張 敏，趙江鵬，張雪亮△

(中國中醫(yī)科學(xué)院中國醫(yī)史文獻(xiàn)研究所，北京 100700)

自古以來，渴求長生不老是人類美好的愿望?！妒酚洝分杏星鼗蕽h武為求索仙藥不惜一擲千金的故事[1]，《山海經(jīng)》有不死之人、不死之藥的傳說[2]。長生不老的傳說驅(qū)使著歷代帝王追求長生不老藥的求索之路，延年益壽、抗衰老方劑也應(yīng)運而生，記載于歷代方書醫(yī)著中源遠(yuǎn)流長，為抗衰老研究提供了豐富的素材?？顾ダ戏?，即文獻(xiàn)明確記載具有“延年”“益壽”“卻老”“長生”“還少”“返老還童”等描述抗衰延壽功效的方劑。本文通過搜集整理古代抗衰老方劑，運用中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)軟件分析研究，探討其組方規(guī)律，為篩選和重組出療效可靠的中醫(yī)藥養(yǎng)生益壽方提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源

分別在《中華醫(yī)典》[3](湖南電子音像出版社，第5版)和中國中醫(yī)科學(xué)院中國醫(yī)史文獻(xiàn)研究所自主研發(fā)的“中醫(yī)古籍知識庫”[4]數(shù)據(jù)庫中，以功效和方名中具有如下詞語或相近詞語“延年、益壽、益年壽、增壽、駐顏長算、延齡、卻老、延壽、卻老、長生、不老、耐老、不死、還少、多壽、永壽、遐齡、留形住世、成地仙、返老還童、老者還少”等進(jìn)行檢索，然后按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行人工篩選。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

明確記載具有抗老防衰功效；雖然功效和方名中不具有“延年、益壽”等詞語，但描述具有綜合抗衰老功效，如《肘后備急方》治中風(fēng)方：“治一切風(fēng)疾，若能久服，輕身明目，黑髭駐顏，用南燭樹，春夏取枝葉，秋冬取根皮，揀擇細(xì)銼五升”； 方劑有明確的藥物組成；用法為內(nèi)服。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)、方名和藥物組成完全相同的方劑，收錄出現(xiàn)最早者、剔除后出現(xiàn)者；只有方名而無具體藥物組成的方劑；雖有“延年、益壽”等同義字眼，所載藥味均為礦物。如《太平圣惠方》中“四壁柜朱砂，能除風(fēng)冷，溫暖骨髓，悅澤顏色，久服無疾，延年益壽。針砂一斤，硫黃四兩，朱砂三兩，白礬七(四)兩，鹽一兩”，用法為外用，如《雞峰普濟(jì)方》“桃仁洗面方，延年去風(fēng)，令光潤。”

1.4 篩選結(jié)果及名稱規(guī)范化

嚴(yán)格按照上述納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，收錄抗衰老方530首，來源于從漢至清7個朝代 86部醫(yī)書，其中漢代2首，晉代2首，唐代50首，宋代232首，金元28首，明代178首，清代38首。文獻(xiàn)中涉及的中藥名稱均參照《中華人民共和國藥典》[5]和《中藥學(xué)》[6]進(jìn)行規(guī)范化處理，如“天門冬、生天門冬、生天門冬汁、天門冬末、天門冬粉”均規(guī)范為天冬。

2 數(shù)據(jù)分析

抗衰老方劑錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)的“臨床采集”模塊，并由雙人負(fù)責(zé)核對查驗，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。通過軟件“數(shù)據(jù)分析”和“統(tǒng)計報表”模塊，挖掘和歸納用藥規(guī)律。采用軟件內(nèi)置的描述性統(tǒng)計、Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、改進(jìn)互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等數(shù)據(jù)挖掘方法，即使用“頻次統(tǒng)計”“四氣”“五味”“歸經(jīng)”“組方規(guī)律”“新方分析”統(tǒng)計功能，得出古代抗衰老方劑中所涉及藥物的使用頻次、藥物的四氣五味和歸經(jīng)頻次、藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則以及潛在的新方組合。

