鼻咽癌調強放化療致耳蝸損傷的耐受閾值-劑量研究▲

唐 爽 林燦潔 潘志格 文小芝 覃 霞

(廣西科技大學第二附屬醫(yī)院暨柳州腫瘤醫(yī)院放療科，柳州市 545006)

鼻咽癌是我國南方常見的惡性腫瘤之一。目前，調強放療是鼻咽癌的常見治療手段，其5年生存率可達83.3%以上[1]。放療過程中，鼻咽癌患者聽覺系統(tǒng)常不可避免地受到放射線照射，其中耳蝸受到照射導致聽力損傷較常見，表現(xiàn)出不同程度的不良反應，影響患者生活質量。本研究探討鼻咽癌調強放化療致耳蝸損傷耐受閾值與劑量的相關性。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2013年12月至2015年6月在本院收治的經(jīng)病理學證實為鼻咽癌的初治患者100例(192耳)患者為研究對象，其中男68例，女32例。年齡22～75(56.4±6.1)歲。采用UICC/AJCC 2010分期標準：Ⅱ期8例，Ⅲ期65例，Ⅳa期22例，Ⅳb期5例。病例納入/排除標準：①常規(guī)耳科檢查無異常，排除放療前合并有中耳炎或中耳炎病史者；②治療前核磁共振排除原發(fā)腫瘤侵犯顱內及聽路；③耳純音測聽、耳聲導抗檢查正常；④無其他嚴重內科基礎疾病及精神疾患；⑤患者自愿接受，并且簽署知情同意書。

1.2 治療方法 全部病例均采用西門子6MV-X線進行調強放療，原發(fā)鼻咽腫瘤計劃靶體積的劑量為68.0～74.2 Gy，頸部陽性淋巴結劑量為70.0 Gy，頸部陰性淋巴結劑量為50.0～60.0 Gy。分割劑量：2.15～2.25 Gy/次，照射次數(shù)為29～33次，1次/d，5次/周。同期化療方案為：順鉑(DDP)80 mg/m2，第1天靜脈滴注，1次/3周，一共2～3周期。入選病例在CT模擬掃描，原發(fā)灶部位掃描層厚3 mm，耳部掃描層厚1 mm，耳蝸由臨床醫(yī)師和影像醫(yī)師共同勾畫。限定耳蝸平均劑量界值范圍為35.0～55.0 Gy。

1.3 聽力學檢測及聽力損傷判定標準 放化療前及放化療后3個月、6個月、1年及2年行聽力學測試，對每位受試者雙耳分別予以純音聽閾測定(包括氣導和骨導)和聲阻抗檢測，純音聽閾測試時的頻段為0.5、1、2、4、8 kHz。聲阻抗檢測由聽力檢測專職人員測試。放療后某一頻率聽閾值較放療前提高≥15 dB認為有聽力損害，以高頻聽閾值提高≥15 dB為聽力損傷標準[2]。放療后隨訪時間為至少24個月。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以百分率(%)表示，采用χ2檢驗；多因素分析采用Binary-Logistic回歸法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 聽力學檢測結果 192只耳[92例患者雙耳，8例患者一側耳(因一側耳有中耳炎或中耳積液)]中有16只耳放化療后1～3個月經(jīng)耳鏡、鼓膜穿刺等檢查證實為分泌性中耳炎和鼓室積液被排除，余176耳(85例雙耳，6一側耳)隨訪2年。放化療前、后純音聽閾檢查情況見圖1。放療后3個月，語頻(0.25、0.5、1.0、2.0和4.0 kHz)聽閾平均提高了6.2 dB，未出現(xiàn)聽力損傷(<15 dB)；放療后6個月、1年和2年，平均語頻及高頻聽閾分別提高15.0、20.5、25.6 dB和16.2、20.5、27.8 dB。放化療后耳聽力損傷發(fā)生率為：放療后3個月14.20%(25/176)，6個月22.73%(40/176)，1年達27.27%(48/176)，2年達34.66%(61/176)。聲阻抗檢測：聲導抗放化療后1～3個月內16只耳呈B或C型鼓室壓圖和聲反射消失診斷為鼓室積液。

圖1 176只耳放療后不同時間骨導聽閾變化

2.2 影響鼻咽癌放化療后感音神經(jīng)性耳聾發(fā)生的多因素分析 對影響鼻咽癌放化療后感音神經(jīng)性耳聾發(fā)生的多因素進行Binary Logistic回歸法分析，其結果顯示：確診年齡、耳蝸平均劑量與鼻咽癌放化療后感音神經(jīng)性耳聾發(fā)生有關(P<0.05)，而性別、TNM 分期對SNHL的發(fā)生影響不大(P>0.05)。見表1。

