血脂水平與老年原發(fā)性腦出血的相關(guān)性

腦卒中已經(jīng)成為中國人口死亡和致殘的首位原因,卒中相關(guān)的死亡約占全人群死亡人數(shù)的20%[1]。盡管腦出血占卒中總數(shù)的不到1/3,但是因腦出血導(dǎo)致的死亡和殘疾風(fēng)險(xiǎn)均遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于缺血性卒中[2]。原發(fā)性腦出血是指由慢性高血壓或是淀粉樣血管病造成的腦出血,約占腦出血總數(shù)的78%～88%。與繼發(fā)性腦出血往往有明確的出血原因相比,原發(fā)性腦出血的病因比較復(fù)雜[3]。腦血管硬化、彈性降低是原發(fā)性腦出血的主要病理基礎(chǔ)。高血壓是原發(fā)性腦出血發(fā)生的首要危險(xiǎn)因素,此外吸煙、飲酒、肥胖和糖尿病也被認(rèn)為與原發(fā)性腦出血的發(fā)生相關(guān)。血脂代謝異常是血管硬化的危險(xiǎn)因素之一[4],近來血脂水平與原發(fā)性腦出血的關(guān)系引起了人們的廣泛關(guān)注[5-6],相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)常見的血脂參數(shù)與原發(fā)性腦出血發(fā)生相關(guān)。本研究擬通過醫(yī)院基礎(chǔ)的病例對照研究,探討常見血脂參數(shù)與原發(fā)性腦出血之間的關(guān)系,進(jìn)一步尋找中國老年人群原發(fā)性腦出血的危險(xiǎn)因素,為高危人群干預(yù)和原發(fā)性腦出血一級(jí)和二級(jí)預(yù)防提供敏感指標(biāo)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究納入2016年1月1日至12月31日在南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和神經(jīng)外科就診的老年原發(fā)性腦出血病人。所有原發(fā)性腦出血病人的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國腦出血診治指南(2014)》[2]中的診斷標(biāo)準(zhǔn),所有病例都有明確的CT結(jié)果和臨床表現(xiàn)。年齡60～80歲,排除因外傷、腦腫瘤、動(dòng)靜脈畸形、凝血功能障礙、血液病、妊娠等明確原因?qū)е碌哪X出血,排除蛛網(wǎng)膜下腔出血或腦出血入院前1周有明確的服用降血脂藥史的病人。對照組人群來自體檢人群,年齡≥60歲,排除服用降血脂藥物者。本研究已獲得南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批,所有研究對象均由本人或親屬簽署知情同意書。本研究最終納入226例原發(fā)性腦出血病人和1318例健康對照。

1.2 研究方法 設(shè)計(jì)統(tǒng)一的調(diào)查表系統(tǒng)收集原發(fā)性腦出血病人的流行病學(xué)資料,包括年齡、性別、吸煙飲酒史、高血壓史、糖尿病史和服用降血脂藥情況,同時(shí)收集原發(fā)性腦出血相關(guān)臨床資料。安排專人調(diào)查對照人群流行病學(xué)體檢資料,血壓測量由電子血壓計(jì)測量兩次取平均值。高血壓定義為SBP≥140 mmHg和(或)DBP≥140 mmHg或是有自我報(bào)告的高血壓藥物服用史。糖尿病定義為空腹血糖≥7.0 mmol/L,或者既往被診斷為糖尿病,正在使用降糖藥或者胰島素類藥物。飲酒定義為過去12個(gè)月里,每周至少1次喝半兩高度白酒或1兩低度白酒。吸煙定義為曾吸煙超過300支或者每天至少吸煙1支且持續(xù)半年以上。

1.3 生化檢測 原發(fā)性腦出血病人在入院24 h內(nèi)抽取5 ml空腹靜脈血,對照組于體檢當(dāng)日早晨9點(diǎn)前抽取5 ml空腹靜脈血。血液經(jīng)3500 r/min 離心10 min后在南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科檢測。高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)檢測采用選擇抑制法,低密度脂蛋白膽固醇(low densith lipoprotein cholesterol,LDL-C)采用選擇直接法,總膽固醇(total cholesterol,TC)采用氧化酶法,甘油三酯(triglyceride,TG)采用酶法,載脂蛋白A1(apolipoprotein A1,ApoA1)和載脂蛋白B(apolipoprotein B,ApoB)采用散射比濁法。所有檢測項(xiàng)目在檢測前均由檢驗(yàn)科定標(biāo),減少實(shí)驗(yàn)室誤差。

