緩解期雙相障礙Ⅰ型患者腦半球間靜息態(tài)功能連接的探討

成小芳，鄧文皓，陳建山，張一智，鄒文錦，崔立謙，黃癸卯，曹莉萍*

1. 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院(廣州市惠愛醫(yī)院，廣州市腦科醫(yī)院)放射科，廣州 510370

2. 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院(廣州市惠愛醫(yī)院，廣州市腦科醫(yī)院)早期干預(yù)科，廣州 510370

3. 廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣州 510010

4. 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院心理科，廣州 510080

雙相情感障礙(bipolar disorder，BD)一般是指符合癥狀學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)的躁狂(Ⅰ型)或輕躁狂(Ⅱ型)發(fā)作的一類重性、高致殘性心境障礙[1]。此病具有高發(fā)病、高自殺率、高致殘和疾病負(fù)擔(dān)重等特征，終生患病率約1%～2.4%[2]。神經(jīng)影像學(xué)研究提示BD患者腦結(jié)構(gòu)及功能連接存在異常，而針對雙側(cè)大腦半球間功能交互作用的研究鮮有報道[3]。半球間鏡像體素自發(fā)活動的高度相關(guān)性，是腦固有功能構(gòu)筑的顯著特征之一[4]。靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)方法，反映fMRI信號內(nèi)神經(jīng)元自發(fā)活動特征，為定量研究雙側(cè)大腦半球交互作用提供了有利的手段[5]。基于體素鏡像同倫連接(voxel-mirrored homotopic connectivity，VMHC)是一種可以有效評價半球間功能連接的研究方法，可用于量化靜息狀態(tài)下一側(cè)半球與對稱鏡像之間的功能連接同步性[6]。既往彌散張量成像研究結(jié)果顯示BDⅠ型患者胼胝體、右側(cè)扣帶回背側(cè)部、雙側(cè)扣帶回海馬部以及鉤束部分異向同性(fractional anistropy，F(xiàn)A)值減低，白質(zhì)微結(jié)構(gòu)特別是胼胝體完整性的破壞，可能影響雙側(cè)大腦半球間的交互作用[7]。另有腦電圖研究發(fā)現(xiàn)BD患者半球間及半球內(nèi)相干性較正常人減低[8]。據(jù)此，筆者推測BD患者可能存在大腦半球同步性活動的異常。鑒于既往研究證實BD患者腦激活模式及功能連接變化與情緒狀態(tài)及分型有關(guān)[9-10]，本研究特選取被認(rèn)為具有潛在生物標(biāo)識特性[11]的緩解期BDⅠ型患者作為研究對象，應(yīng)用前沿的VMHC算法來探討緩解期BDⅠ型患者是否存在鏡像同倫功能連接的異常。

1 材料與方法

1.1 研究對象

BDⅠ型患者：來源于廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院(廣州惠愛醫(yī)院)門診及住院部患者(2015年2月至2016年12月)。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第四版(diagnostic and statistical manual of mental disorders：DSM-IV)BDⅠ型診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)患者處于緩解期。緩解期定義為漢密爾頓抑郁量表(Hamilton rating scale for depression，HAMD)評分＜7分以及楊氏躁狂量表(young mania rating scale，YMRS)評分＜6分，躁狂或及抑郁癥狀消失≥3月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腦器質(zhì)性精神障礙；(2)酒精/物質(zhì)濫用或依賴；(3)合并嚴(yán)重軀體疾?。?4)妊娠或磁共振禁忌證；(5)接受過電休克治療。共入組27例。其中，男5例，女22例，年齡范圍16～44歲，平均(28.1±8.19)歲，受教育年限9～19年，平均(13.4±2.56)年，智力商數(shù)(IQ)：103.9±2.23。病程12～192個月，平均(84.03±12.85)個月；HAMD評分1.78±0.01，YMRS評分0.26±0.00。

正常對照組：來自廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院(廣州惠愛醫(yī)院)的職工或家屬及社會招募人士。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)無精神疾病或者藥物濫用史，無頭顱外傷、神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史；(2)兩代三系無精神疾病家族史。(3)無核磁共振禁忌證。共22名，男8名，女19名，年齡19～43歲，平均(25.9±6.22)歲。受教育年限9～18年，平均(14.3±2.32)年。

本研究經(jīng)由廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院(廣州市惠愛醫(yī)院)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)與監(jiān)督，所有受試者或其家屬均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 量表評定

由2名經(jīng)嚴(yán)格培訓(xùn)后的精神科在讀研究生對所有受試者進(jìn)行HAMD、YMRS量表評定，選取10例患者進(jìn)行評定者間一致性檢驗，Kappa值為0.79～0.82。

