腺樣型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

孫翠云 于士柱

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見惡性腫瘤，通常具有典型影像學(xué)表現(xiàn)和組織病理學(xué)特征。隨著對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤異質(zhì)性認(rèn)識的不斷深入，發(fā)現(xiàn)數(shù)種膠質(zhì)母細(xì)胞瘤少見亞型，包括橫紋肌樣型、腺樣型、上皮樣型、富于脂質(zhì)上皮樣型、真上皮分化型、脂質(zhì)化型、脂肪化生型、顆粒細(xì)胞型和伴原始神經(jīng)元成分的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等［1?2］。腺樣型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（adenoid glioblastoma）是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的少見亞型，組織學(xué)形態(tài)表現(xiàn)為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中出現(xiàn)多少不等的腺樣分化結(jié)構(gòu)，尤其當(dāng)腺樣分化結(jié)構(gòu)成為主要成分時易誤診為轉(zhuǎn)移瘤。本文回顧1例腺樣型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的診斷與治療經(jīng)過，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)分析此類腫瘤的臨床病理學(xué)特征，以期提高診斷與鑒別診斷能力。

病歷摘要

患者 男性，63歲，主因口角左偏10余天，于2016年9月12日入院?；颊?0余天前無明顯誘因出現(xiàn)口角左偏，伴流涎，偶伴頭痛、頭暈，以左側(cè)額部顯著，呈鈍痛，右下肢肌力降低，無惡心、嘔吐，無幻嗅、幻聽等。外院頭部CT檢查（2016年9月3日）顯示，左側(cè)額顳葉囊性占位性病變。為求進(jìn)一步明確診斷與治療，遂至我院就診?；颊咦园l(fā)病以來，一般狀況良好，精神好，睡眠可，飲食正常，大小便正常，體重?zé)o明顯減輕。

既往史、個人史及家族史均無特殊。

體格檢查 患者體溫36.5℃，心率66次/min，呼 吸 18次/min，血 壓 120/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清楚，語言流利，自主睜眼，對答切題，可遵囑活動肢體；雙側(cè)瞳孔等大、等圓，直徑約3 mm，對光反射靈敏，眼球各向活動充分；雙側(cè)額紋對稱，右側(cè)鼻唇溝稍淺，示齒口角左偏，伸舌右偏，雙側(cè)咽反射存在；雙側(cè)肢體肌力4+級，肌張力無增高或降低，共濟(jì)運(yùn)動和感覺系統(tǒng)未見明顯異常，雙側(cè)腱反射未見明顯異常，雙側(cè)Babinski征陰性，腦膜刺激征陰性。入院時Glasgow昏迷量表（GCS）評分15分。

輔助檢查 實(shí)驗(yàn)室檢查各項指標(biāo)均于正常值范圍。影像學(xué)檢查：頭部MRI增強(qiáng)掃描（雙倍對比劑劑量）顯示，左側(cè)額顳葉環(huán)形強(qiáng)化征象，環(huán)壁薄厚均勻，邊界清晰；擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）可見中央低信號邊緣環(huán)形稍高信號影；病灶鄰近腦組織環(huán)繞大片長T2信號水腫帶，左側(cè)側(cè)腦室受壓，中線結(jié)構(gòu)偏向右側(cè)，腦室系統(tǒng)、腦池和腦溝未見明顯增寬和擴(kuò)張，考慮左側(cè)額顳葉占位性病變，轉(zhuǎn)移瘤可能性大（圖1）。18F?脫氧葡萄糖（18F?FDG）PET顯像未見惡性腫瘤征象。

