3.0T MR表觀彌散系數(shù)對(duì)慢性乙型肝炎肝纖維化程度的評(píng)估

陳鑫， 劉玉品， 唐梅麗， 黃汝杭， 張樹(shù)平， 沈泉章

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院∥廣東省中醫(yī)院影像科，廣東廣州510120）

慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是我國(guó)常見(jiàn)病、多發(fā)病，在病毒炎癥因子刺激等作用下，導(dǎo)致肝臟炎癥及肝纖維化（liver fibrosis，LF）.早期的LF是可以逆轉(zhuǎn)恢復(fù)的，隨著LF程度的加重，最終轉(zhuǎn)變?yōu)楦斡不瘎t為不可逆性.對(duì)LF進(jìn)行早期診斷及有效干預(yù)，逆轉(zhuǎn)或減緩LF的進(jìn)程是治療的關(guān)鍵.LF無(wú)明顯影像形態(tài)學(xué)改變，目前臨床確診仍主要依賴于有創(chuàng)性且容易出現(xiàn)采樣誤差的肝穿活檢，尋找無(wú)創(chuàng)、有效的檢測(cè)方法有重要意義.本研究嘗試?yán)?.0TMR彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，MR-DWI）技術(shù)，通過(guò)測(cè)量肝表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）值評(píng)估CHB所致 LF的程度，初步探討該技術(shù)評(píng)價(jià)LF的價(jià)值.

1 材料與方法

1.1 患者資料

回顧分析2012年5月至2015年1月期間，因CHB住院及經(jīng)肝穿活檢診斷為L(zhǎng)F、并于肝穿前2周內(nèi)進(jìn)行了MR-DWI檢查的患者49例，平均年齡（42.4±11.7）歲，同期進(jìn)行了上腹部 MRDWI檢查、確診為肝硬化患者14例，平均年齡（55.1±13.1）歲，健康志愿者 10例，平均年齡（38.4±9.5）歲，共計(jì)73例研究對(duì)象的 MR圖片資料.LF組根據(jù)Scheuer方案分級(jí)，分成5期（S0－S4），S0：無(wú)肝纖維化；S1：匯管區(qū)纖維性擴(kuò)大及局限竇周纖維化；S2：匯管區(qū)周圍纖維化，小葉內(nèi)纖維間隔形成，小葉結(jié)構(gòu)保留；S3：大量纖維間隔形成，伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂，無(wú)肝硬化；S4：小葉結(jié)構(gòu)紊亂明顯，出現(xiàn)早期肝硬化.本研究組肝穿刺結(jié)果：S0期2例，S1期10例，S2期10例，S3期14例，S4期13例.14例肝硬化患者均有長(zhǎng)期CHB病史及肝功能損害表現(xiàn)，由臨床結(jié)合實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)綜合診斷，定義為S5期.對(duì)照組均為健康無(wú)肝炎等肝病史，在同期健康體檢中肝功、生化指標(biāo)無(wú)異常，其LF分級(jí)為S0期，LF病例組中有2例肝穿為S0期，總計(jì)S0期12例.

1.2 MR檢查

受試者仰臥，用GE 3.0T HDMR掃描儀，腹部8通道TORSOPA線圈，臍部水平綁定呼吸門控彈力帶，便于屏氣或呼吸觸發(fā)掃描.橫軸位，層厚7 mm，層距1 mm，層數(shù)16，F(xiàn)OV 40 cm；掃描序列包括：SPGR T1WI：TR＝67 ms、TE＝minfull；FSE-XL T2WI：TR＝3 500 ms、TE＝120 ms；DWI：Spine-Echo-EPI序列；TR＝4 000 ms、TE＝minimum（自動(dòng)選擇最小值），Inv-Time＝960 ms，shots＝1，EXN＝4，矩陣 ＝128×128，b值 ＝800，Scan time＝64 s，呼吸門控下自由平靜呼吸掃描.

1.3 圖像分析及數(shù)據(jù)測(cè)量

于ADW 4.3工作站上用Functool 2軟件對(duì)DWI圖像進(jìn)行觀察及ADC值測(cè)量；選取無(wú)明顯偽影、肝門上下3～5層圖像，避開(kāi)肝內(nèi)肉眼可見(jiàn)血管及囊腫等病灶、畫取適當(dāng)大小感興趣區(qū)（ROI，約80～150 mm2），每層設(shè) 4～6個(gè) ROI分別置于肝右、左葉，多次測(cè)量ADC值、并計(jì)算平均值，其單位為：×10－3mm2/s.