1.2.2 MRI數(shù)據(jù)采集

臨床評估完成后24 h內(nèi)使用Philips Achieva 3.0 T X-series超導(dǎo)磁共振掃描儀及8通道相控陣頭部線圈采集MRI數(shù)據(jù)。掃描過程中囑咐被試靜息平臥、閉眼，保持清醒；避免做主動思維活動；用海綿墊固定減少被試頭動，佩戴耳塞以減少噪音影響。掃描操作均由同1名經(jīng)驗豐富的影像醫(yī)師完成。

3D結(jié)構(gòu)像采用T1WI 3D TFE序列矢狀位掃描，成像參數(shù)：TR 8.1 ms， TE 3.7 ms，F(xiàn)OV 256 mm×256 mm，體素 1 mm×1 mm×1 mm，重建矩陣256×256，層數(shù)188，層厚1 mm，層間距0 mm。激勵次數(shù)1。rs-fMRI功能像采用平面回波成像(echo-planar imaging，EPI)序列采集圖像。成像參數(shù)：TR 2000 ms，TE 30 ms， FOV 220 mm×220 mm；重建矩陣64×64；層數(shù)33；層厚4.0 mm；層間距0.6 mm，翻轉(zhuǎn)角90°：掃描時間為8 min 6 s，共采集240個時間點。

1.2.3 MRI數(shù)據(jù)處理

應(yīng)用基于MATLAB 2012a平臺的rs-fMRI數(shù)據(jù)處理助手(data processing assistant for resting-state fMRI，DPARSF)對靜息態(tài)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。

數(shù)據(jù)預(yù)處理具體步驟包括：(1) DICOM格式轉(zhuǎn)換：數(shù)據(jù)DICOM格式圖像轉(zhuǎn)換為NIFTI文件；(2)去除前10個時間點，以保持磁場的穩(wěn)定及受試者適應(yīng)磁共振環(huán)境；(3)時間層校正，以校正slice獲取的時間差；(4)頭動校正：剔除頭動位移大于1.5 mm或旋轉(zhuǎn)角度大于1.5°。(5)鑒于既往有研究表明微頭動可顯著影響rs-fMRI數(shù)據(jù)的測量[12]，因此本研究也計算了逐幀位移值(frame-wise displacement，F(xiàn)D)，F(xiàn)D代表每個時間點相對于前一個時間點即時頭動的標(biāo)量。BDⅠ型患者及對照組平均體素特異性FD組間差異應(yīng)用配對樣本t檢驗進(jìn)行比較，結(jié)果顯示兩者無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。(6)配準(zhǔn)：使用DARTEL的方法生成模版后配準(zhǔn)到MNI標(biāo)準(zhǔn)空間。(7)回歸協(xié)變量：包括回歸腦脊液、白質(zhì)信號及Friston 24頭動參數(shù)，同時也去除線性趨勢[13]。(8)濾波(0.01～0.08 Hz)：去除低頻漂移和高頻噪聲(如呼吸和心跳)。(9)使用T1解剖像生成對稱的半球模板，用于緩解半球間解剖差異性，計算半球間功能連接。(10)抽取時間序列，計算兩側(cè)半球間體素對稱的功能連接。獲得的指標(biāo)即為VMHC。

VMHC指標(biāo)的獲取是通過計算特定體素及其與鏡像體素之間的BOLD信號的Pearson相關(guān)系數(shù)，為了使數(shù)據(jù)更符合正態(tài)分布，通過Fisher z變換將此相關(guān)系數(shù)轉(zhuǎn)為z值，而后生成VMHC圖，再進(jìn)行下一步統(tǒng)計分析，組間VMHC差異腦區(qū)定義為ROI (region of interest)。

1.2.4 統(tǒng)計分析

采用IBM SPSS 22.0統(tǒng)計軟件包，對兩組的年齡、受教育程度進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗，性別比較采用卡方檢驗。使用雙樣本t檢驗對BD組及對照組VMHC值進(jìn)行灰質(zhì)掩模(mask)逐體素的比較。對得到的結(jié)果進(jìn)行高斯隨機(jī)場校正(Gaussian random field，GRF)，以體素水平閾值＜0.001，自動估算有效平滑核獲得對應(yīng)的簇水平P＜0.05校正的結(jié)果為顯著統(tǒng)計學(xué)差異。對BD組VMHC值差異腦區(qū)與臨床量表評分進(jìn)行Pearson相關(guān)分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

所有受試者者均為右利手。病例組與對照組間的年齡、性別、受教育程度差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05；表1)。