表1 影響鼻咽癌放療后感音神經(jīng)性耳聾發(fā)生的多因素分析結果

2.3 高頻聽力閾值惡化與耳蝸平均劑量的相關性 放化療后≥2年患者聽力損傷與耳蝸平均劑量的相關情況，以高頻聽閾值提高≥15 dB為聽力損傷標準，鼻咽癌患者發(fā)生聽力損傷的耳蝸平均劑量閾值為在40 Gy時(P<0.05)。見表2。

表2 高頻聽力閾值惡化與耳蝸平均劑量相關情況

3 討 論

鼻咽癌的放射治療可以導致幾種聽覺損傷并發(fā)癥，包括分泌性中耳炎、慢性化膿性中耳炎、放射性中耳炎和顳骨壞死等，其中分泌性中耳炎在放射治療后的發(fā)生率高達29.4%[3]，是導致傳導性聽力下降的常見原因。目前對放療后分泌性中耳炎的治療尚無規(guī)范性方案，臨床上常用穿刺抽液、藥物治療、鼓膜置管、CO2激光鼓膜造孔等，其療效報道不一[4-5]。而感音神經(jīng)性聽力下降(sensorineural hearing loss，SNHL)是一種放療晚期副作用，與放射治療引起的傳導性聽力下降不同，通常在放療后12～18個月內達到發(fā)病高峰，其特點為高頻區(qū)域聽力下降明顯，逐漸向低頻進展，并且有劑量依賴性[6-7]。臨床上放射可致兩種類型聽力損傷：損傷中耳引起的傳導性聽力損傷和損傷內耳引起的感音性聽力損傷[8]。頭頸部腫瘤放療后，41.8%的患者發(fā)生顯著耳毒性反應[9]。聽力損傷的發(fā)病率與時間呈正相關，可在半年至幾年的潛伏期之后出現(xiàn)，且發(fā)生后無法恢復[10]。本研究觀察調強放化療后鼻咽癌患者晚期聽力損傷情況，結果顯示放療后耳聽力損傷發(fā)生率高，且隨時間延長而加重，放療后3個月為14.20%(25/176)，6個月22.73%(40/176)，1年達27.27%(48/176)，2年達34.66%(61/176)，并且高頻區(qū)比語頻區(qū)損傷更為嚴重。這比文獻報道[11]的發(fā)生率低，究其原因，可能與本研究在勾畫靶區(qū)、危及器官時限定耳蝸平均劑量界值范圍(35.0～55.0 Gy)有關。

SNHL的發(fā)生機制目前仍不明確，有學者認為耳蝸毛細胞數(shù)目減少是根本原因[12]。放療對耳蝸以上的聽神經(jīng)通路影響較小，放療后較長時間內聽力中樞的功能是相對完整的。鼻咽癌放射治療的射線主要是高能X射線，導致細胞死亡的關鍵就是放射線引起的DNA結構的改變，電離輻射產(chǎn)生直接或間接的DNA損傷，隨后進入凋亡、自噬、壞死和有絲分裂障礙在內的多種死亡通路，最終引起細胞死亡[13]。SNHL在耳蝸毛細胞死亡達到一定數(shù)目的時候就會出現(xiàn)，與其他出現(xiàn)在外耳和中耳的疾病不同的是，其損傷一旦出現(xiàn)即為永久性的不可逆損傷，目前沒有有效的治療措施。為此，確定對SNHL的影響因素及耳蝸受照劑量的限定顯得尤為重要。本研究對影響鼻咽癌放化療后感音神經(jīng)性耳聾發(fā)生的多因素進行Binary-ogistic回歸法分析，結果顯示：確診年齡、耳蝸平均劑量有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而性別、TNM 分期對SNHL的發(fā)生影響不大(P>0.05)。Honore等[14]研究發(fā)現(xiàn)，鼻咽癌放射治療后SNHL發(fā)生與發(fā)病時的年齡有明顯相關性，年齡越大，發(fā)生率越高。在鼻咽癌調強放療中，無論是對腫瘤的控制還是在重要組織、器官的保護都明顯優(yōu)于常規(guī)放療，其中內耳受量的研究也越來越受到大家的關注。放射性聽力損傷是頭頸部腫瘤常見的治療相關并發(fā)癥，耳蝸所受照射劑量、隨訪時間為放射性聽力損傷的主要影響因素[15]。蔣朝陽等[16]報道：在鼻咽癌的調強放療計劃設計過程中對內耳結構進行劑量限定，能在不減少靶區(qū)受量的同時有效降低內耳結構的受照射劑量。Herrmann等[9]研究認為放療晚期SNHL與內耳受照劑量明顯相關，并指出人耳聽力下降的劑量效應大約為0.1～0.3 dB/Gy。本研究結果發(fā)現(xiàn)，放化療后≥2年鼻咽癌患者聽力損傷與耳蝸平均劑量存在劑量效應關系，以高頻聽閾值提高≥15 dB為聽力損傷標準，鼻咽癌患者發(fā)生聽力損傷的耳蝸平均劑量閾值在40 Gy時(P<0.05)。因此，我們認為將鼻咽癌調強放化療耳蝸耐受閾值平均劑量限定在40 Gy以下，可以減少聽力損傷的發(fā)生。

