惡性腹膜間皮瘤25例臨床分析

李寧寧，白春梅，王穎軼，葛郁平，趙 林

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 100032

ActaAcadMedSin，2018,40(2)：211-218

惡性間皮瘤是一種來(lái)源于漿膜的少見(jiàn)惡性腫瘤，可發(fā)生于胸膜、腹膜、心包、睪丸鞘膜。惡性腹膜間皮瘤(malignant peritoneal mesothelioma，MPM)占所有類型間皮瘤的1/5。該病起病隱匿、預(yù)后差[1]。目前主要治療方法有減瘤手術(shù)(cytoreductive surgery，CRS)、腹腔熱灌注化療(heated intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)、全身化療等。本研究回顧性分析北京協(xié)和醫(yī)院25例MPM患者的臨床資料，進(jìn)一步探討其診療及預(yù)后因素。

對(duì)象和方法

對(duì)象收集1993至2017年北京協(xié)和醫(yī)院收治的資料完整的惡性腹膜間皮瘤患者25例，所有患者均接受影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查，均經(jīng)病理學(xué)確診，病理學(xué)診斷符合2012年美國(guó)《間皮瘤病理學(xué)診斷指南》[2]。

方法對(duì)25例MPM患者的臨床表現(xiàn)、病理特點(diǎn)、治療、轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行回顧性總結(jié)，并分析療效及預(yù)后因素。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 16.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。應(yīng)用Kaplan-Meier生存分析、時(shí)序檢驗(yàn)(log-rank test)進(jìn)行單因素分析；應(yīng)用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素生存分析，評(píng)價(jià)預(yù)后因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

臨床特點(diǎn)25例患者，男女比例1∶1.27。年齡22～67歲，中位年齡50歲。所有患者均無(wú)石棉接觸史。臨床表現(xiàn)為腹脹、腹痛、腹水、腹部包塊等；發(fā)熱7例，37.8～39.0度；血小板增多6例(24%)。23例患者病變局限于腹盆腔；2例(8%)患者出現(xiàn)腹腔外轉(zhuǎn)移，其中1例為腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，1例為雙側(cè)內(nèi)乳、心膈角及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。4例患者無(wú)癥狀意外診斷。24例(96%)患者腫瘤分型為彌漫型、1例(4%)為局限型。所有患者體力評(píng)分0～2分。5例(20%)患者接受減瘤手術(shù)；12例(48%)患者接受腹腔灌注化療；24例(96%)患者接受全身化療。

影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查所有患者均完善胸腹盆增強(qiáng)CT、血清腫瘤標(biāo)記物及血沉、全血細(xì)胞分析、C反應(yīng)蛋白等檢查。部分患者行腹腔穿刺、腹腔鏡探查術(shù)。胸腹盆增強(qiáng)CT：19例(76%)表現(xiàn)為腹盆腔積液，腹膜或網(wǎng)膜增厚25例(100%)，胸腹腔淋巴結(jié)腫大4例(16%)。CA125增高(54～1642 U/ml)15例(60%)，CA125值隨病情變化波動(dòng)。10例患者(40%)行腹腔穿刺，腹水均為滲出液，白細(xì)胞(300～28 439)×106/L；8例(88.8%)以單核細(xì)胞為主(60%～88%)。腹水細(xì)胞學(xué)檢測(cè)7例，陽(yáng)性率14.3%。血小板增多[(313～889)×109/L] 6例(24%)。血沉增高4例(16%)。C反應(yīng)蛋白增高3例(12%)。19例(76%)患者行腹腔鏡手術(shù)，術(shù)中見(jiàn)網(wǎng)膜或腹膜表面灰白色或粟粒樣結(jié)節(jié)，大網(wǎng)膜或腹膜呈餅狀、棉被樣；11例可見(jiàn)腸管表面或腸系膜種植結(jié)節(jié)，受累部位有胃(1例)、小腸(3例)、闌尾(2例)、直乙交界(1例)。

