合成N-甲基酪胺的中間產物制備及其1H-NMR圖譜表征

武永軍，卓 馨，劉 超，吳 麗

（ 宿州學院 化學化工學院，安徽 宿州 234000）

0．引言

N-甲基酪胺是一種良好的抗休克性藥物，是很好的醫(yī)用藥品[1]。它能夠加快冠脈流量和腎血流量，降低心肌氧耗作用，同時其誘發(fā)心肌節(jié)律的作用很強、很有利于排尿，但是它也有一定的低毒性。在臨床中可以與對羥弗林配合使用，可明顯地增強抗休克療效[2]。因此，對N-甲基酪胺合成方法的進一步研究探討，在理論和實際應用上都有著非常重要的意義。

本合成路線是以苯酚為起始原料，在三氯化鋁催化下與氯乙酰氯進行F-C?；磻缓髮Ψ磻a物進行甲胺化反應，最后對所得產物進行還原處理。本方法對產物選擇性較強，提高了N-甲基酪胺的產率和保證了N-甲基酪胺的純度。相對于其他合成路線而言，具有毒害小、原料易得、操作簡單，純化方便等優(yōu)點。

1．合成機理

1．1．F-C?；磻?/h3>

在三氯化鋁催化下苯酚與氯乙酰氯進行F-C酰基化反應，如圖1所示。

圖1 傅里德耳－克夫特化?；姆磻獧C理Fig.1 The reaction mechanism of Fu - cuff specialized acylated Riedel

1．2．甲胺化反應

用甲胺取代F-C?；磻a物分子中的鹵素，進行甲胺化反應，用得到甲胺基化合物，反應機理如圖2所示。

圖2 甲胺化反應機理Fig.2 Mechanism of methylamine reaction

1．3．克萊蒙森還原反應

對甲胺化反應產物進行還原，其反應歷程包括兩種可能[4-6]，如圖3和圖4所示：

(1)碳負離子中間體歷程

(2)自由基中間體歷程

圖4 自由基中間體歷程Fig.4 Process of free radical intermediates

2．材料與方法

2．1．實驗試劑

苯酚（分析純，阿拉?。?；甲胺（水溶液，分析純，阿拉?。?；甲胺（醇溶液，分析純，阿拉丁）；無水三氯化鋁（工業(yè)級，天津市光復科技發(fā)展有限公司）；二氯甲烷（分析純，國藥集團化學試劑有限公司）；乙酸乙酯（分析純，上海蘇懿化學試劑有限公司）；濃鹽酸（分析純，阿拉?。?；鋅粒（分析純，國藥集團化學試劑有限公司）。

2．2．實驗儀器

GS-12-2型電子恒速攪拌器，美國PE公司；AV-300(300 MHz)型核磁共振儀，美國PE公司；DZF-6020型真空干燥箱，上海三發(fā)科學儀器有限公司；GSY型循環(huán)高溫油浴鍋，南京予凱儀器設備有限公司；DF-101S型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，上海司樂儀器有限公司；85-1型磁力攪拌器，上海司樂儀器有限公司。

2．3．方法

2．3．1．N-甲基酪胺的制備

本合成路線是以苯酚為起始原料，在三氯化鋁催化下與氯乙酰氯進行F-C?；磻?，然后對反應產物進行甲胺化反應，最后對所得產物進行還原處理。反應方程式如圖5所示：

圖5 N-甲基酪胺的合成路線Fig.5 Synthesis route of N-tyramine

2．3．2． 2-氯乙酰氧基苯基乙酮的合成

取4.7 g苯酚加至20 mL二氯甲烷中，冰浴冷卻至0～5℃，攪拌下緩慢分批加入無水三氯化鋁16.7 g，控制溫度5～10℃。同溫下加熱，在半小時內緩慢地滴加氯乙酰氯12.5 g，溶液呈淡黃色，滴加完畢后同溫下反應2～3 h，溶液變成紅褐色，最后再升高溫至室溫并反應4～5 h左右。反應結束后將反應液慢慢倒入冰水中，攪拌30 min，控制溫度在10℃以下，過濾，濾餅分別用100 mL水洗滌三次。將得到的白色固體在50℃下減壓干燥，得到白色粉末狀固體（3）8.04 g（產率64.6%）。

2．3．3．2-甲胺基-1-（4-羥基苯基）乙酮（4）的合成

取固體（3）6 g于室溫分批加至50 mL 33%甲胺醇溶液中，溶液變成紅色，室溫反應5 h。減壓蒸除甲胺及水，得到黑色固體，剩余物中加入乙醇20 mL，加濃鹽酸調pH至3～4，0～5℃下慢慢攪拌析晶，過濾，濾餅用冷乙醇洗滌，將濾渣在40℃下減壓干燥，得紅棕色固體粉末（4）1.2 g（產率17.1%）。