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)用 IBMSPSS 20.0處理分析；計(jì)量資料用（±s）表示.用單因素方差分析（經(jīng)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)為方差齊性）S0～5組ADC值組間及組內(nèi)是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，用Pearson相關(guān)性分析（經(jīng)K－S正態(tài)性檢驗(yàn)數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布）判斷ADC值與LF分期及炎癥級(jí)別之間是否具有相關(guān)性；受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC曲線）分析ADC值診斷LF程度的效力；以P＜0.05水平判斷差別有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

2 結(jié)果

2.1 LF級(jí)別與炎癥程度相關(guān)性

LF級(jí)別與炎癥程度呈正相關(guān)（相關(guān)系數(shù)＝0.859，P＝0.000），見(jiàn)圖1.

圖1 LF級(jí)別與炎癥程度的相關(guān)性Fig.1 Correlation between the level of liver fibrosis and inflammation

2.2 LF級(jí)別、炎癥程度與ADC值的相關(guān)性

LF程度與ADC值、肝臟炎癥程度與ADC值均呈負(fù)相關(guān)（相關(guān)系數(shù)分別為 0.856、0.737，P值分別為 0.000、0.000），見(jiàn)圖2－3.

圖2 各LF組ADC值比較Fig.2 The comparison of liver fibrosis ADC value

圖3 各炎癥組ADC值比較Fig.3 The comparison of liver inflammation ADC value

2.3 各LF組及炎癥組ADC值情況

各LF組及炎癥組ADC值情況見(jiàn)表1、表2.經(jīng)方差分析（ANOVA）顯示：LF組間ADC值均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（F＝40.868，P＜0.001），LSD法作進(jìn)一步組內(nèi)兩兩比較，結(jié)果為：S0與 S2、S3、S4、S5之間，S1與 S2、S3、S4、S5之間，S2與 S0、S1、S3、S4、S5之間，S3與 S0、S1、S2、S5之間，S4與 S0、S1、S2之間，S5與 S0、S1、S2、S3之間，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；炎癥組組間ADC值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F＝18.311，P＜0.001），LSD法作進(jìn)一步組內(nèi)兩兩比較，結(jié)果為：G0與G2、G3、G4之間，G1與 G2、G3、G4之間，G2與 G0、G1、G3之間，G3與 G0、G1、G2之間，G4與 G0、G1之間，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）.

表1 各LF組ADC均值Table 1 Themean ADC value of liver fibrosis（±s）

表1 各LF組ADC均值Table 1 Themean ADC value of liver fibrosis（±s）

1）F值 ＝40.868，P值 ＝0.000

纖維化級(jí)別 n ADC1）S0 12 1.289±0.057 S1 10 1.259±0.089 S2 10 1.182±0.070 S3 14 1.064±0.061 S4 13 1.012±0.057 S5 14 0.971±0.083

表2 各肝炎癥組ADC均值Table 2 Themean ADC value of liver inflammation（±s）

表2 各肝炎癥組ADC均值Table 2 Themean ADC value of liver inflammation（±s）

1）F值 ＝18.311，P值 ＝0.01

炎癥級(jí)別 n ADC1）G0 10 1.282±0.080 G1 13 1.249±0.101 G2 20 1.123±0.093 G3 14 1.026±0.073 S4 2 1.023±0.028

2.4 正常組與早期、進(jìn)展期LF組及肝硬化組

ACD值的比較

合并S1、2期及S3、4期，分別定義為早期輕度LF組（S1＋S2）和進(jìn)展期重度LF組（S3＋S4），再與正常對(duì)照組S0、肝硬化組 S5進(jìn)一步分析ADC值的差異；單因素ANOVA統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：S0、S1＋S2、S3＋S4、S5組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F＝49.215，P＜0.001），組內(nèi)兩兩比較，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均 ＜0.05）.

2.5 ROC曲線分析

用ADC值預(yù)測(cè)LF（S≥1）有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖4），曲線下面積（Area Under Curve，AUC）為0.914，P＝0.000；以 ADC≤ 1.229為標(biāo)準(zhǔn)，診斷 S≥1的敏感性為 91.7%、特異性為 88.5%.用ADC值預(yù)測(cè)進(jìn)展期LF及肝硬化（S≥3）有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖5），AUC ＝0.981，P＝0.000；以 ADC≤1.109為標(biāo)準(zhǔn)，診斷 S≥3的敏感性為96.9%、特異性為90.2%.用ADC值預(yù)測(cè)肝硬化（S＝5）有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖6），AUC ＝0.884，P＝0.000；以ADC≤1.034為標(biāo)準(zhǔn)，診斷 S＝5的敏感性為81.4%、特異性為 85.7%.

