兒童吉蘭-巴雷綜合征疾病譜的臨床診療新進(jìn)展

卓秀偉 丁昌紅

吉蘭-巴雷綜合征(GBS)是引起兒童急性弛緩性麻痹最常見的疾病，主要臨床表現(xiàn)為急性進(jìn)行性對(duì)稱性肌肉無力、腱反射減弱或消失，以及4周內(nèi)達(dá)到最大程度的運(yùn)動(dòng)功能障礙[1]。GBS是一種感染誘發(fā)的免疫介導(dǎo)的自限性疾病，靶器官主要累及外周神經(jīng)及神經(jīng)根。既往認(rèn)為GBS是一種單獨(dú)的疾病，但近幾十年來的研究發(fā)現(xiàn)，GBS實(shí)際上是一組具有相似的臨床表現(xiàn)和轉(zhuǎn)歸的臨床綜合征。2014年GBS分類專家組將GBS、Miller-Fisher Syndrome(MFS)和Bickerstaff腦干腦炎(BBE)作為一個(gè)疾病譜，按照臨床受累部位對(duì)其表型進(jìn)行了分類，并提出了診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。近年國(guó)內(nèi)也有一些針對(duì)GBS譜系疾病及其各種亞型的新的認(rèn)識(shí)[3-4]。本綜述重點(diǎn)討論兒童GBS疾病譜的發(fā)病機(jī)制、臨床診斷新標(biāo)準(zhǔn)、治療及預(yù)后。

1 流行病學(xué)

GBS世界范圍內(nèi)均有發(fā)病，歐美成人發(fā)病率(0.8～1.9)/10萬[5]，兒童發(fā)病率尚無大樣本報(bào)道。本病可累及各年齡段人群，但兒童總體發(fā)病率低于成人，10歲以上每增加10歲發(fā)病率增加20%，嬰幼兒發(fā)病率極低，發(fā)病率男性高于女性1.5倍[6]。近年來報(bào)道部分地區(qū)的GBS發(fā)病率較高，可能與該地區(qū)較高的病原微生物暴露有關(guān)[7]。此外，GBS發(fā)病情況與季節(jié)變化有一定的相關(guān)性，這種關(guān)聯(lián)可能與前驅(qū)感染有關(guān)，但并無強(qiáng)有力的證據(jù)[8]。

經(jīng)典的GBS分為急性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病(AIDP)、急性運(yùn)動(dòng)軸索神經(jīng)病(AMAN)和急性運(yùn)動(dòng)感覺軸索神經(jīng)病(AMSAN)等。流行病學(xué)研究顯示，歐美AIDP占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，亞洲人群AMAN發(fā)病率較升高。2015年吉林大學(xué)第一醫(yī)院報(bào)告的750例GBS患者中AIDP患病率高于AMAN，但男性兒童中AMAN發(fā)病率明顯高于AIDP[9]。北京兒童醫(yī)院報(bào)告的75例患兒中AMAN占45.3%，AIDP占42.7%[10]。Alexander等[11]報(bào)告的115例印度GBS患者中，兒童發(fā)病者53.0%(16/30)為AMAN，而成年患者中該數(shù)據(jù)只占22.4%(19/85)。這種地域和年齡的差異性可能源于不同地域的人群暴露于不同的感染源，也可能與不同地區(qū)人群的基因多態(tài)性有關(guān)[12-13]。

2 病因及發(fā)病機(jī)制

盡管GBS有多種臨床亞型，但各種亞型的病因及發(fā)病機(jī)制又相互關(guān)聯(lián)。約2/3的GBS患兒在肌無力之前存在前驅(qū)感染，通常認(rèn)為某些病原表面攜帶與人類外周神經(jīng)相似的免疫表位(分子模擬)。自身免疫系統(tǒng)產(chǎn)生交叉免疫反應(yīng)，激活了體內(nèi)T細(xì)胞和B細(xì)胞，并產(chǎn)生針對(duì)外周神經(jīng)的自身抗體，從而破壞了周圍神經(jīng)的髓鞘或軸膜[1]。已明確的最常見的病原微生物是空腸彎曲菌，其他相對(duì)常見的病原包括巨細(xì)胞病毒、EB病毒、支原體和流感嗜血桿菌等。