3 結(jié)果

3.1 性味歸經(jīng)

表1、2顯示，在平臺“統(tǒng)計報表”模塊中，可以對古代抗衰老方的四氣、五味、歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計分析。

表1 古代抗衰老方中藥物四氣五味分布

表2 古代抗衰老方中藥物歸經(jīng)分布

3.2 用藥頻次

表3顯示，對納入的530首抗衰老方的藥物頻次進(jìn)行統(tǒng)計，共涉及中藥312味，平均每首方劑8.6味，使用頻次高于53(10%)的藥物有27味。

3.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析

表4、5圖1顯示，應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析方法，使用平臺“數(shù)據(jù)分析”模塊的“組方規(guī)律”功能，對數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)讀后，設(shè)置支持度個數(shù)為60、置信度為0.70得到常用藥組合。對所得出的藥物組合進(jìn)行用藥規(guī)則分析，并將其關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)化展示。

3.4 基于熵聚類的組方規(guī)律分析

表6、7圖2顯示，應(yīng)用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類方法，根據(jù)方劑的數(shù)量，設(shè)置相關(guān)度為16、懲罰度為8，通過無監(jiān)督的熵層次聚類算法提取核心組合17組，并演化出17個抗衰老候選新方。

表3 古代抗衰老方中出現(xiàn)頻次≥53的中藥

表4 古代抗衰老方中支持度個數(shù)≥60的藥物組合

表5 古代抗衰老方中藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則(置信度>0.70)

表6 用于新方聚類的核心組合

表7 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的候選新處方

圖1 關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)化展示(支持度個數(shù)≥60，置信度>0.70)

圖2 候選新處方的網(wǎng)絡(luò)化展示(相關(guān)度16，懲罰度8)

4 討論

通過該平臺的分析挖掘，古代抗衰老方的用藥規(guī)律一目了然。在性味歸經(jīng)統(tǒng)計中，甘溫藥物的使用頻次最高，其次是平性和辛味藥物?！鹅`樞·邪氣臟腑病形》：“陰陽形氣俱不足……而調(diào)以甘藥也?！笨顾ダ戏揭愿仕帪橹鳎纱嗣鞔_衰老的本質(zhì)是陰陽形氣俱不足的虛證，故以甘溫之品補(bǔ)之。值得注意的是，苦味藥的使用概率也較高?！端貑枴づK氣法時論》曰：“腎欲堅，急食苦以堅之?！蹦I主藏精，生命的進(jìn)展伴隨著陰精暗耗的過程，腎主閉藏而欲堅實，故宜苦以堅之?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗罚骸澳苄闻c神俱，而盡終其天年，度百歲乃去?！毙紊窆拆B(yǎng)而充足，是長壽的根基?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》：“形不足者，溫之以氣；精不足者，補(bǔ)之以味”，精神一體，故抗衰老方多選溫平潤養(yǎng)、形神共養(yǎng)、陰陽平補(bǔ)之品，如頻率排在前十位的枸杞子、熟地黃、菟絲子、巴戟天、肉蓯蓉、山藥等。

抗衰老方藥歸經(jīng)中，腎、肝、脾、心、肺歸經(jīng)總占比達(dá)90%以上?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗泛汀鹅`樞·天年》系統(tǒng)闡明了人體生老病死的規(guī)律，并全面總結(jié)了有關(guān)延緩衰老的理論和方法。后世醫(yī)家在此基礎(chǔ)上發(fā)展創(chuàng)新，提出臟腑虛損[7]、陰陽失衡、氣化減弱[8]、痰濁瘀血內(nèi)阻[9]等致衰學(xué)說。其中以“腎虛致衰”占主導(dǎo)地位，“脾腎虛致衰”也具有一定的影響力，然而莫衷一是。從530首抗衰老方的藥物歸經(jīng)中統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，抗衰老方綜合五臟同補(bǔ)?！端貑枴の迮K別論》：“五臟者，藏精氣而不瀉也”“腎者……封藏之本，精之處也”。隨著年齡的增長，精氣耗泄，衰老的病理基礎(chǔ)不僅僅是某一臟腑的問題，而是以腎虛為主的五臟同衰，故以補(bǔ)腎為主，五臟同補(bǔ)，其與《內(nèi)經(jīng)》理論相一致。