診斷與治療經(jīng)過 臨床診斷為左側(cè)額顳葉占位性病變?；颊哂谌砺樽硐滦猩窠?jīng)導(dǎo)航聯(lián)合術(shù)中超聲引導(dǎo)下左側(cè)額顳葉占位性病變切除術(shù)。術(shù)中于左側(cè)額中回后部皮質(zhì)下3.50 cm處見一類圓形腫物；其內(nèi)可見黃色透明囊液，病變與周圍腦組織之間可見假性邊界，無包膜，呈灰白色，約30 mm×35 mm×30 mm大小，質(zhì)地柔軟，血供中等。于手術(shù)顯微鏡下全切除病變，進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。（1）大體標(biāo)本觀察：手術(shù)切除標(biāo)本為灰白、灰黃色組織一塊，大小約40 mm×30 mm×15 mm，切面呈灰黃色，質(zhì)地柔軟，無包膜。經(jīng)體積分?jǐn)?shù)為4%的中性甲醛溶液固定，常規(guī)脫水、透明、石蠟包埋，制備5 μm連續(xù)切片，行HE染色和免疫組織化學(xué)染色。（2）HE染色：腫瘤組織位于腦實(shí)質(zhì)內(nèi)，與周圍腦組織界限清晰；腫瘤細(xì)胞呈片狀或巢狀多中心生長，部分腫瘤區(qū)域黏液豐富（圖2a，2b）；腫瘤細(xì)胞呈條索狀、篩狀、腺腔樣或乳頭狀排列，胞質(zhì)較少，胞核大小較為一致、呈圓形或卵圓形、核深染，偶見明顯核仁（圖2c～2e）；可見腎小球樣血管內(nèi)皮細(xì)胞增生（圖2f），腫瘤細(xì)胞間或血管周圍未見彌漫性淋巴細(xì)胞浸潤。（3）免疫組織化學(xué)染色：采用ABC法，檢測用試劑盒購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司，檢測用抗體為膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP，1∶100）、少突膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子 2（Olig?2，1∶100）、P53（1∶100）、波形蛋白（Vim，1∶100）、S?100蛋白（S?100，1∶100）、表皮生長因子受體（EGFR，1∶100）、同源性磷酸酶?張力蛋白（PTEN，1∶100）、細(xì)胞角蛋白（CK，1∶200）、上皮膜抗原（EMA，1∶200）、癌胚抗原（CEA，1∶100）、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子?1（TTF?1，1∶100）、CD31（1∶100）、CD34（1 ∶100）、CAM5.2（1∶100）、異檸檬酸脫氫酶 1（IDH1，1 ∶100）和Ki?67抗原，均購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。結(jié)果顯示，腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)彌漫性表達(dá)GFAP（圖 3a）、Vim（圖 3b）和 PTEN，胞核表達(dá) Olig?2（圖 3c）和 P53（圖 3d），胞質(zhì)和胞核表達(dá) S?100（圖3e），胞膜表達(dá)EGFR，不表達(dá)CK、EMA、CEA、TTF?1、CD31、CD34、CAM5.2 和 IDH1，Ki?67 抗原標(biāo)記指數(shù)約為76.80%（圖3f）。最終病理診斷為腺樣型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤?；颊咝g(shù)后12 d因呼吸功能和循環(huán)功能衰竭而死亡。

圖1 頭部MRI檢查所見 1a 橫斷面增強(qiáng)T1WI顯示，左側(cè)額顳葉環(huán)形強(qiáng)化影，環(huán)壁薄厚均勻，邊界清晰 1b 橫斷面FLAIR成像顯示，左側(cè)額顳葉囊性占位性病變，環(huán)壁薄厚均勻，邊界清晰，周圍腦組織明顯水腫 1c 橫斷面DWI顯示，中央低信號邊緣環(huán)形稍高信號影，病灶鄰近腦組織環(huán)繞大片水腫帶 1d 冠狀位增強(qiáng)T1WI顯示，左側(cè)額顳葉環(huán)形強(qiáng)化影，環(huán)壁薄厚均勻，邊界清晰Figure 1 Brain MRI findings Axial enhanced T1WI showed ring enhancement of left frontotemporal lobe with evenly distributed wall and clear border(Panel 1a).Axial FLAIR showed cystic mass of left frontotemporal lobe with evenly distributed wall,clear border and obvious peritumoral edema(Panel 1b).Axial DWI revealed low?intensity surounded by slightly high?intensity.Adjacent brain tissue appeared a sheet edema zone(Panel 1c).Coronal enhanced T1WI revealed ring enhancement of left frontotemporal lobe with evenly distributed wall and clear border(Panel 1d).

討 論

腺樣型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤臨床極為罕見，由Kepes等［3］于1982年首先報告，此后國內(nèi)陸續(xù)有少量病例報道［4?5］。1988 年，Shintaku 等［6］報告 1 例腺樣型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，電子顯微鏡觀察可見腫瘤細(xì)胞具有不成熟星形細(xì)胞瘤特征。2004年，du Plessis等［7］分別對腺樣型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的典型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤成分和腺樣結(jié)構(gòu)進(jìn)行分子生物學(xué)檢測，結(jié)果顯示，兩種成分均存在染色體17p13和10q22～26缺失以及TP53基因密碼子209和6號外顯子缺失，因此認(rèn)為二者雖然組織學(xué)形態(tài)不同，但是具有相同的基因譜系。