空腸彎曲菌作為GBS患者最常見的前驅(qū)感染微生物，可見于20%～50%的人群，在亞洲人群中尤為常見，空腸彎曲菌被證實(shí)與AMAN關(guān)系密切，這也許能夠進(jìn)一步解釋為何亞洲人群AMAN發(fā)病率更高[14]。近年來世界范圍內(nèi)流行的寨卡病毒及基孔肯雅熱病毒因?yàn)榕cGBS關(guān)系密切，逐漸成為各國(guó)研究的焦點(diǎn)[15]。既往研究認(rèn)為兒童接種疫苗與GBS有一定的相關(guān)性，但與接種疫苗降低感染風(fēng)險(xiǎn)相比，疫苗與GBS可能存在的風(fēng)險(xiǎn)幾乎可以忽略不計(jì)[16]。此外，部分研究認(rèn)為腫瘤與副腫瘤相關(guān)性GBS關(guān)系密切[17]。

經(jīng)典型GBS既可以是脫髓鞘型也可以是軸索型，但MFS的病理類型只有軸索型。軸索型神經(jīng)病主要的病理機(jī)制為針對(duì)軸膜上的抗原表位產(chǎn)生免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致軸索變性。 1990年，日本首次報(bào)道了空腸彎曲菌感染繼發(fā)的AMAN與單神經(jīng)節(jié)苷脂(GM1)抗體之間的關(guān)系[18]，此后，越來越多的抗體，如GD1a、GalNac-GD1a和GD1b抗體，被發(fā)現(xiàn)與AMAN或AMSAN相關(guān)，而且AMSAN的軸突變性更加嚴(yán)重。研究認(rèn)為，人類外周神經(jīng)成分和空腸彎曲菌脂寡糖被膜的外核層存在共同的神經(jīng)節(jié)苷脂抗原，如GM1、GD1a，針對(duì)AMAN的抗原多位于或鄰近郎飛氏結(jié)，抗GM1、GD1a抗體可以結(jié)合到軸膜上，導(dǎo)致膜攻擊復(fù)合物形成，進(jìn)一步激活補(bǔ)體，從而使電壓門控的鈉離子通道失活。這種損傷可導(dǎo)致結(jié)旁周圍脫髓鞘改變，從而影響神經(jīng)傳導(dǎo)。巨噬細(xì)胞隨后通過結(jié)侵入到外周軸索，并將受損的軸索清除。但是并非所有人感染空腸彎曲菌后都會(huì)產(chǎn)生此類抗體，抗原抗體交叉反應(yīng)只發(fā)生在某些易感個(gè)體中[19]。GBS存在約5%的復(fù)發(fā)率也在一定程度上支持這種假設(shè)[20]。有Meta分析提示，GBS的發(fā)生與FCRL3基因和TNFA308G/A基因的多態(tài)性存在相關(guān)性[21]。此外，MBL2基因多態(tài)性(編輯甘露糖結(jié)合蛋白C)與GBS嚴(yán)重性及結(jié)局的相關(guān)性已被證實(shí)[22]。但是有關(guān)GBS患者基因多態(tài)性的研究樣本量較小，未來仍需要大樣本及對(duì)照良好的研究來明確宿主因素在GBS發(fā)生機(jī)制中的作用。

研究發(fā)現(xiàn)，GBS各亞型與一些特異性抗體有關(guān)，因不同部位的神經(jīng)元表達(dá)不同的神經(jīng)節(jié)苷脂，因此抗體集中出現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)的某些特定部位，進(jìn)一步解釋了GBS各亞型的不同臨床表現(xiàn)[1,23]。此外，在AMAN患者中發(fā)現(xiàn)GM1、GM1a、GM1b、GD1a和GalNAc-GD1a抗體，這些抗體被證實(shí)與運(yùn)動(dòng)障礙有關(guān)。MFS患者中除可見GQ1b抗體，也可見GD1b、GD3和GT1a等抗體，這些抗體與眼外肌麻痹有關(guān)[24-25]。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)節(jié)苷脂抗體與GBS臨床分型之間的關(guān)系詳見表1[26]。