病理及免疫組織化學(xué)特點(diǎn)24例患者經(jīng)組織學(xué)確診，1例經(jīng)腹水細(xì)胞學(xué)確診。25例均為上皮型；3例為乳頭狀間皮瘤，其中1例為分化良好的乳頭狀間皮瘤。25例患者均進(jìn)行鈣網(wǎng)膜蛋白、細(xì)胞角蛋白(cytokeratin，CK)5/6、腎母細(xì)胞瘤蛋白1(Wilms tumor 1，WT- 1)免疫組織化學(xué)檢測(cè)，陽(yáng)性率分別為36%、100%及92%。13例癌胚抗原染色，陽(yáng)性率7.7%。10例增殖細(xì)胞相關(guān)的核抗原(Ki- 67)檢測(cè)，Ki- 67≤5% 5例，Ki-67在20%～60% 5例。8例CK7及CK20染色，均為CK7(+)、CK20(-)。8例波形蛋白染色，陽(yáng)性率87.5%。5例行P53染色，陽(yáng)性率40%。人表皮膜抗原、轉(zhuǎn)錄因子配對(duì)盒基因8、雌激素受體、孕激素受體、基因系尾型同源盒基因、上皮細(xì)胞黏附分子、上皮細(xì)胞表面糖蛋白、LeuM1、Bg8、B72.3等檢測(cè)，均為陰性。

治療情況患者接受手術(shù)、腹腔灌注化療、全身化療等治療。

腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)：6例(24%)患者行CRS，其中4例切除受累的子宮、雙附件、腹膜及大網(wǎng)膜；5例行腫大的腹腔淋巴結(jié)清掃，2例切除闌尾。1例患者進(jìn)行2次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。

腹腔(熱)灌注化療：腹腔灌注治療12例(48%)，11例應(yīng)用化療藥物，1例應(yīng)用白介素- 2(200萬(wàn)～400萬(wàn)U，周期21 d)。單藥順鉑6例(50～100 mg，周期21 d)；順鉑、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷聯(lián)合灌注4例(PAFC方案；順鉑 100 mg，5-氟尿嘧啶750 mg，阿糖胞苷 300 mg，第1～2天；周期28 d)，血管內(nèi)皮抑素1例(45 mg，周期21 d)。

全身化療及靶向治療：24例患者行全身化療。

16例培美曲塞化療(500 mg/m2體表面積，周期21 d)，中位周期數(shù)6。部分緩解(partial response，PR)4例(25%)，穩(wěn)定(stable disease，SD)10例(62.5%)；客觀緩解率(overall response rate，ORR)25%，疾病控制率(disease control rate，DCR)87.5%。中位無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)8個(gè)月，中位總生存期(overall survival，OS)26個(gè)月。2例化療與貝伐單抗(7.5 mg/m2體表面積，周期21 d)聯(lián)合，療效均為SD。2例患者在一線維持治療時(shí)選用口服沙利度胺(50～125 mg/d)，均因藥物不良反應(yīng)分別于2個(gè)月、6個(gè)月后停藥。

3例應(yīng)用紫杉醇(175 mg/m2，周期21 d)聯(lián)合鉑類(順鉑75 mg/m2體表面積或卡鉑曲線下面積=5)化療，ORR 33%；PFS分別為150、3個(gè)月；1例PFS未達(dá)到(>40個(gè)月)。OS為150、16個(gè)月，1例OS未達(dá)到。

5例應(yīng)用含環(huán)磷酰胺方案(800 mg/m2體表面積，周期21 d)化療，ORR 20%，DCR 60%；中位PFS 9個(gè)月；中位OS 26個(gè)月。

應(yīng)用二線及以上治療9例。二次應(yīng)用培美曲塞治療2例(500 mg/m2體表面積，周期21 d)，其中1例同時(shí)聯(lián)合口服索坦(12.5～50 mg/d)，療效PR，PFS未達(dá)到(>29個(gè)月)；1例應(yīng)用培美曲塞聯(lián)合順鉑(75 mg/m2體表面積，周期21 d)，療效SD，PFS未達(dá)到(>24個(gè)月)。二線應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合卡鉑2例，PFS分別為4、8個(gè)月。吉西他濱(1 g/m2體表面積；第1、8天，周期21 d)化療3例，中位PFS 2個(gè)月。應(yīng)用拓?fù)涮婵礫劑量1.2 mg/(m2體表面積·d)，第1～5天；周期21 d]、FOLFOX6(奧沙利鉑85 mg/m2體表面積，第1天；氟尿嘧啶400 mg/m2體表面積，第1天+1200 mg/m2體表面積，持續(xù)靜脈輸注，第1～2天；亞葉酸鈣400 mg/m2體表面積，周期14 d)各1例，PFS 1.5個(gè)月。

