早期胃癌及癌前病變篩查診斷方案的研究進(jìn)展

謝燕 文劍波 李興

【摘要】 因癌癥死亡的常見(jiàn)原因中胃癌高居第三， 而胃癌的晚期階段預(yù)后極差， 但是如果能在早期發(fā)現(xiàn)并切除， 可以實(shí)現(xiàn)良好的預(yù)后， 因此對(duì)胃癌的早發(fā)現(xiàn)成為了胃癌治療的關(guān)鍵。本文就目前胃癌篩查診斷方案予以綜述。

【關(guān)鍵詞】 早期胃癌；癌前病變；篩查方案

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2018.11.114

胃癌（gastric cancer， GC）是癌癥相關(guān)死亡的重要原因。2012年有952000人新患胃癌（占新發(fā)癌癥病例的6.8%）， 723000人死于胃癌（占新發(fā)癌癥病例的8.8%）， 其中死亡率最高的地區(qū)包括中國(guó)、日本和韓國(guó)， 全球新發(fā)胃癌病例和死亡人數(shù)約有60%發(fā)生在該地區(qū)。但隨著內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（EMR）、內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)（ESD）等內(nèi)鏡下治療技術(shù)的發(fā)展， 實(shí)現(xiàn)了早期胃癌（EGC）的微創(chuàng)手術(shù)治療， 并有望達(dá)到EGC的治愈性切除， 同時(shí)精確預(yù)測(cè)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移[1]。因此對(duì)EGC的早發(fā)現(xiàn)成為了胃癌治療的關(guān)鍵， 特別是近年來(lái)各種篩查方案的出現(xiàn)， 可以更有效的發(fā)現(xiàn)早期病變， 提高胃癌的治愈率及患者的生活質(zhì)量。

1 ABC方案

自1982年發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌（Hp）以來(lái)， 不僅改變了上消化道疾病的概念， 而且改變了臨床胃腸病學(xué)的實(shí)踐[2]， 現(xiàn)在Hp感染被認(rèn)為是涉及消化性潰瘍、慢性胃炎及胃癌發(fā)病機(jī)制的主要獲得因素[3]。而胃蛋白酶原是近年來(lái)研究較熱門的血清腫瘤標(biāo)志物， 包括胃蛋白酶原Ⅰ（PGⅠ）和胃蛋白酶原Ⅱ（PGⅡ）， 由胃黏膜分泌， 并可透過(guò)胃黏膜毛細(xì)血管進(jìn)入血液。血清PG濃度可以反映胃黏膜的形態(tài)和功能， 隨著基底黏膜減少， PGⅠ水平降低， 而PGⅡ水平保持不變， 因此， 血清PGⅠ水平及PGⅠ/PGⅡ比值可以反映胃黏膜萎縮程度[4]。

在日本， PGⅠ≤70 ng/ml， PGⅠ/PGⅡ≤3已被廣泛接受為診斷萎縮性胃炎的標(biāo)準(zhǔn)， 其檢測(cè)的敏感度93%， 特異度88%。而在其他國(guó)家如美國(guó)或泰國(guó)等將PGⅠ/PGⅡ比值設(shè)定為2和3.3分別用于萎縮性胃炎和胃癌的診斷， 雖然比值設(shè)定不同， 但所有研究均表明PG對(duì)胃癌的診斷是有用的[5]。

