胃鏡活檢病理為高級別上皮內(nèi)瘤變的外科精準(zhǔn)治療

蘇昭然 ，王賢，束寬山 ，鄭明，方志恒 ，邢益祥，王貴和

（安徽省銅陵市人民醫(yī)院 1. 胃腸外科 2. 內(nèi)鏡中心 3. 病理科，安徽 銅陵 244000）

胃高級別上皮內(nèi)瘤變（h i g h g r a d e intraepithelial neoplasia，HGIN）是指胃黏膜上皮組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞學(xué)異常擴(kuò)展至胃黏膜上皮層的上半部乃至全層[1]。2002年WHO維也納共識對胃HGIN定義做出修訂，將原位癌和部分病理診斷浸潤情況不明的情況也歸入其中[2]。鑒于近年來我國消化內(nèi)鏡、病理診斷整體水平的提升，胃鏡病變活檢診斷HGIN的病例呈逐年大幅上升趨勢。然而諸多臨床研究已證實，胃鏡活檢病理的HGIN診斷往往不能準(zhǔn)確的反應(yīng)病變的整體病理情況[3-5]，因此該類患者的治療決策往往極為棘手。本文就筆者團(tuán)隊近年對于該類患者的臨床治療體會和研究結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2014年1月—2017年9月銅陵市人民醫(yī)院胃腸外科收治胃內(nèi)病變首次胃鏡活檢病理為HGIN患者共70例。本組患者均接受根治性手術(shù)和/或內(nèi)鏡下治療后取得完整病變的組織學(xué)病理?；颊咭话闱闆r詳見表1。

1.2 術(shù)前檢查

術(shù)前常規(guī)進(jìn)行血常規(guī)、血生化、凝血功能、腫瘤標(biāo)志物等血液學(xué)檢查以及心電圖和全胸片檢查并進(jìn)行營養(yǎng)狀態(tài)評估。內(nèi)鏡及影像學(xué)檢查：所有患者入院后常規(guī)進(jìn)行胃鏡及超聲胃鏡檢查，評估病灶的大小，大體分型，測量病灶口側(cè)緣距離齒狀線的距離，并采用超聲內(nèi)鏡技術(shù)（EUS）評估病灶的浸潤深度。病灶大體分型采用日本內(nèi)窺鏡學(xué)會規(guī)定的早期胃癌大體分型方案?；颊唢嬎? 000 mL后行胃增強CT檢查，了解病灶是否存在漿膜侵犯，是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，胃周及腹主動脈旁是否存在腫大淋巴結(jié)。EUS及CT顯示淋巴結(jié)最長徑＞0.8 cm視為淋巴結(jié)腫大。

表1 70例胃鏡活檢診斷HGIN患者的一般資料Table 1 General data of the 70 patients diagnosed as HGIN by endoscopic biopsy

1.3 外科手術(shù)治療

本組患者手術(shù)治療由一組外科治療手術(shù)醫(yī)師完成，標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式根據(jù)病灶口側(cè)緣至齒狀線的距離選擇傳統(tǒng)開腹/腹腔鏡輔助根治性近/遠(yuǎn)端胃或全胃切除除聯(lián)合D2淋巴結(jié)清掃術(shù)（圖1），D2淋巴結(jié)清順序及掃范圍定義參照參考文獻(xiàn)6。標(biāo)準(zhǔn)的消化道重建方法為：遠(yuǎn)端胃切除后采用BI或cut/uncut Roux-en-Y吻合；全胃切除后行Roux-en-Y吻合。

圖1 腹腔鏡輔助胃癌根治術(shù)D2淋巴結(jié)清掃Figure 1 Laparoscopic assisted radical gastrectomy with D2 lymph node dissection

1.4 內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）

單人操作電子胃鏡至病變部位。采用APC氬離子凝固器于病灶邊緣0.5 cm外進(jìn)行電凝標(biāo)記1圈，確定切除區(qū)域。使用亞甲藍(lán)染色溶液于病灶邊緣標(biāo)記點外側(cè)進(jìn)行多點黏膜下注射，抬舉病灶，沿標(biāo)記點外用鉤形刀切開病變周圍胃黏膜組織。采用針刀或IT刀于病灶下方沿黏膜下層與肌層之間的疏松組織間隙進(jìn)行剝離。采用噴射凝固或者鈦夾關(guān)閉方式進(jìn)行創(chuàng)面止血（圖2）。

1.5 術(shù)中及術(shù)后病理

術(shù)中及術(shù)后病理常規(guī)同一組病理醫(yī)師完成。ESD病理標(biāo)本固定4周后進(jìn)行術(shù)中冷凍檢查，評估病變類型、平面/深面切緣以及浸潤深度。術(shù)后病理常規(guī)包括HE染色劑免疫組化等，進(jìn)一步明確病變類型，并評估神經(jīng)、脈管有無侵犯。