2．3．4． N-甲基酪胺（1）的還原制備

把鋅粒5 g左右、二氯化汞液體10 mL左右、濃鹽酸5 mL和水100 mL混合在一起攪拌大約5 min，靜置。首先除去水層，然后再用鹽酸的水溶液萃取處理。取1 g固體（4），于室溫加入上述溶液中，攪拌反應3 h，減壓蒸除水和氯化氫，加入20 mL乙醇溶解，濾去固體不溶物，蒸干濾液后無固體出現(xiàn)。

3．1H-NMR圖譜表征結果

取過柱得到的樣品，反復旋蒸之后，加入少量分析純三氯甲烷旋蒸，之后加入氘代氯仿或氘代DMSO，制備成核磁樣品，測試溫度15～20℃。

3．1． 2-氯-1-（4-氯乙酰氧基苯基）乙酮（3）的1H-NMR圖譜分析（氘代氯仿）。

圖6 實驗產物（3）的1H-NMR圖譜Fig.6 The1H-NMR diagram of the experimental product(3)

氯-1-（4-氯乙酰氧基苯基）乙酮（3）的1H-NMR圖譜如圖（6）所示。截取圖（6）左邊部分放大（圖7所示），可以在δ：8.0和δ：7.3找到兩種芳環(huán)氫。

截取圖（6）中間部分放大（圖8所示），可以在δ：4.7和δ：4.3找到兩種亞甲基的氫。

圖7 左邊部分放大1H-NMR圖譜Fig.7 The left portion amplifies the1H-NMR spectrum

3．2．2-甲胺基-1-（4-羥基苯基）乙酮（4）的1H-NMR圖譜分析（氘代DMSO）

2-甲胺基-1-（4-羥基苯基）乙酮（4）的1H-NMR圖譜如圖（9）所示。截取圖（9）左邊部分放大（圖10所示），可以在δ：10.7找到羥基氫。

圖8 中間部分放大1H-NMR圖譜Fig.8 The middle section amplifies the 1H-NMR spectrum

圖9 實驗產物（4）的H-NMR圖譜Fig.9 The1H-NMR diagram of the experimental product(4)

截取中間靠左部分放大（圖11所示），可以在δ：7.8和δ：6.9找到兩種芳環(huán)氫。

截取中間靠右部分放大（圖12所示），可以在δ：4.6找到亞甲基氫。

截取右邊部分放大（圖13所示），可以在δ：2.6找到甲基氫。

合成中間體（3）：通過實驗1H-NMR圖譜可知該實驗產物就是2-氯-1-（4-氯乙酰氧基苯基）乙酮（3），但在δ：7.2有雜質峰，說明產物中還有部分雜質沒有分離完全。合成中間體（4）：通過實驗1H-NMR圖譜可發(fā)現(xiàn)，該實驗產物就是2-甲胺基-1-（4-羥基苯基）乙酮（4），因為氨基氫是活潑氫，在1H-NMR圖譜中一般檢測不到。圖中氘代DMSO的位移為δ：2.5。從1H-NMR圖譜我們可以確定兩個關鍵中間體都被成功合成出來了，除化合物（3）有部分雜質沒有除去，總體純度還是很高的。

圖10 左邊部分放大1H-NMR圖譜Fig.10 The left portion amplifies the1H-NMR spectrum

圖11 中間靠左部分放大1H-NMR圖譜Fig.11 The middle left part of the amplification patterns of1H-NMR

圖12 中間靠右部分放大1H-NMR圖譜Fig.12 The right of the center part of the amplification patterns of1H-NMR

圖13 右邊部分放大1H-NMR圖譜Fig.13 The right section amplifies the 1H-NMR spectrum

5．總結

以苯酚、氯乙酰氯和甲胺為原料，無水三氯化鋁為催化劑，合成出兩種重要的反應中間產物。采用1HNMR圖譜分析證明合成出4-氯乙酰氧基苯基乙酮和2-甲胺基-1-（4-羥基苯基）乙酮這兩種重要的反應中間產物。其中，4-氯乙酰氧基苯基乙酮的產率為64.6%，2-甲胺基-1-（4-羥基苯基）乙酮的產率為17.1%。。本合成方法具有反應條件溫和，操作步驟少，操作過程相對簡單，環(huán)境污染小的優(yōu)點。

[1]江蘇新醫(yī)學院．中藥大辭典[M]．上海：上?？茖W技術出版社，1986：1508-1511．

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