療效與預(yù)后因素統(tǒng)計(jì)分析25例患者的隨訪時(shí)間5～288個(gè)月，觀察的起始時(shí)間為患者腹膜間皮瘤的確診日期，觀察終點(diǎn)為隨訪日期2017年5月25日。所有患者的中位OS 26個(gè)月；1、2、5年生存率分別為74.2%、52.4%和16.7%。生存曲線見(jiàn)圖1。25例患者病情進(jìn)展均出現(xiàn)在腹盆腔，主要表現(xiàn)為腹脹、腹腔積液增多、血清CA125增高等；其中1例患者原腹主動(dòng)脈旁轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)在腹膜病變進(jìn)展同時(shí)進(jìn)行性增大。

對(duì)年齡(<50歲/≥50歲)、性別(男/女)、體力評(píng)分(<2分/≥2分)、血小板水平(正常/升高)、減瘤術(shù)(手術(shù)/未手術(shù))應(yīng)用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素生存分析，結(jié)果顯示是否接受減瘤手術(shù)(P=0.018)是腹膜間皮瘤的獨(dú)立預(yù)后因子。風(fēng)險(xiǎn)比=6.889(95%CI=1.386～34.247)(表2)。此外，體力評(píng)分較好有生存延長(zhǎng)的趨勢(shì)(P=0.057)。

圖125例患者的Kaplan-Meier生存曲線

Fig1Kaplan-Meier survival curve of 25 patients

表 1 25例惡性腹膜間皮瘤患者預(yù)后的單因素分析Table 1 Univariate analysis of survival predictors for 25 patients with malignant peritoneal mesothelioma

CRS：減瘤手術(shù)；iv：靜脈化療；ip：腹腔灌注

CRS：cytoreductive surgery；iv：intravenous chemotherapy；ip：peritoneal perfusion

圖2不同治療模式的Kaplan-Meier生存曲線

Fig2Kaplan-Meier survival curves of different modes of therapy

圖3不同性別的 Kaplan-Meier生存曲線

Fig3Kaplan-Meier survival curves of gender

圖4是否進(jìn)行減瘤術(shù)的 Kaplan-Meier生存曲線

Fig4Kaplan-Meier survival curves of cytoreductive surgery

討 論

MPM為罕見(jiàn)腫瘤，近年來(lái)，全球總發(fā)病率有所上升。MPM起病隱匿，臨床表現(xiàn)為腹痛、腹脹等；少數(shù)病例無(wú)癥狀偶然發(fā)現(xiàn)；本研究患者臨床表現(xiàn)大體與文獻(xiàn)報(bào)道相符，其中7例患者起病時(shí)有發(fā)熱，發(fā)熱程度不等，部分伴有血小板增多，考慮為副腫瘤綜合征。研究顯示間皮瘤患者中，可伴有發(fā)熱、血小板增多、低血糖、血栓、溶血性貧血等副腫瘤現(xiàn)象出現(xiàn)[3- 5]。本研究將出現(xiàn)發(fā)熱及血小板增多患者的預(yù)后與其余患者對(duì)比分析，未得到差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)論。由于MPM癥狀不特異，診斷較難，需借助CT、超聲等影像學(xué)手段及血清學(xué)標(biāo)記物協(xié)助診斷。CA125是一種糖蛋白類腫瘤相關(guān)抗原，約25% MPM患者可有CA125增高，但較難用于診斷，可用于監(jiān)測(cè)療效及疾病進(jìn)展[6]。本研究基線CA125增高患者的預(yù)后與正常患者的預(yù)后無(wú)差異，但CA125水平的確反映了疾病的變化趨勢(shì)。有關(guān)腹膜間皮瘤臨床特征、外周血生物標(biāo)記物

表 2 25例惡性腹膜間皮瘤患者預(yù)后多因素分析Table 2 Multivariate Cox regression analysis of survival predictors for 25 patients with malignant peritoneal mesothelioma