圖2 ESD剝離胃黏膜病變送快速冷凍病理檢查Figure 2 ESD of gastric mucosal lesions for rapid frozen pathological examination

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，連續(xù)變量計量資料結(jié)果采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗比較組間差異，分類變量的組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床治療及短期預(yù)后

本組22例患者接受了開腹/腹腔鏡根治性遠(yuǎn)端胃切除術(shù)，39例患者接受了開腹/腹腔鏡根治性全胃切除術(shù)，1例根治性近端胃切除術(shù)，7例患者接受治愈性ESD治療，1例患者接受ESD術(shù)中冷凍病理為腺癌且不符合治愈性標(biāo)準(zhǔn)術(shù)中中轉(zhuǎn)腹腔鏡下根治性全胃切除術(shù)。本組患者術(shù)后均恢復(fù)良好康復(fù)出院，術(shù)后中位住院時間11 d?；颊咝g(shù)后均無術(shù)后出血、吻合口瘺、腹腔內(nèi)感染、腸梗阻等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。

2.2 術(shù)后病理結(jié)果

本組所有患者均通過手術(shù)治療及內(nèi)鏡治療獲得了完整病灶的病理診斷，7例患者術(shù)后病理維持HGIN的診斷，3例為低級別上皮內(nèi)瘤變（low grade intraepithelial neoplasia，LGIN）及黏膜慢性炎，1例術(shù)后病理診斷為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，其余59例術(shù)后病理均診斷為腺癌，其中高/中分化37例，低/未分化22例。其中早期胃癌（pT1）27例，進(jìn)展期胃癌32例。59例術(shù)后病理診斷胃癌患者中2例接受了ESD根治性治療，其余患者接受直接手術(shù)治療或ESD中轉(zhuǎn)手術(shù)治療。接受手術(shù)治療的胃癌患者中有15例存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2.3 病變整體與胃鏡活檢病理差異危險因素分析

根據(jù)ESD或手術(shù)切除后病理是否高于胃鏡活檢病理將患者分為兩組，其中未過低診斷組（術(shù)后病理維持HGIN、LGIN以及黏膜慢性炎）10例，過低診斷組（術(shù)后病理診斷腺癌及淋巴瘤）60例，采用單因素分析方法研究活檢與完整病理存在差異的臨床特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡、EUS評估黏膜下層侵犯可疑、胃周淋巴結(jié)腫大的比率在兩組間存在統(tǒng)計學(xué)差異（均P＜0.05）（表2）。

表2 胃鏡活檢與術(shù)后病理差異因素的單變量分析Table 2 Univariate analysis of factors for difference between endoscopic biopsy and postoperative pathological examination

2.4 活檢HGIN的決策樹

近年來隨著腹腔鏡腔鏡及內(nèi)鏡治療技術(shù)水平的進(jìn)步，在近年來筆者團(tuán)隊制定了基于內(nèi)鏡下診斷、影像學(xué)評估和CEA血清水平等臨床特征的決策樹（表3），以用于胃內(nèi)病變活檢病理診斷為高瘤變患者的治療方案制定，本研究的后期病例的治療方式?jīng)Q策均遵循該決策樹。

表3 胃內(nèi)病變活檢病理診斷為HGIN患者的治療決策樹 注：1）腹部雙期增強CT及EUS檢查見胃周淋巴結(jié)最長徑＞0.8 cm；2）對于病變高度疑似浸潤、合并深大潰瘍以及黏膜下注射隆起困難的病變，ESD術(shù)中不必過度追求完整切除，可作為病變大塊活檢技術(shù)以提供明確病理診斷；3）病灶≤2 cm的分化型黏膜內(nèi)癌，不合并潰瘍，切緣凈，無脈管侵犯；4）術(shù)中快速病理仍然診斷HGIN但切緣不凈時可以繼續(xù)擴(kuò)大ESD切緣直至切緣干凈Table 3 Decision tree for treatment of HGIN diagnosed by endoscopic biopsy Note: 1) Abdominal dual-phase contrast-enhanced CT and EUS showing the longest diameter of the perigastric lymph node ＞0.8 cm; 2) For lesions highly suspicious for invasion and with deep ulcers or no swelling after submucosal injection, excessive pursuit for complete resection is not recommended, and en bloc biopsy can be performed for def i nite diagnosis; 3) Intramucosal carcinoma less than 2 cm, with clear surgical margins and on complicated ulcer and no vascular invasion; 4) For lesions still diagnosed as HGIN by intraoperative fast pathological examination, with unclear surgical margin, extended ESD scope can be made until achievement of the clear surgical margins