綜上所述，鼻咽癌患者放療后耳聽力損傷的發(fā)生率較高，且其聽力損傷與耳蝸平均劑量存在劑量效應關系。如何規(guī)范放療耳蝸損傷相關并發(fā)癥的管理策略及制定合適的放療計劃，將是我們下一步研究的重點，耳部結構劑量和聽力損傷的劑量學關系仍有待于進一步研究。

[1] 滿憲鳳,范廷勇,邢 軍,等.鼻咽癌同步推量調強放療與傳統(tǒng)調強放療的近遠期療效比較[J].中華腫瘤防治雜志,2016,23(4):244-247.

[2] Jereczek-Fossa BA, Morra A, DeBraud F, et al. Hyperfractionated radiotherapy in locally advanced nasopharyngeal cancer. An analysis of 43 consecutive patients[J]. Strahlenther Onkol,2004,180(7):425-433.

[3] Hsin CH, Tseng HC, Lin HP,et al. Post-irradiation otitis media,rhinosinusitis,and their interrelationship in nasopharyngeal carcinoma patients treated by IMRT [J].Eur Arch Otorhinolaryngol,2016,273(2):471-477.

[4] 陳 覓,徐繼紅.鼓膜激光打孔與鼓膜置管治療鼻咽癌放療后分泌性中耳炎的療效對比[J]. 中國臨床研究,2015,28(10):1357-1359.

[5] 徐志堅,駱輝珍,鐘曉燕,等.CO2激光鼓膜造孔與鼓膜置管在治療鼻咽癌放療后分泌性中耳炎的對照研究[J].中國中西醫(yī)結合耳鼻咽喉科雜志,2017,25(1):37-40.

[6] Mujica-Mota M,Waissbluth S,Daniel SJ. Characteristics of radiation-induced sensorineural hearing loss in head and neck cancer: a systematic review [J]. Head Neck,2013,35(11):1662-1668.

[7] Petsukiri J,Sermsree A,Thephamongkhol K,et al. Sensorineural hearing loss after concurrent chemoradiotherapy in nasopharyngeal cancer patients[J].Radiat Oncol,2011,6:19.

[8] 蔣朝陽,張 伶,潘興國,等.晚期鼻咽癌調強放療中內耳道受量評價[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學,2016,24(5):809-812.

[10] Zheng Y,Han F,Xiao W,et al.Analysis of late toxicity in nasopharyngeal carcinoma patients treated with intensity modulated radiation therapy [J].Radiation Oncol,2015,10:17.

[11] Xiao WW,Huang SM,Han F,et al. Local control,survival,and late toxicities of locally advanced nasopharyngeal carcinoma treated by simultaneous modulated accelerated radiotherapy combined with cisplatin concurrent chemotherapy: long-term results of a phase 2 study [J].Cancer,2011,117(9):1874-1883.

[12] Tan PX,Du SS,Ren C,et al. Radiation-induced Cochlea hair cell death: mechanisms and protection [J]. Asian Pac J Cancer Prev,2013,14(10): 5631-5635.

[13] Selzer E,Hebar A. Basic principles of molecular effects of irradiation[J]. Wien Med Wochenschr,2012,162(3-4):47-54.

[14] Honoré HB,Bentzen HB,Moller K,et al. Sensory-neural hearing loss after radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma: individualized risk estimation [J].Radiother Oncol,2002,65(1):9-16.

[15] 胡 莉,江 浩.頭頸部腫瘤放療致聽力損傷的研究進展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學,2017,25(8):1322-1324.

[16] 蔣朝陽,高 輝,張 伶,等.50例鼻咽癌調強放療中內耳受量評價[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學,2017,25(6):944-948.