腺樣型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織學(xué)形態(tài)特征為，典型多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織中出現(xiàn)邊緣銳利、間質(zhì)呈黏液樣變的腺樣腫瘤細(xì)胞區(qū)域，典型腺樣型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤區(qū)域至少占1個低倍視野（LPF）方診斷為腺樣型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。腺樣結(jié)構(gòu)區(qū)域的腫瘤細(xì)胞中等大小，胞質(zhì)較少，胞核大小較為一致、呈圓形或卵圓形、核深染、核分裂象多見［20～52/10個高倍視野（HPF）］；腫瘤細(xì)胞呈條索狀、篩狀、腺腔樣或乳頭狀相互黏附、緊密排列；可見腎小球樣血管內(nèi)皮細(xì)胞增生；均可見壞死，但通常為凝固性壞死，而“柵欄”狀壞死較為少見。腫瘤組織中還可見肉瘤細(xì)胞成分，偶可見骨、軟骨和（或）橫紋肌母細(xì)胞化生。免疫組織化學(xué)染色，腺樣型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的兩種成分均表達(dá) GFAP、S?100和Vim［1］。

圖2 光學(xué)顯微鏡觀察所見 HE染色 2a 腫瘤組織位于腦實(shí)質(zhì)內(nèi)，與周圍腦組織界限清晰；部分腫瘤細(xì)胞呈巢狀，細(xì)胞間黏液豐富 ×100 2b 腫瘤組織與周圍腦組織界限清晰，腫瘤細(xì)胞密集排列 ×100 2c 部分腫瘤細(xì)胞呈條索狀排列 ×200 2d 部分腫瘤細(xì)胞呈篩狀或腺腔樣排列 ×200 2e 腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)較少，胞核大小較一致、呈圓形或卵圓形、核深染，偶見明顯核仁 ×400 2f 可見腎小球樣血管內(nèi)皮細(xì)胞增生 ×200Figure 2 Optical microscopy findings HE staining The tumor was located in brain parenchyma and had a clear border with adjacent brain tissue.Some tumor cells presented a nest growing pattern and mucus scattered in some regions(Panel 2a). ×100 The tumor had a clear border with adjacent brain tissue and tumor cells were densely arranged(Panel 2b). ×100 Tumor cells were arranged in strip(Panel 2c),cribriform or adenoid patterns(Panel 2d). ×200 Tumor cells contained few cytoplasm with round or oval uniform hyperchromatic nuclei and occasionally obvious nucleoli(Panel 2e). ×400 Proliferation of glomeruloid vascular endothelial cells could be seen(Panel 2f). ×200

圖3 光學(xué)顯微鏡觀察所見 免疫組織化學(xué)染色（ABC法） 3a 腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)彌漫性表達(dá)GFAP ×200 3b 腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)彌漫性表達(dá)Vim ×200 3c 腫瘤細(xì)胞胞核表達(dá)Olig?2 ×400 3d 大多數(shù)腫瘤細(xì)胞胞核表達(dá)P53 ×400 3e 腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)和胞核表達(dá)S?100 ×200 3f 腫瘤細(xì)胞Ki?67抗原標(biāo)記指數(shù)約為76.80% ×200Figure 3 Optical microscopy findings Immunohistochemical staining(ABC) Cytoplasm of tumor cells were diffusely positive for GFAP(Panel 3a). ×200 Cytoplasm of tumor cells were positive for Vim(Panel 3b). ×200 Nuclei of tumor cells were positive for Olig?2(Panel 3c). ×400 Nuclei of most tumor cells were positive for P53(Panel 3d). ×400 Cytoplasm and nuclei of tumor cells were positive for S?100(Panel 3e). × 200 Ki?67 labeling index was 76.80%(Panel 3f). × 200

該例患者腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)彌漫性表達(dá)GFAP、胞核表達(dá)Olig?2，可以肯定腫瘤來源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，且上皮標(biāo)志物均呈陰性，18F?FDG PET未見原發(fā)病灶。盡管腫瘤組織學(xué)形態(tài)類似腺癌樣改變，但仍是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的腺樣分化。因此，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中出現(xiàn)腺樣結(jié)構(gòu)時，免疫組織化學(xué)染色和超微結(jié)構(gòu)觀察是必要的，胞質(zhì)GFAP陽性、上皮標(biāo)志物陰性有助于明確診斷，亦可見部分腺樣結(jié)構(gòu)區(qū)域同時表達(dá)兩種類型標(biāo)志物或GFAP呈陰性、上皮標(biāo)志物呈陽性的報道，必要時應(yīng)行基因檢測方明確診斷［8］。與典型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相同，腺樣型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者預(yù)后較差，積極的手術(shù)治療和術(shù)后輔助放射治療和藥物化療可以不同程度地延長生存期和改善生活質(zhì)量。

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