1.4 計(jì)算和分組 除了檢測的單一血脂水平外,我們同時(shí)計(jì)算了非高密度脂蛋白(non high density lipoprotein,non-HDL),ApoB/ApoA1, non-HDL/HDL和血漿動(dòng)脈硬化指數(shù)(atherogenic index of plasma,AIP)。本研究所有對象的分組采用人群三分位分組分為T1、T2和T3組。non-HDL=TC-HDL-C;AIP=log(TG/HDL-C)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 數(shù)據(jù)錄入通過Epidata 3.0 軟件雙軌錄入,數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比表示。單因素Logistic回歸分析血脂水平與腦出血關(guān)系的風(fēng)險(xiǎn)比(Odds ratio,OR),多因素Logistic回歸校正年齡、性別、吸煙、飲酒、高血壓和糖尿病史的影響。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究人群一般特征 本研究共納入226例原發(fā)性高血壓病例和1318例健康對照。2組年齡、性別差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。原發(fā)性腦出血組高血壓比例和糖尿病比例均高于對照組,而吸煙和飲酒比例均低于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2 單一血脂參數(shù)與原發(fā)性腦出血的關(guān)系 單因素Logistic回歸顯示,與T1組相比,T3組對象的TC、TG和 LDL-C腦出血風(fēng)險(xiǎn)均下降(P均<0.01)。而升高的HDL-C、ApoA1和ApoB均顯著降低腦出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(P<0.05或P<0.01)。進(jìn)一步校正年齡、性別、吸煙、飲酒、高血壓史和糖尿病史等因素后,HDL-C與腦出血的關(guān)聯(lián)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,其余各血脂參數(shù)與腦出血的關(guān)系未見改變。見表2。

表1 研究對象的一般情況比較(n,%)

表2 單一血脂參數(shù)與原發(fā)性腦出血的關(guān)系

注:a:單因素分析;b:多因素Logistic回歸校正年齡、性別、吸煙、飲酒、高血壓史和糖尿病史

2.3 綜合血脂比值與原發(fā)性腦出血的關(guān)系 單因素Logistic回歸顯示，僅AIP升高可降低原發(fā)性腦出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),與T1組相比,T3 組對象發(fā)生原發(fā)性腦出血風(fēng)險(xiǎn)降低33%(P=0.029)。校正年齡、性別、吸煙、飲酒、高血壓史和糖尿病史后,ApoB/ApoA1和AIP顯示T3組對象發(fā)生原發(fā)性腦出血風(fēng)險(xiǎn)降低(P=0.021和P<0.001)。見表3。

表3 綜合血脂比值與原發(fā)性腦出血的關(guān)系

注:a:單因素分析;b:多因素Logistic回歸校正年齡、性別、吸煙、飲酒、高血壓史和糖尿病史

3 討論

動(dòng)脈粥樣硬化是腦血管病發(fā)生的重要病理基礎(chǔ)之一,其中血脂代謝異常又是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素。然而血脂水平與腦卒中的關(guān)系是復(fù)雜的。大多數(shù)的流行病學(xué)觀察研究發(fā)現(xiàn)，血脂水平與缺血性卒中表現(xiàn)為明顯的正相關(guān)，而與出血性卒中表現(xiàn)為負(fù)相關(guān)[7-10]。鑒于目前血脂檢測的普遍性和功能強(qiáng)大的降脂藥物的可用性,進(jìn)一步了解血脂異常與腦卒中之間的關(guān)系或有助于改善腦卒中的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防策略。