雙樣本t檢驗顯示BDⅠ組較對照組島蓋部額下回、羅蘭迪克島蓋(Rolandic Operculum)、殼核、島葉功能同倫連接減低(圖1，2)。差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05，GRF校正；表2)。未發(fā)現(xiàn)BD組較對照組VMHC增高腦區(qū)。

島蓋部額下回及羅蘭迪克島蓋VMHC值與病程呈負(fù)相關(guān)(r=-0.402，P=0.037；r=-0.402，P=0.038)(圖3，4)，此結(jié)果未能通過多重比較校正。

表1 BDⅠ組與正常對照組一般資料比較Tab. 1 Demographic characteristics of BD group and control group

表2 BDⅠ組與正常對照組VMHC組間差異腦區(qū)Tab. 2 Areas of VMHC differences between groups

圖1 ，2 分別為BDⅠ組與正常對照組間的差異軸面展示圖及腦平面展示圖，BDⅠ組較正常對照組VMHC降低的腦區(qū)包括島蓋部額下回、羅蘭迪克島蓋、殼核、島葉(P＜0.05。GRF校正) 圖3，4 BD組VMHC值差異腦區(qū)與臨床參數(shù)的相關(guān)關(guān)系Fig.1 Axial MR images. Fig.2 Surface mapping Group comparisons revealed that patients with bipolarⅠeuthymia exhibited lower VMHC than healthy subjects in inferior frontal gyrus (opercular part), Rolandic operculum, insula, putamen (P＜0.05, GRF corrected). Fig. 3 , 4 Correlations between the VMHC values and clinical variables in the BD group.

3 討論

機(jī)體活動的和諧統(tǒng)一有賴于大腦半球間腦區(qū)的協(xié)同作用，VMHC是評價半球間功能連接同步性的可靠性及可重復(fù)性較高的功能測度之一[14]。本研究應(yīng)用前沿的VMHC算法探討緩解期BDⅠ型大腦半球間鏡像同倫區(qū)間的功能連接改變，結(jié)果顯示緩解期BDⅠ型患者雙側(cè)島蓋部額下回、羅蘭迪克島蓋、殼核、島葉VMHC值較正常對照組減低，提示以上腦區(qū)雙側(cè)半球間神經(jīng)元自發(fā)活動同步性減低。

額下回在強(qiáng)勢反應(yīng)抑制過程中具有極其重要的作用。有薈萃分析研究表明BD患者在執(zhí)行情緒及認(rèn)知任務(wù)過程中呈現(xiàn)額下回激活減低，且減低的程度與BD患者一系列異常的精神癥狀如沖動、注意力分散、情緒失控等相關(guān)[15]。Hajek等[16]的研究結(jié)果重復(fù)印證了BD易感人群額下回的體積的增大，且認(rèn)為該腦區(qū)結(jié)構(gòu)的變化可能是疾病負(fù)擔(dān)與代償機(jī)制動態(tài)交互影響的結(jié)果。本研究結(jié)果顯示緩解期BDⅠ型患者雙側(cè)島蓋部額下回VMHC值減低，且減低的程度與疾病的病程呈負(fù)相關(guān)，提示該腦區(qū)在疾病慢性化過程中的重要作用。然而，經(jīng)文獻(xiàn)檢索及總結(jié)，在目前鮮有的BD患者VMHC國內(nèi)外研究中[17]，未見有該腦區(qū)受累的報道，這可能與不同研究之間病例組的情緒狀態(tài)、疾病分型不同等因素有關(guān)。

此外，本研究另發(fā)現(xiàn)緩解期BD-I型患者雙側(cè)羅蘭迪克島蓋、島葉VMHC值較正常對照組減低。羅蘭迪克島蓋屬于前額葉皮質(zhì)，該區(qū)域與言語功能密切相關(guān)，主要負(fù)責(zé)言語的發(fā)音和計劃。神經(jīng)影像學(xué)研究認(rèn)為羅蘭迪克島蓋可能是強(qiáng)迫癥發(fā)病的關(guān)鍵腦區(qū)，該區(qū)域灰質(zhì)體積的減少是強(qiáng)迫癥患者言語流暢性受損的腦結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[18]。強(qiáng)迫行為是雙相障礙常見的合并癥之一，約占雙相障礙合并癥狀的21%，甚至有研究認(rèn)為強(qiáng)迫癥是雙相障礙的一種亞型[19]。事實上，既往已有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙相障礙患者羅蘭迪克島蓋灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的損害[20]。本研究團(tuán)隊前期對雙相Ⅰ型躁狂患者腦功能網(wǎng)絡(luò)的小世界屬性分析研究發(fā)現(xiàn)雙相Ⅰ型躁狂組右側(cè)羅蘭迪克島蓋全局效率低于對照組，特征路徑長度大于對照組[21]，無獨(dú)有偶，本研究在延續(xù)前期工作的基礎(chǔ)上，同樣發(fā)現(xiàn)了羅蘭迪克島同步性活動減低，以上證據(jù)均可能為闡明雙相障礙的強(qiáng)迫行為疾病機(jī)理提供有利的佐證。另外，結(jié)果提示羅蘭迪克島蓋VMHC減低的程度與疾病的病程呈負(fù)相關(guān)，提示該腦區(qū)可能也與BD慢性化過程有關(guān)。島葉是常見的涉及情緒處理的腦區(qū)，參與構(gòu)成邊緣整合皮質(zhì)的一部分，與杏仁核、前扣帶回、腹外側(cè)前額區(qū)有著廣泛的有效連接[22-23]。研究表明，健康人及雙相障礙躁狂患者在接受痛苦的內(nèi)感受性刺激時島葉呈現(xiàn)出選擇性激活。而本研究結(jié)果顯示島葉鏡像同倫功能連接的減低，提示雙相障礙患者可能存在前額葉-邊緣系統(tǒng)環(huán)路的損害。