圖4 診斷S≥1期LF的ROC曲線Fig.4 ROC curve of ADC value diagnosed stage 1ormore liver fibrosis

圖5 診斷S≥3期LF的ROC曲線Fig.5 ROC curve of ADC value diagnosed stage3 ormore liver fibrosis

圖6 診斷S＝5肝硬化的ROC曲線Fig.6 ROC curve of ADC value diagnosed cirrhosis（S＝5）

3 討論

肝炎病毒慢性感染是全球慢性肝病的主要病因[1]，在我國(guó)CHB情況更為嚴(yán)重.在炎癥因子等長(zhǎng)期刺激下，肝臟包括纖維狀膠原蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)（extracellularmatrix，ECM）的沉積，纖維結(jié)締組織的異常增生，與纖維分解不平衡，形成不同程度的肝纖維化，是慢性肝炎發(fā)展為肝硬化的必經(jīng)階段[2－3].CHB患者約有10% ～20%以肝硬化為首發(fā)癥狀，另有20%～30%的患者最終會(huì)在1至數(shù)10年內(nèi)發(fā)展為肝硬化及其相關(guān)并發(fā)癥[4].定期檢測(cè)CHB患者LF的程度，有針對(duì)性進(jìn)行合理的干預(yù)治療，可使LF減緩或逆轉(zhuǎn)，盡量阻止其發(fā)展為不可逆的肝硬化.有創(chuàng)性肝穿活檢仍然為目前評(píng)估LF的金標(biāo)準(zhǔn)[5]，但它容易出現(xiàn)穿刺所致的抽樣誤差，也存在病理觀察者之間的主觀差異[6－7].因此，臨床上更需要一種無(wú)創(chuàng)性、可靠、簡(jiǎn)便的檢測(cè)LF的方法.近年來(lái)，利用肝臟彈性測(cè)量[1]、MR磁化傳遞成像[2]、DWI等方法對(duì) LF評(píng)估的研究逐漸增多.本研究使用3.0 T高場(chǎng)MR DWI技術(shù)對(duì)LF進(jìn)行評(píng)估，與以往1.5 T MR相比，可提高DWI檢測(cè)水分子彌散差異的能力；且增加了肝硬化組（S5），并定義早期輕度LF（S1＋S2）及進(jìn)展期重度LF（S3＋S4），再重新與正常組S0、肝硬化組S5進(jìn)一步分析，使組間、組內(nèi)對(duì)比更加全面.結(jié)果表明ADC值測(cè)量，能區(qū)分正常肝組織、輕度LF、進(jìn)展期重度LF及肝硬化.經(jīng)ROC曲線分析，用ADC值預(yù)測(cè)S≥1、S≥3、S＝5均有較高的AUC值及較好的敏感性和特異性.

MR-DWI是一種能在活體內(nèi)、分子運(yùn)動(dòng)水平上無(wú)創(chuàng)性分析組織及病變內(nèi)部水分子微觀運(yùn)動(dòng)的功能成像方法，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)已廣泛應(yīng)用.隨著MR單次激發(fā)平面回波（EPI）快速成像技術(shù)的發(fā)展，EPI-DWI序列抑制或減弱了生理運(yùn)動(dòng)偽影，使該技術(shù)在腹部的臨床應(yīng)用成為可能，并且在肝臟疾病的診斷中起了重要的作用.因DWI具有無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便、易于重復(fù)操作的優(yōu)勢(shì)，將其用于評(píng)估LF程度的研究也成為了熱點(diǎn).研究表明[8－12]，通過(guò)MR DWI成像，測(cè)量肝臟ADC值能對(duì)LF的程度進(jìn)行評(píng)估，與病理學(xué)對(duì)照有良好的一致性.CHB等慢性肝病患者LF的不同時(shí)期，肝內(nèi)存在不同程度的膠原纖維生成、成纖維細(xì)胞增生及ECM沉積[2]，將限制肝細(xì)胞內(nèi)外水分子的自由布朗運(yùn)動(dòng)，導(dǎo)致其彌散程度與范圍受限，ADC值降低.本研究結(jié)果也顯示ADC值與LF程度呈負(fù)性相關(guān)，LF程度越嚴(yán)重，肝內(nèi)水分子彌散受限越明顯，ADC值隨之下降也越明顯，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[8－12].