亞太隊(duì)列研究協(xié)作一共納入352 033例亞洲和新西蘭人,研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)TC每增加1 mmol/L,出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)降低20%[7],而納入超過35萬男性的多重危險(xiǎn)因素干預(yù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)TC<4.13 mmol/L的對象發(fā)生致死性腦出血的風(fēng)險(xiǎn)是TC>4.13 mmol/L對象的3倍[11],這與我們研究中TC與原發(fā)性腦出血的負(fù)相關(guān)結(jié)果是一致的,雖然韓國醫(yī)療保險(xiǎn)研究發(fā)現(xiàn)低水平的TC與腦出血無關(guān)[6],但最近一項(xiàng)涉及23個(gè)研究的薈萃分析表明,TC和出血性卒中之間存在反向的劑量-反應(yīng)關(guān)系,TC每增加1 mmol/L,腦出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低15%[12]。在社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)研究心血管健康研究的聯(lián)合分析發(fā)現(xiàn)，LDL-C水平處于人群75%區(qū)間以上的對象的腦出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比LDL-C低的對象降低48%[9]。納入8393例65歲人群的三城市研究發(fā)現(xiàn)TG≤0.94 mmol/L與腦出血的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),涉及9000余人的鹿特丹研究同樣證實(shí)，TG水平處于人群75%區(qū)間以上的人腦出血風(fēng)險(xiǎn)降低,這與我們研究中TG與原發(fā)性腦出血的負(fù)相關(guān)結(jié)果是一致的。目前HDL-C與腦出血的關(guān)系報(bào)道較少,且HDL-C不同亞組分的生物學(xué)效應(yīng)不同,因此難以判斷HDL-C與腦出血之間的關(guān)系是哪種HDL-C造成的。一項(xiàng)來自日本人群的社區(qū)循環(huán)風(fēng)險(xiǎn)研究發(fā)現(xiàn)，小、中型HDL-C顆粒與缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn),特別是腔隙性梗死和腦出血風(fēng)險(xiǎn)的減少相關(guān),而大型，HDL-C顆粒與卒中風(fēng)險(xiǎn)之間則無相關(guān)性[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，HDL-C與腦出血的關(guān)聯(lián)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但是仍然需要更多的研究進(jìn)一步開展證實(shí)。ApoA1和ApoB分別是HDL-C和LDL-C顆粒的蛋白質(zhì)成分,其外周水平一般與HDL-C和LDL-C水平呈正比。目前關(guān)于ApoA1和ApoB與腦出血相關(guān)性的報(bào)道較少,來自臺(tái)灣的腦卒中病例對照和前瞻性隨訪研究發(fā)現(xiàn)ApoA1和ApoB與腦卒中相關(guān)[14-15],但是這兩項(xiàng)研究均未對卒中的類型加以區(qū)分,因此具體與腦出血的關(guān)系仍然不明朗。一項(xiàng)漢族人群的腦出血病例對照研究發(fā)現(xiàn)，ApoB C7673T遺傳變異與腦出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[16],ApoA1和ApoB與腦出血的關(guān)系需要進(jìn)一步探討。

本研究在分析臨床常見的檢測血脂指標(biāo)外,同時(shí)根據(jù)這些指標(biāo)的特點(diǎn)和相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道計(jì)算了ApoB/ApoA1,non-HDL/HDL-C和AIP[17-18],雖然有研究認(rèn)為綜合的血脂指標(biāo)更能反映個(gè)體的心血管事件風(fēng)險(xiǎn),但在本研究中僅在多因素分析中發(fā)現(xiàn)升高的AIP與腦出血風(fēng)險(xiǎn)下降相關(guān),而其余的幾項(xiàng)指標(biāo)均與腦出血無關(guān),這些血脂的綜合指標(biāo)可能與腦出血發(fā)生的關(guān)系較小。

腦白質(zhì)病變、腦微出血和腦出血是小血管病變的不同表現(xiàn),血脂異常與腦白質(zhì)病變[19]和腦微出血[20]的負(fù)相關(guān)提示血脂代謝異?？赡軙?huì)損傷小血管的結(jié)構(gòu)和功能。2006年他汀類藥物治療臨床試驗(yàn)SPARCL研究提示，大劑量強(qiáng)化他汀治療,腦出血風(fēng)險(xiǎn)輕度增加(2.3% 比 1.4%)[21],HPS研究同樣提示輕度增加的腦出血風(fēng)險(xiǎn)(1.3% 比 0.7%)[22]。因此在2008版的他汀類藥物共識(shí)中對于有腦出血史和腦出血高危人群,建議謹(jǐn)慎使用他汀類藥物[23],提示降脂治療的潛在腦出血風(fēng)險(xiǎn)。

本研究為基于醫(yī)院的病例對照研究,較為系統(tǒng)地收集了研究對象的血脂信息,病例均有明確的診斷。但是因?yàn)檠芯吭O(shè)計(jì)存在的入院率偏倚等選擇偏倚難以控制,結(jié)果可能存在一定的偏差。此外因果推斷的效力較前瞻性研究低,對于血脂水平和腦出血的因果關(guān)系仍然需要更多的大樣本前瞻性研究予以證實(shí)。

血脂與腦血管病之間有著復(fù)雜的聯(lián)系。膽固醇水平與老年人缺血性腦卒中、特別是動(dòng)脈粥樣硬化性疾病之間有著直接的關(guān)聯(lián)。而膽固醇水平較低者的腦出血的風(fēng)險(xiǎn)增加，但血脂水平較低也可能增加了小血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。因此對于腦出血高危人群的血脂管理和他汀類藥物的應(yīng)用應(yīng)權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和收益。

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