邊緣葉-紋狀體-蒼白球-丘腦環(huán)路是目前提出的闡述情感障礙性疾病病理生理學(xué)機(jī)理的神經(jīng)解剖模型之一[24]。腹側(cè)紋狀體特異性投射至眶額葉及內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)，是參與調(diào)節(jié)社交情緒行為方面的重要腦區(qū)。目前較多證據(jù)提示雙相障礙發(fā)病早期存在紋狀體受累?；隗w素形態(tài)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)首發(fā)躁狂患者[25]、未發(fā)病雙胞胎[26]、青年型患者[27]紋狀體或其組成成分(尾狀核、殼核)體積顯著增大。這可能是對于額葉傳入障礙、或環(huán)路下游結(jié)構(gòu)缺陷的補(bǔ)償機(jī)制[28]。然而，隨著病程遷延及年齡增加，雙相障礙逐漸出現(xiàn)殼核灰質(zhì)體積減少[29]，本研究發(fā)現(xiàn)緩解期患者殼核同步性活動的減低，可能是補(bǔ)償機(jī)制不足的結(jié)果。

綜上所述，本研究應(yīng)用前沿的VMHC算法，發(fā)現(xiàn)緩解期BDⅠ型患者島蓋部額下回、羅蘭迪克島蓋、殼核、島葉等多個鏡像腦區(qū)功能協(xié)同性的損害，為BDI型患者強(qiáng)迫行為、情緒調(diào)節(jié)失常等病癥提供了腦結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，島蓋部額下回及羅蘭迪克島蓋腦區(qū)可能在疾病慢性化過程中具有重要作用。然而，本研究仍存在較多不足之處。(1) VMHC損害的腦結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)尚未明了[30]，筆者推測腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)完整性特別是胼胝體的破壞，是可能導(dǎo)致VMHC損害的潛在機(jī)制，而研究發(fā)現(xiàn)即使在胼胝體缺如的情況下，裂腦患者仍能保持正常代償?shù)撵o息態(tài)網(wǎng)絡(luò)及完整的半球功能耦合[31]。接下來的研究中，我們將采用多模態(tài)的分析方法直接獲取同一被試結(jié)構(gòu)及時域方面的信息，以交叉驗證功能及結(jié)構(gòu)結(jié)果的可靠性。(2)有研究認(rèn)為緩解期時的認(rèn)知功能損害，由于排除了臨床癥狀的干擾，更可能最大程度地反映疾病的遺傳易感性，可考慮作為BD的遺傳“內(nèi)表型”標(biāo)志[32]，而現(xiàn)階段研究中欠缺對緩解期患者神經(jīng)認(rèn)知評估，未來的研究將進(jìn)一步完善，并探索認(rèn)知功能與VMHC改變的內(nèi)在聯(lián)系。(3)本研究的樣本量較小，且以女性為主，另外，本研究病例組均曾接受精神科藥治療，且用藥史不單一，而樣本量不大的情況下難以根據(jù)具體用藥情況進(jìn)行分組分析，未來的研究將在擴(kuò)大樣本量的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步細(xì)化研究不同性別及用藥情況患者組是否存在VMHC差異。(4)全腦信號的回歸是一個方法學(xué)上的爭議，有研究認(rèn)為，全腦信號的回歸不僅會帶來負(fù)的偏差以及解釋負(fù)連接等問題，而且會從基礎(chǔ)上改變組內(nèi)區(qū)域間的連接以及組間的差異，不適合應(yīng)用于靜息態(tài)fMRI的研究[33]。在本研究中，基于以上考量，筆者僅報道了未回歸全腦信號的結(jié)果。

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