最近， 血清PG濃度與Hp抗體組合被推薦作為胃癌篩選的一種方案， 即ABC方案?，F(xiàn)普遍將PGⅠ水平≤70 μg/L， PGⅠ/PGⅡ比值<3的個(gè)體定為PG陽(yáng)性， 血清Hp抗體效價(jià)>10 U/ml的個(gè)體定為Hp抗體陽(yáng)性， 分組如下， Hp抗體陰性和正常PG水平（A組）， Hp抗體陽(yáng)性和正常PG水平（B組）， Hp抗體陽(yáng)性和低PG水平（C組）和Hp抗體陰性和低PG水平（D組）。在預(yù)測(cè)胃癌的風(fēng)險(xiǎn)中， A組與D組不同， 雖然兩組中Hp抗體均陰性， 但A組中抗體陰性是因?yàn)闆](méi)有Hp感染， 而D組是因?yàn)镠p不能在萎縮性或腸化的胃黏膜中生存[6]。所以Chan等[7]研究認(rèn)為PGⅠ/PGⅡ用于診斷胃癌的截止值在Hp抗體陰性或陽(yáng)性的患者中應(yīng)該是不同的， 其認(rèn)為在Hp抗體陰性組中為3.1， 在Hp抗體陽(yáng)性組中為4.1， 這種改良的ABC方法， 與傳統(tǒng)方法相比， C組與D組的胃癌人數(shù)提高， 113例（62.1%）VS 56例（30.8%）。也有觀點(diǎn)認(rèn)為， 因抗生素使用的增加， 使得Hp意外根除的幾率增加[8]， 雖然抗體滴度在Hp根除后顯著降低， 但有報(bào)道多達(dá)45%患者在根除Hp 18個(gè)月后再次出現(xiàn)血清學(xué)逆轉(zhuǎn)， 因此， 即使在根除成功后也不能獲得完全血清學(xué)反應(yīng)陰性。有學(xué)者猜想在自發(fā)根除的A組中， 雖然Hp抗體滴度顯著降低， 但仍沒(méi)有達(dá)到0， 所以降低A組中Hp抗體滴度的截止值可提高腫瘤的檢出率， 在A組（345例）中檢查出10例胃腫瘤患者， 患病率達(dá)2.9%， 通過(guò)ROC分析， 其建議將A組中Hp抗體滴度≥3 U/ml， PGⅠ/PGⅡ≤4.3作為A組胃癌篩查截止值， 并進(jìn)行內(nèi)窺鏡檢查。因此ABC法可有效的進(jìn)行胃癌篩查， 但具體截止值仍存在爭(zhēng)議， 需要更多的大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行確定。

2 內(nèi)鏡技術(shù)

白光內(nèi)鏡（WLE）：可較快地了解全胃黏膜情況， 是胃癌篩查的最基本技術(shù)。早期胃癌在WLE下可見(jiàn)局部黏膜改變， 黏膜隆起或凹陷、細(xì)顆粒狀或小結(jié)節(jié)狀粗糙不平、糜爛或潰瘍， 皺襞可中斷或消失， 黏膜下血管網(wǎng)消失， 組織變脆易出血， 局部變僵硬或變形等。喻楊等[9]認(rèn)為， 重點(diǎn)關(guān)注表面不規(guī)則、局部黏膜色調(diào)變化、有邊界的病灶， 有助于EGC的發(fā)現(xiàn)， 而病灶的色調(diào)、形態(tài)對(duì)胃癌病理類型的預(yù)判有幫助。因WLE對(duì)病變邊界、大小及浸潤(rùn)程度均較難判定， 不僅影響活檢的準(zhǔn)確性， 更易致漏診， 故常結(jié)合其他內(nèi)鏡方法一起檢查， 提高病變?cè)\斷率。

放大技術(shù)（MB）：通過(guò)高像素、高分辨特點(diǎn)可清楚地觀察胃小凹形態(tài)和微血管等細(xì)微結(jié)構(gòu)[10]。將胃小凹分為5型（Sakaki分型）：Ⅰ型（小圓型）、Ⅱ型（裂隙型）、Ⅲ型（腦回型或絨毛型）、Ⅳ型（不規(guī)則型）、Ⅴ型（破壞的圓形）。放大內(nèi)鏡下EGC微血管常表現(xiàn)為顏色改變， 集合靜脈真毛細(xì)血管網(wǎng)消失， 同時(shí)出現(xiàn)大小不一、分布不規(guī)則的新生腫瘤血管。通過(guò)對(duì)小凹形態(tài)及微血管的觀察可鑒別良惡性病變。窄帶成像技術(shù)（NBI）通過(guò)慮光片使到達(dá)黏膜的光譜發(fā)生改變， 從而更清晰的觀察胃黏膜血管及結(jié)構(gòu)。高孝忠等[11]研究發(fā)現(xiàn)NBI對(duì)邊界的觀察較染色內(nèi)鏡和普通內(nèi)鏡清晰。兩種內(nèi)鏡技術(shù)具有其自身優(yōu)勢(shì)和限制范圍， 故目前將窄帶成像技術(shù)聯(lián)合放大內(nèi)鏡（ME-NBI）作為早癌的篩查方案。一項(xiàng)包含1724例患者的Meta分析發(fā)現(xiàn)， WLE的合并敏感性、特異性和曲線下面積（AUC）分別為48%、67%和0.62；ME-NBI各項(xiàng)分別為83%、96%和0.96。一項(xiàng)前瞻性研究將211例在白光內(nèi)鏡下定性為可疑病變分為五組， 即白光內(nèi)鏡下活檢組（EFB）、ME-NBI組、ME-NBI指導(dǎo)下活檢組（MNTB）、EFB+ME-NBI組、MNTB+ME-NBI組， 研究發(fā)現(xiàn)EFB組的準(zhǔn)確性、敏感性、特異性分別為68.2%、62.3%、84.2% ， ME-NBI組分別為76.8%、73.4%、86.0%， MNTB組分別為75.4%、72.7%、82.5%，EFB+ME-NBI組分別為82.0%、85.7%、71.0%， MNTB+ME-NBI組分別為84.8%、89.6%、71.9%， 表明雖然MNTB診斷胃癌較EFB（P=0.048<0.05）有效， 但在聯(lián)合ME-NBI下， 可不需要進(jìn)行ME-NBI指導(dǎo)下活檢（P>0.05）。對(duì)于不確定的病變， 進(jìn)行ME-NBI下活檢時(shí)不可避免的需要做更多事情來(lái)提高確診率， 而這往往會(huì)導(dǎo)致醫(yī)療費(fèi)用的增加， 以及增加不必要的醫(yī)療資源的使用， 因此有學(xué)者[12]認(rèn)為結(jié)合白光內(nèi)鏡下活檢及ME-NBI即可提高診斷效率。