譜是否與預(yù)后相關(guān)，目前無(wú)統(tǒng)一結(jié)論；筆者認(rèn)為，本研究在臨床因素與預(yù)后關(guān)系方面的探索，仍有擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究的價(jià)值。

本研究25例患者的病理表現(xiàn)均為上皮型間皮瘤。世界衛(wèi)生組織將MPM分為上皮型、肉瘤型、混合型。上皮型最常見(jiàn)，預(yù)后較好，分化良好的乳頭狀間皮瘤是MPM的變異型，惡性度更低；本研究1例分化良好的乳頭狀MPM患者生存期達(dá)120個(gè)月，預(yù)后遠(yuǎn)優(yōu)于其他24例患者。由于為回顧性分析，本研究25例患者的免疫組織化學(xué)染色指標(biāo)的選擇不完全相同，這是因?yàn)槟壳吧袩o(wú)敏感性和特異性均較好的單一標(biāo)志物可用于免疫組織化學(xué)診斷惡性間皮瘤，有學(xué)者認(rèn)為，兩種間皮細(xì)胞的陽(yáng)性標(biāo)記物與用以鑒別其他腫瘤的陰性標(biāo)記物聯(lián)用，可提高診斷準(zhǔn)確性[2]。本研究采用的指標(biāo)中，陽(yáng)性表達(dá)的有人表皮膜抗原、鈣網(wǎng)膜蛋白、CK 5/6、WT- 1、間皮素等；陰性的有癌胚抗原、Ber-EP4、LeuM1、Bg8、B72.3等。一項(xiàng)52例胸膜間皮瘤的回顧性分析顯示，WT- 1表達(dá)陽(yáng)性的上皮型患者OS明顯延長(zhǎng)[7]。一項(xiàng)多中心前瞻性隊(duì)列研究顯示，Ki- 67低表達(dá)(<15%)預(yù)后較好[8]。在腹膜間皮瘤中，對(duì)于免疫組織化學(xué)與生存的探索較少，因此，本研究針對(duì)免疫組織化學(xué)標(biāo)記物WT- 1、P53、Ki- 67與生存進(jìn)行分析，未得到差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)論，考慮與每組樣本量較小有關(guān)。

本研究6例患者進(jìn)行減瘤手術(shù)，12例患者進(jìn)行腹腔熱灌注化療，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，接受減瘤術(shù)的患者OS明顯延長(zhǎng)，提示局部治療在MPM的治療選擇中至關(guān)重要。多中心回顧性研究顯示，應(yīng)用CRS-HIPEC患者，OS在30～92個(gè)月，5年生存率41%～43%[9]。初始CRS-HIPEC后復(fù)發(fā)的患者，再次接受該治療的患者OS達(dá)54個(gè)月[10]；手術(shù)減瘤效果好的患者，灌注獲益更多[11]。因此，目前CRS聯(lián)合HIPEC也是國(guó)際上針對(duì)MPM的治療推薦。本研究腹腔化療選擇的藥物有順鉑、氟尿嘧啶、阿糖胞苷；文獻(xiàn)報(bào)道的絲裂霉素、多柔比星、紫杉醇等[12]未納入選擇，分析可作為后線的藥物選擇。本研究1例患者應(yīng)用血管內(nèi)皮抑素灌注與靜脈化療結(jié)合，PFS 5個(gè)月。血管內(nèi)皮抑素用于腹腔的研究數(shù)據(jù)不多，有個(gè)例報(bào)道，將血管內(nèi)皮抑素應(yīng)用于間皮瘤患者的腹腔灌注，聯(lián)合靜脈化療，PFS大于27個(gè)月；且治療后腹腔積液明顯減少[12]。