在藥物頻次和藥物組合統(tǒng)計中，茯苓和藥對人參-茯苓分別居于首位?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》載：“茯苓，久服安魂養(yǎng)神，不饑，延年；人參，主補(bǔ)五臟，安精神，定魂魄……開心益智，輕身延年。[10]”《素問·靈蘭秘典論》：“心者，君主之官，神明出焉……主明則下安，以此養(yǎng)生則壽”，揭示了養(yǎng)生抗衰中養(yǎng)心安神的重要性。另外27味高頻藥中有21味在《神農(nóng)本草經(jīng)》中記載具有“延年、耐老、不老、增年”等功效，且其共同特征具有“養(yǎng)五臟，溫中，益氣，補(bǔ)虛”之功，對其藥物歸類以補(bǔ)虛為主，涉及養(yǎng)心安神、活血化瘀、溫里、收澀、利水滲濕和開竅、解表類。高頻組合藥對和組合關(guān)聯(lián)規(guī)則(置信度>0.70)的藥物基本吻合，均為高頻藥物。從抗衰老藥物的使用情況，明確了衰老的病機(jī)是五臟虛損為本、氣血陰陽虧虛，而出現(xiàn)氣澀血瘀、心神失養(yǎng)、寒濕內(nèi)生、虛損滑脫等標(biāo)證。

應(yīng)用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類和熵層次聚類法，對530首方劑進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)藥物之間隱性的組合關(guān)系，新方網(wǎng)絡(luò)化直觀展示了核心藥物之間的關(guān)聯(lián)性，得出抗衰老方的常用組合和新處方，其中新方17(熟地黃、茯苓、山茱萸、山藥、澤瀉、枸杞子、麥冬、當(dāng)歸、人參、石斛、杜仲、柏子仁、菟絲子)組成均為高頻藥物，由經(jīng)典名方六味地黃丸去丹皮加平和溫養(yǎng)、氣血陰陽同補(bǔ)之品組成?，F(xiàn)代藥理研究表明，六味地黃丸可通過調(diào)節(jié)大鼠內(nèi)分泌[11]和改善腦功能[12]達(dá)到抗衰老的作用。新方5(酒、龍眼肉、大麥、桂花)、7(粳米、黑豆、白果、白扁豆)和11(黑豆、蓮子、芡實、白扁豆、大麥)均為食物或藥食同源品種[13]，為日常食用之品，性味平和，具有五臟同補(bǔ)之功。其他新方雖然在已有方劑中出現(xiàn)頻率并不高，但藥物之間間接的關(guān)聯(lián)關(guān)系表現(xiàn)出一定的相關(guān)性。

衰老是隨年齡增加機(jī)體各組織、器官緩慢出現(xiàn)、普遍發(fā)生不可避免的退行性變化過程[14]。張介賓曰：“人于中年左右，當(dāng)大為修理一番，則再振根基，尚余強(qiáng)半。敢云心得，歷驗已多，是固然矣。[15]”長壽藥王孫思邈也主張：“人年四十以后，美藥當(dāng)不離于身。[16]”現(xiàn)代藥理學(xué)的發(fā)展和實驗研究證實，中藥在養(yǎng)生保健、延緩衰老、防治老年病方面有其獨特功效。通過應(yīng)用“中醫(yī)傳承輔助平臺”(V2.5)軟件，對古代抗衰老方藥進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘研究，揭示了衰老是生命過程中以腎中精氣不斷耗損，五臟虛損為本，氣血陰陽虧虛伴而出現(xiàn)氣澀血瘀、心神失養(yǎng)、寒濕內(nèi)生、虛損滑脫的生理病理變化結(jié)局，提煉了抗衰老方藥的高頻藥物和常用組合，為抗衰老新方的研發(fā)提供了線索和參考，對于臨床抗衰老實踐研究具有重要的指導(dǎo)意義。

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