3 影像學(xué)檢查

X線熒光射片：是一項(xiàng)將熒光圖像攝于膠片上的攝片技術(shù)。日本一項(xiàng)基于13年隨訪的前瞻性隊(duì)列研究表明， 接受X線熒光射片受試者中總體胃癌死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了48%， 在年齡分層中， 40～49歲受試者中死亡率顯著降低70%， 而在50～59歲的人群中死亡率降低40%[13]。Hamashima等[14]基于五項(xiàng)病例對(duì)照研究及兩項(xiàng)隊(duì)列研究的薈萃分析表明X線熒光射片的靈敏度為60%～80%， 特異度為80%～90%， 受試者的5年生存率為74%～80%， 非篩查組為46%～56%， 而基于兩項(xiàng)隊(duì)列研究薈萃分析發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡篩查的檢出率為77.8%和84%， 兩者無(wú)明顯差異， 故研究者推薦X線熒光射片可運(yùn)用于胃癌的篩查， 且與直接X(jué)射線攝影接觸輻射量（男4.9 mSv， 女3.7 mSv）相比， X線熒光射片輻射量更低（男0.6 mSv， 女0.6 mSv）。

X線氣鋇造影：采用多種體位， 使氣鋇劑在胃內(nèi)不斷重新分布， 從而快速準(zhǔn)確獲得胃各部分的充盈相、黏膜皺襞相及氣鋇雙對(duì)比相[15]。因?yàn)榭梢远囿w位射片、實(shí)時(shí)觀察、動(dòng)態(tài)顯影等優(yōu)勢(shì)， 且目前數(shù)字化技術(shù)的普及、X線造影圖像質(zhì)量的提高， 優(yōu)質(zhì)的雙對(duì)比圖像已能發(fā)現(xiàn)各型的早期胃癌， 包括癌灶最大徑<1.0 cm甚至0.5 cm的小胃癌和微小胃癌[16]。有學(xué)者研究認(rèn)為應(yīng)用低滲措施可限制胃部的運(yùn)動(dòng)性， 從而更好地顯示胃的精細(xì)結(jié)構(gòu)， 大大提高較小病變的檢出率， 降低誤診率。且良好的X線氣鋇雙對(duì)比造影可以顯示病變本身的細(xì)微結(jié)構(gòu)及周圍黏膜情況[17]。文獻(xiàn)報(bào)道腔壁線增粗、稍僵、不光整、顆粒狀影、雙邊征、浮木征是早期胃癌有價(jià)值的征象[18]。在大量胃癌的綜述中， 使用氣鋇雙重造影診斷或懷疑診斷為胃癌的靈敏度為96%， 這與內(nèi)鏡檢查和病理檢測(cè)所報(bào)道的敏感性分別為94%和99%相當(dāng)， 在同一研究中， 只有4%的患者被推薦用于內(nèi)窺鏡檢查， 因?yàn)闅怃^雙重造影可明確診斷。且與內(nèi)鏡相比， X線氣鋇造影具有更安全、價(jià)格更便宜等優(yōu)勢(shì)。

4 小結(jié)