LF過(guò)程一般伴隨著不同程度炎癥反應(yīng).本研究顯示，CHB患者肝臟炎癥程度與LF程度呈正相關(guān).ADC值也可預(yù)測(cè)肝臟炎癥的程度，隨著炎癥程度的加重，水分子彌散受限越明顯，肝臟ADC值逐漸下降.肝臟炎癥程度與肝硬化進(jìn)展速度和抗病毒治療反應(yīng)相關(guān)，所以對(duì)炎癥級(jí)別的預(yù)測(cè)也有重要意義.LF還可伴有其它如脂肪浸潤(rùn)、鐵沉積等病理過(guò)程，可能會(huì)影響ADC值.其他外在因素：如機(jī)器型號(hào)、脈沖序列及b值的大小等，也會(huì)影響DWI的效果.鑒于各種復(fù)雜原因，ADC值測(cè)定對(duì)LF的評(píng)估價(jià)值尚存在一定爭(zhēng)議，為了消除部分影響因素，有研究者把肝臟ADC值與脾臟ADC值作比較，得到標(biāo)化的ADC值，再以其衡量LF的程度也取得了良好的結(jié)果[8].

本研究只是初步臨床應(yīng)用探索，存在一定局限性，如：樣本量有限、S5組病例沒(méi)有病理診斷、未作多b值掃描對(duì)比等.今后尚需積累大樣本病例作進(jìn)一步總結(jié)，并可開(kāi)展DWI與磁化傳遞成像[2]、瞬態(tài)彈性成像[1]、灌注成像及體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)成像[12]等綜合分析，以得到更客觀的結(jié)果.

總之，MR-DWI成像測(cè)量肝臟ADC值為無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便、易于操作的方法，可反映CHB肝纖維化及肝臟炎癥的程度，指導(dǎo)臨床治療方案的選擇，對(duì)監(jiān)測(cè)CHB患者LF程度及療效評(píng)估有一定臨床意義.

[參考文獻(xiàn)]

[1]KIMSU，LEE JH，KIMD Y，et al.Prediction of liverrelated events using fibroscan in chronic hepatitis B patients showing advanced liver fibrosis[J].PLOSONE，2012，7（5）：e36676－36684.

[2]陳鑫，劉玉品，池曉玲，等.3.0TMR磁化傳遞成像評(píng)價(jià)慢性乙型肝炎肝纖維化[J].暨南大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)與醫(yī)學(xué)版），2013，34（4）：425－429.CHEN X，LIU Y P，CHIX L，et al.Preliminary study of 3.0T MR magnetization transfer imaging in evaluating chronic hepatitis B fibrosis[J].Journal of Jinan University（Medicine Edition），2013，34（4）：425－429.

[3]KERSHENOBICH SD，WEISSBORD SD.Liver fibrosis and inflammation.A review[J].Annals of hepatology，2003，2（4）：159－163.

[4]MARCO V D，IACONO O L，CAMMA C，et al.The long-term course of chronic hepatitis B[J].Hepatology，1999，30（1）：257－264.

[5]FRIEDMAN S L. Hepatic fibrosis-overview[J].Toxicology，2008，254（3）：120－129.

[6]BRAVO A A，SHETH SG，CHOPRA S.Liver biopsy[J].The New England journal ofmedicine，2001，344（7）：495－500.

[7]REGEV A，BERHO M，JEFFERS L J，et al.Sampling error and intraobserver variation in liver biopsy in patients with chronic HCV infection[J].The American journal of gastroenterology，2002，97（10）：2614－2618.

[8]HONG Y，SHI Y，LIAO W，et al.Relative ADC measurement for liver fibrosis diagnosis in chronic hepatitis B using spleen/renal cortex as the reference organs at 3T[J].Clinical Radiology，2014，69（6）：581－588.

[9]BACHIR T，ANUJ J T，MARIELA L，et al.Diffusionweighted MRI for quantification of liver fibrosis：preliminary experience[J]. American Journal of Roentgenology，2007，189（4）：799－806.

[10]SANDRASEGARAN K，TAHIR B，PATEL A，et al.The usefulness of diffusion-weighted imaging in the characterization of liver lesions in patients with cirrhosis[J].Clinical Radiology，2013，68（7）：708－715.

[11]周應(yīng)媛，張繼明.磁共振DWI對(duì)慢性乙型肝炎肝纖維化程度和活動(dòng)度的評(píng)價(jià)[J].重慶醫(yī)學(xué)，2015，44（14）：1876－1878.ZHOU Y Y，ZHANG J M.Evaluation of liver fibrosis degree and activity in chronich epatitis B by magnetic resonance diffusion weighted imaging[J].Chongqing Medicine，2015，44（14）：1876－1878.

[12]PALMUCCI S， CAPPELLO G， AEEINAG，et al.Diffusion-weighted MRI for the assessment of liver fibrosis： principles and applications[J].Biomed Research International，2015，3（19）：874201－874208.