼻竇黏膜組織MMP-9表達(dá)水平比較 (x±s，μg/L)

組別n術(shù)前術(shù)后1個(gè)月術(shù)后3個(gè)月觀察組75115.16±8.49136.62±7.36179.78±11.94對(duì)照組75115.63±8.40123.85±6.22148.54±8.72

3 討 論

鼻內(nèi)鏡手術(shù)是治療鼻竇炎伴鼻息肉的可靠方案，但由于換藥時(shí)間長(zhǎng)，術(shù)腔易粘連，術(shù)后中期療效仍有待提升。本研究均采用鼻內(nèi)鏡手術(shù)治療，術(shù)后3個(gè)月時(shí)仍有14.0%(21/150)的患者治療無(wú)效。古慶家等[8]對(duì)患者隨訪(fǎng)6～9個(gè)月，結(jié)果顯示無(wú)效率為6.6%。對(duì)癥狀治療無(wú)法改善或復(fù)發(fā)的患者，再次開(kāi)展鼻內(nèi)鏡治療，面臨正常解剖結(jié)構(gòu)缺失、常用手術(shù)標(biāo)志變性或紊亂不清等問(wèn)題，手術(shù)難度更高。因此需要采取可靠方案提升首次鼻內(nèi)鏡手術(shù)的療效。

本研究顯示在常規(guī)術(shù)后鼻腔沖洗、抗感染治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)用布地奈德噴鼻能夠顯著提升手術(shù)中期療效。觀察組患者術(shù)后3個(gè)月時(shí)療效明顯優(yōu)于對(duì)照組。張衛(wèi)拾等[10]報(bào)道提示術(shù)后應(yīng)用布地奈德鼻噴劑噴鼻或混懸液浸潤(rùn)囊泡及水腫部位，均能提升患者療效，且后一方案效果更為確切。

部分鼻竇炎伴鼻息肉患者術(shù)后療效不佳的機(jī)制可能是：鼻內(nèi)鏡手術(shù)難以徹底糾正慢性炎癥，同時(shí)手術(shù)本身會(huì)對(duì)鼻腔、鼻竇結(jié)構(gòu)造成機(jī)械損傷，故鼻及鼻竇黏膜組織重塑仍存在。李曉華等[11]研究結(jié)果顯示，鼻內(nèi)鏡手術(shù)后，鼻竇炎不伴息肉患者鼻黏膜存在明顯的細(xì)胞外基質(zhì)膠原沉積、鼻黏膜纖維化表現(xiàn)，提示手術(shù)難以有效糾正病理重塑。細(xì)胞外基質(zhì)膠原沉積、鼻黏膜纖維化可使黏膜間質(zhì)纖維組織增生，基底膜增厚，進(jìn)而導(dǎo)致黏膜不可逆增厚，增加機(jī)械阻力，從而抵抗外界損傷，而黏膜過(guò)度增厚和纖維化又會(huì)影響纖毛上皮營(yíng)養(yǎng)供給，進(jìn)而影響上皮組織修復(fù)[12]，這提示應(yīng)用藥物阻斷細(xì)胞外基質(zhì)膠原沉積有助于提升鼻竇炎伴鼻息肉療效。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組術(shù)后鼻竇黏膜MMP-9表達(dá)水平明顯低于對(duì)照組，提示布地奈德能夠有效抑制MMP-9的表達(dá)，這與解玉等[13]針對(duì)哮喘小鼠模型的報(bào)道結(jié)果相符，機(jī)制可能與布地奈德能夠上調(diào)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生組織抑制因子-1有關(guān)，后者是MMPs的天然抑制劑，其表達(dá)上調(diào)能夠使MMP-9表達(dá)下降。由此推測(cè)，布地奈德對(duì)MMP-9的抑制作用可能有助于提升鼻竇炎伴鼻息肉患者療效。

嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)也與鼻竇炎伴鼻息肉患者預(yù)后不佳有關(guān)：有報(bào)道指出慢性鼻竇炎患者多伴真菌感染，嗜酸性粒細(xì)胞參與真菌感染的免疫應(yīng)答，上調(diào)嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白、主要堿性蛋白、嗜酸性神經(jīng)毒素等對(duì)鼻竇黏膜造成毒害作用，而鼻內(nèi)鏡難以有效糾正真菌感染，故患者術(shù)后可能療效不佳[14]。本研究發(fā)現(xiàn)布地奈德能夠減少鼻竇黏膜嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，這與Takeyama等[15]報(bào)道相符，這可能與布地奈德對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子及其受體表達(dá)水平的抑制作用有關(guān)。