既往血清腫瘤標(biāo)志物如癌胚抗原 （CEA）、糖類抗原19-9（CA19-9）等， 特異度較低， 診斷價(jià)值有限， 隨著胃癌特異性血清腫瘤標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)， 胃癌的早期特異性無(wú)痛性診斷將成為可能。隨著內(nèi)窺鏡技術(shù)的發(fā)展， 內(nèi)鏡已不僅局限于對(duì)黏膜表觀進(jìn)行觀察， 更允許在常規(guī)內(nèi)窺鏡檢查期間對(duì)活組織進(jìn)行實(shí)時(shí)組織學(xué)分析， 減小活檢誤差并得到正確的診斷， 從而使內(nèi)窺鏡下切除的幾率增高[19]?，F(xiàn)代放射影像技術(shù)的飛速發(fā)展克服了傳統(tǒng)技術(shù)的不足， 能更好地顯示胃的精細(xì)結(jié)構(gòu)， 大大提高較小病變的檢出率， 降低誤診率。但不管是血清學(xué)檢測(cè)還是影像檢查、內(nèi)鏡技術(shù)均有其局限性， 因此， 將各種方法聯(lián)合應(yīng)用， 共同診斷， 將有助于提高早期胃癌的確診率， 降低漏診率。

參考文獻(xiàn)

[1] Ko WJ， Song GW， Kim WH， et al. Endoscopic resection of early gastric cancer： current status and new approaches. Translational Gastroenterology & Hepatology， 2016（1）：24.

[2] Asaka M， Kato M， Takahashi S， et al. Guidelines for the management of Helicobacter pylori infection in Japan： 2009 revised edition.Helicobacter， 2010， 15（1）：1-20.

[3] Hatakeyama M. Oncogenic mechanisms of the Helicobacter pylori CagA protein. Nature Reviews Cancer， 2004， 4（9）：688-694.

[4] 方軍， 李兆申.早期胃癌診斷的研究進(jìn)展.中華消化內(nèi)鏡雜志， 2011， 28（3）：176-178.

[5] Kim N， Jung HC. The role of serum pepsinogen in the detection of gastric cancer. Gut & Liver， 2010， 4（3）：307-319.

[6] Mizuno S， Miki I， Ishida T， et al. Prescreening of a high-risk group for gastric cancer by serologically determined Helicobacter pylori infection and atrophic gastritis. Digestive Diseases & Sciences， 2010， 55（11）：3132-3137.

[7] Chan HP， Kim EH， Da HJ， et al. The new modified ABCD method for gastric neoplasm screening. Gastric Cancer， 2016， 19（1）：128-135.

[8] Van Boeckel TP， Gandra S， Ashok A， et al. Global antibiotic consumption 2000 to 2010： an analysis of national pharmaceutical sales data. Lancet Infectious Diseases， 2014， 14（8）：742.

[9] 喻楊， 金鵬， 楊浪， 等. 早期胃癌130例的白光內(nèi)鏡下特征分析. 中華消化雜志， 2015， 35（3）：165-168.

[10] Tanaka K， Toyoda H， Kadowaki S， et al. Surface pattern classification by enhanced-magnification endoscopy for identifying early gastric cancers. Agriculture Ecosystems & Environment， 2005， 105（3）：541-554.

[11] 高孝忠， 褚衍六， 喬秀麗， 等. 內(nèi)鏡窄帶成像技術(shù)在早期胃癌及異型增生診斷中的應(yīng)用. 中華消化內(nèi)鏡雜志， 2009， 26（3）： 134-137.

[12] Indar AA， Lobo DN， Gilliam AD， et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. Journal of Gastroenterology & Hepatology， 2003， 15（8）：915-919.

[13] Lee KJ， Inoue M， Otani T， et al. Gastric cancer screening and subsequent risk of gastric cancer： a large-scale population-based cohort study， with a 13-year follow-up in Japan. International Journal of Cancer， 2006， 118（9）：2315-2321.

[14] Hamashima C， Shibuya D， Yamazaki H， et al. The Japanese Guidelines for Gastric Cancer Screening. Japanese Journal of Clinical Oncology， 2008， 38（4）：259-267.

[15] 黃九峰. X線胃精細(xì)鋇氣造影對(duì)胃癌的診斷價(jià)值.臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志， 2014， 13（3）：221-224.

[16] 岳福嶺， 王海屹， 葉慧義， 等.胃癌的X線及CT診斷.中華全科醫(yī)師雜志， 2012， 11（2）：107-109.

[17] 續(xù)晉銘， 田建明， 盧曉玲， 等.早期前壁胃癌的X線雙對(duì)比造影與術(shù)后標(biāo)本涂鋇片對(duì)照研究.中華臨床醫(yī)師雜志（電子版）， 2010， 4（6）：817-819.

[18] 尚克中， 陳九如， 焦天鐸， 等.雙對(duì)比造影胃及結(jié)腸局部病變遠(yuǎn)地壁征象的研究.中華放射學(xué)雜志， 1993， 27（7）：462-465.

[19] 李延青.共聚焦內(nèi)鏡在胃腸道腫瘤早期診斷中的應(yīng)用.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志， 2008， 28（3）：238-240.

[收稿日期：2017-12-26]