3 討 論

目前慢性胃炎→萎縮性胃炎→腸上皮化生→HGIN→胃癌這一疾病發(fā)生發(fā)展模式已被廣泛認(rèn)可。胃黏膜上皮異型增生與胃癌的發(fā)病具有密切相關(guān)性，是公認(rèn)的重要癌前期病變[7-9]。相關(guān)研究[10-12]發(fā)現(xiàn)HGIN患者若不予以臨床干預(yù)，35%～78%的患者將進(jìn)展為胃癌。因此2002年WTO的維也納共識中明確提出對于這類患者必須予以包括手術(shù)切除或內(nèi)鏡切除在內(nèi)的外科干預(yù)治療[2]。

胃鏡活檢病理檢查是目前診斷胃黏膜病變的最主要手段。而近年來國內(nèi)外大量的臨床回顧[13-14]發(fā)現(xiàn)胃鏡活檢病理結(jié)果往往并不能準(zhǔn)確的反應(yīng)胃黏膜病變的整體病理。國外眾多研究[15-17]發(fā)現(xiàn)16%～90%胃鏡活檢病理診斷HGIN的胃黏膜病變其實發(fā)展至到胃癌的程度。在本研究中，56例患者的只有12%的患者術(shù)后病理維持HGIN的診斷，其余患者術(shù)后病理均有差異，其中23例患者已發(fā)展至進(jìn)展期胃癌、11例患者甚至合并有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。其原因主要是由于中國目前對于胃癌的診斷基本均遵循歐美國家的標(biāo)準(zhǔn)，即鏡下必須觀察到浸潤現(xiàn)象（細(xì)胞異性增生突破固有膜）時才能做出癌的診斷。這就導(dǎo)致一旦活檢組織較淺，未取到合適的黏膜肌層，或黏膜肌層已被完全破壞無法明確辨識，胃癌患者的活檢病理鏡下不能發(fā)現(xiàn)明確的浸潤現(xiàn)象時，而只能做出HGIN的診斷。

由于胃鏡活檢病理和病變整體病理較高的差異率，使得這類患者的臨床治療決策極為棘手：臨床治療不足時，可能導(dǎo)致胃癌患者不能得到根治性治療，而治療過度時可能造成HGIN患者不必要的器官損失。筆者團(tuán)隊基于近年來胃癌腹腔鏡手術(shù)技術(shù)、內(nèi)鏡治療技術(shù)的進(jìn)展和HGIN患者診療經(jīng)驗的積累制定了一個該類患者治療決策樹，以避免以上情況的發(fā)生。基于目前腹腔鏡下遠(yuǎn)端胃切除較小的手術(shù)創(chuàng)傷，良好的近期預(yù)后和遠(yuǎn)期生活質(zhì)量[18-22]，筆者認(rèn)為病變位于胃的中下部預(yù)計遠(yuǎn)端胃切除即可以保證切緣，且合并EUS懷疑黏膜下層浸潤、胃周淋巴結(jié)腫大或病變合并潰瘍等差異高危臨床特征的患者，可直接行腹腔鏡下遠(yuǎn)端胃切除，即使術(shù)后病理仍然維持HGIN的診斷，仍然可以接受，并同時避免病理差異高?；颊逧SD治療后再次追加手術(shù)的治療經(jīng)濟(jì)花費，減少患者痛苦。在本研究中，雖然單因素分析未發(fā)現(xiàn)術(shù)前血清CEA水平在兩組患者間存在統(tǒng)計學(xué)差異，但考慮該指標(biāo)對于胃癌診斷敏感性已被眾多學(xué)者[23-25]所公認(rèn)，因此在筆者研究單位中目前亦被作為胃鏡病理診斷HGIN患者直接行遠(yuǎn)端胃切除的重要決策指標(biāo)。

由于近端胃、全胃切除術(shù)后患者常合并營養(yǎng)不良、貧血、反流性食管炎等諸多影響患者生存質(zhì)量的遠(yuǎn)期并發(fā)癥，筆者認(rèn)為對于HGIN的患者實施該類手術(shù)應(yīng)視為過度治療。因此本決策樹中對于病變位于胃體上部、賁門的患者，無論患者存在整體病理存在差異的高危臨床特征，均不應(yīng)貿(mào)然實施手術(shù)。近年來隨著內(nèi)鏡治療技術(shù)的進(jìn)展，ESD成為該類患者較好的臨床治療方法[15]。對于HGIN和部分早期胃癌患者，ESD不僅可以明確病理診斷亦可作為根治性治療手段[26]。而對于不符合內(nèi)鏡治愈標(biāo)準(zhǔn)的胃癌患者，ESD提供的深達(dá)肌層的大塊活檢組織亦可以幫助明確病理診斷，為后續(xù)的手術(shù)治療提供依據(jù)。其對于有經(jīng)驗的治療團(tuán)隊，手術(shù)治療的追加可以在ESD術(shù)中冷凍結(jié)果后同期進(jìn)行。

本研究首次對胃鏡病理活檢診斷為HGIN患者的治療決策進(jìn)行了初步探索，但亦存納入樣本量較少的問題，其研究結(jié)果可為大樣本量多中心的深入研究提供幫助。

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