綜上所述，鼻內(nèi)鏡術(shù)后，對(duì)鼻竇炎伴鼻息肉患者應(yīng)用布地奈德能夠提升手術(shù)療效，可有效抑制患者鼻竇黏膜嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)及MMP-9的表達(dá)，推測(cè)這可能是布地奈德對(duì)鼻內(nèi)鏡手術(shù)療效的促進(jìn)機(jī)制之一。

[1] Stevens WW,Lee RJ,Schleimer RP,et al. Chronic rhinosinusitis pathogenesis[J]. J Allergy Clin Immunol,2015,136(6):1442-1453.

[2] Boita M,Garzaro M,Raimondo L,et al. Eosinophilic inflammation of chronic rhinosinusitis with nasal polyps is related to OX40 ligand expression [J]. Innate Immun,2015,21(2):167-174.

[3] Malinsky RR,Valera FC,Cavallari FE,et al. Matrix metalloproteinases and their impact on sinusal extension in chronic rhinosinusitis with nasal polyps [J]. Eur Arch Otorhinolaryngol,2013,270(4):1345-1348.

[4] 陳曉棟,王海婷,石照輝,等.慢性鼻-鼻竇炎內(nèi)鏡手術(shù)應(yīng)用布地奈德混懸液中鼻道浸潤(rùn)的長(zhǎng)期療效觀察[J].臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2016,30(3):203-205.

[5] 林尚澤,龔正鵬,王貴發(fā),等.對(duì)慢性鼻竇炎鼻息肉臨床分型分期及內(nèi)窺鏡鼻竇手術(shù)療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的建議[J].貴州醫(yī)藥,2002,26(2):190.

[6] Fokkens WJ,Lund VJ,Mullol J,et al. EPOS 2012: European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2012. A summary for otorhinolaryngologists [J]. Rhinology,2012,50(1):1-12.

[7] Lund VJ,Kennedy DW. Staging for rhinosinusitis[J]. Otolaryngol Head Neck Surg,1997,117(3Pt 2):S35-S40.

[8] 古慶家,李靜嫻,樊建剛,等.修正性鼻內(nèi)鏡手術(shù)治療復(fù)發(fā)性慢性鼻-鼻竇炎的臨床分析[J].臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2015,29(9):800-803.

[9] 徐美愛(ài).鼻內(nèi)鏡手術(shù)后復(fù)發(fā)慢性鼻竇炎的修正手術(shù)[J].中國(guó)眼耳鼻喉科雜志,2013,13(5):323-324.

[10] 張衛(wèi)拾,高 剛,錢(qián)茂華,等.功能性鼻內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)后換藥應(yīng)用布地奈德混懸液的效果分析[J].山東大學(xué)耳鼻喉眼學(xué)報(bào),2014,28(4):43-45.

[11] 李曉華,詹志榮,孫建設(shè),等.布地奈德對(duì)不伴鼻息肉的慢性鼻-鼻竇炎術(shù)后鼻黏膜細(xì)胞外基質(zhì)的影響[J].中國(guó)耳鼻咽喉頭頸外科,2014,21(10):546-549.

[12] Tan M,Kalcioglu MT,Sahin N,et al. Assessment of mucosal changes associated with nasal splint in a rabbit model[J]. Braz J Otorhinolaryngol,2015,81(2):184-189.

[13] 解 玉,鄭含笑,楊子珍,等.孟魯司特鈉、布地奈德對(duì)哮喘小鼠氣道重塑及肺組織MMP-9、TIMP-1表達(dá)的影響[J].山東醫(yī)藥,2013,53(23):33-35.

[14] 王成碩,婁鴻飛,孟一帆,等.組織嗜酸粒細(xì)胞增多對(duì)慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值研究[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2016,51(4):268-272.

[15] Takeyama K,Kondo M,Tagaya E,et al. Budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy in moderate-to-severe asthma: effects on eosinophilic airway inflammation[J]. Allergy Asthma Proc,2014,35(2):141-147.