本研究大部分患者選擇培美曲塞為基礎(chǔ)的全身化療，分析結(jié)果顯示，培美曲塞化療組較其他藥物組無(wú)生存優(yōu)勢(shì)，可能與樣本量小有關(guān)；本研究應(yīng)用紫杉醇及環(huán)磷酰胺化療的患者，其不良反應(yīng)可耐受，生存期達(dá)16～150個(gè)月。目前認(rèn)為，全身化療是除CRS-HIPEC外合理的治療選擇；大部分研究支持選用含培美曲塞的方案，若患者體力狀態(tài)好可考慮聯(lián)合鉑類治療。2002至2004年，一項(xiàng)納入1056例間皮瘤患者的Ⅲ期臨床研究中，98 例(9.3%)為腹膜間皮瘤患者，應(yīng)用培美曲塞聯(lián)合順鉑治療6周期，DCR達(dá)71.2%，中位OS 13.1個(gè)月[13]。吉西他濱、伊立替康、長(zhǎng)春瑞濱等藥物在MPM中的有效性仍未得到證實(shí)[14- 16]，可作為二線選擇。本研究應(yīng)用的紫杉醇及環(huán)磷酰胺化療的相關(guān)研究數(shù)據(jù)較少，筆者認(rèn)為有擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究的意義。本研究3例患者在CRS-HIPEC基礎(chǔ)上聯(lián)合全身化療，耐受較好，這種治療模式目前有一定爭(zhēng)議。2016年Kepenekian等[17]研究顯示，新輔助化療降低5年生存率，而輔助化療與CRS-HIPEC聯(lián)合，有改善生存的趨勢(shì)。對(duì)于分化良好的乳頭狀間皮瘤，目前認(rèn)為其手術(shù)切除后治愈率較高，不建議進(jìn)行廣泛的CRS和HIPEC；但需長(zhǎng)期隨訪[18]。

考慮到腹膜間皮瘤為血管較豐富的腫瘤，在治療選擇上，有抗血管生成作用的靶向藥物可能使患者獲益，因此，本研究1例患者在一線化療及維持治療中均選用舒尼替尼治療，耐受可，至今存活，OS>42個(gè)月。舒尼替尼是針對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體β及原癌基因c-kit的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑；一項(xiàng)納入53例胸膜間皮瘤患者的Ⅱ期臨床研究顯示，6例達(dá)PR，34例SD[19]。在胸膜間皮瘤中的數(shù)據(jù)與本研究MPM患者的治療探索中初步一致，提示可有更多的靶向藥物可作為選擇參考。一項(xiàng)前瞻性研究在吉西他濱和順鉑全身化療基礎(chǔ)上加用抗血管生成藥物貝伐單抗，PFS和OS無(wú)延長(zhǎng)[20]。索拉菲尼[21]、伊馬替尼[22]等小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑的研究仍在進(jìn)行中。本研究2例患者應(yīng)用同樣具有抗血管生成作用的沙利度胺維持治療，耐受不佳。沙利度胺是對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子、成纖維生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β均有抑制作用的藥物；Ⅱ期臨床研究顯示，胸膜間皮瘤患者一/二線用藥，ORR 11%～14%，OS 11個(gè)月[23]。一項(xiàng)胸膜間皮瘤的Ⅲ期研究中，一線含培美曲塞方案化療后應(yīng)用沙利度胺維持治療，研究組與安慰劑組的疾病進(jìn)展時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(3.6個(gè)月比3.5個(gè)月)[24]。沙利度胺在MPM中的有效性仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

MPM患者的預(yù)后差，淋巴結(jié)受累、腹腔外轉(zhuǎn)移、高齡、男性均為不良預(yù)后因素[25]。本研究的預(yù)后分析中，體力評(píng)分較好的患者有預(yù)后好的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；性別僅在單因素分析中有預(yù)后意義。美國(guó)癌癥和白血病B組在337例惡性間皮瘤患者中，評(píng)估了臨床特征對(duì)生存的影響，研究顯示胸膜受累、血清乳酸脫氫酶大于500 U/L、體力狀態(tài)差、胸痛、血小板計(jì)數(shù)大于400 000/μl、非上皮型以及大于75歲共同提示生存期較短[26]。

綜上，本研究回顧性分析了25例腹膜間皮瘤患者的臨床及病理特征、治療及轉(zhuǎn)歸，由于MPM為罕見(jiàn)病，樣本量小，為回顧性分析，部分統(tǒng)計(jì)學(xué)分析未得到差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)論，仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。期待有更多關(guān)于治療模式、靶向藥物、生物標(biāo)記物方面的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，以期延長(zhǎng)腹膜間皮瘤患者的生存。

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