表1 GBS亞型、臨床特征及相關(guān)抗體

研究較為充分的是GQ1b抗體， 該抗體常見于MFS、BBE、伴隨眼外肌麻痹的GBS及急性眼外肌麻痹人群。該抗體與多種其他抗體存在交聯(lián)反應(yīng)，伴隨不同的抗體對(duì)應(yīng)不同的臨床表現(xiàn)。如同時(shí)檢測(cè)到GQ1b抗體與GT1a抗體，常見于MFS或伴隨眼外肌麻痹的GBS人群；而僅檢測(cè)到GT1a抗體而不伴GQ1b抗體，則常見于咽頸臂變異型GBS人群；GQ1b抗體同時(shí)伴隨GD1b抗體陽(yáng)性，則很可能提示存在深感覺障礙[27]。

盡管目前針對(duì)GBS已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種生物學(xué)標(biāo)志物，但AIDP亞型仍未發(fā)現(xiàn)特異性抗體參與炎癥反應(yīng)過程[28]。

3 臨床癥狀體征

3.1 臨床癥狀 GBS經(jīng)典臨床表現(xiàn)為四肢遠(yuǎn)端首先出現(xiàn)輕微感覺異常，隨后出現(xiàn)由下肢逐漸發(fā)展至上肢的上升性弛緩性麻痹，嚴(yán)重病例可累及呼吸肌。90%以上的GBS患者4周內(nèi)達(dá)到高峰，也有研究表明，80%的患者2周內(nèi)即進(jìn)展到極期，隨后進(jìn)入緩慢的恢復(fù)階段[29]?；颊吲R床表現(xiàn)及疾病進(jìn)程各有差別。兒童就診時(shí)的主要癥狀往往是雙腿疼痛和步態(tài)困難[30]。疾病高峰期比較常見的癥狀包括神經(jīng)病理性疼痛、不能行走、自主神經(jīng)功能障礙、顱神經(jīng)受累、雙上肢受累、呼吸肌麻痹等。其中最易受累的顱神經(jīng)為雙側(cè)面神經(jīng)，神經(jīng)病理性疼痛最常累及背部及雙腿。約50%的GBS患兒會(huì)出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙，如多種心律失常、體位性低血壓、陣發(fā)性或者持續(xù)高血壓、麻痹性腸梗阻、膀胱功能障礙、泌汗異常。自主神經(jīng)功能障礙可能成為GBS預(yù)后不良的重要因素[31]。抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征(SIADH)是成人GBS的一個(gè)并發(fā)癥，可導(dǎo)致低鈉血癥，通常認(rèn)為由于自主神經(jīng)功能受累所致，但兒童GBS報(bào)道較少，目前尚缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)分析[32]。此外，目前已發(fā)現(xiàn)成人及兒童GBS均可合并可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征，可能與自主神經(jīng)功能障礙導(dǎo)致的高血壓有關(guān)[33]。

3.2 體征 兒童GBS查體常見對(duì)稱性肢體無力伴腱反射減弱或消失?？砂殡S感覺異常，且感覺異常多為刺激性感覺異常如疼痛或感覺過敏，而非感覺缺失[34]。

3.3 病程 90%以上的GBS患兒在病程2～4周達(dá)到疾病高峰，此后數(shù)周到數(shù)月期間逐漸進(jìn)入功能恢復(fù)期。兒童GBS的臨床病程通常短于成人，且恢復(fù)更加完全[35]。如起病8周后病情仍有進(jìn)展或反復(fù)3次以上，則提示轉(zhuǎn)為慢性炎性脫髓鞘性多神經(jīng)根神經(jīng)病(CIDP)[36]。

4 GBS臨床分型

1978年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)首次提出了第1個(gè)公認(rèn)的GBS標(biāo)準(zhǔn)[37]，該標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)嚴(yán)格，要求必須具備對(duì)稱的肢體無力及腱反射減弱或消失。GBS按照神經(jīng)電生理學(xué)的分類劃分為軸索型及脫髓鞘型，但事實(shí)上這并不能覆蓋所有的GBS類型。隨著近30年來各種GBS亞型的不斷發(fā)現(xiàn)，該診斷標(biāo)準(zhǔn)不斷被更新、突破。由于GBS有一個(gè)主要的亞型，即MFS，而5%的MFS可能在病程中合并肢體無力表現(xiàn)，這提示MFS與GBS構(gòu)成了一個(gè)譜系[38]。而GBS與MFS又可以細(xì)分為幾種亞型，幾種亞型之間可以互相獨(dú)立，也可以重疊，組成了一個(gè)連續(xù)的譜系。

經(jīng)典型GBS患者通常指四肢癱瘓型，既往按照神經(jīng)電生理學(xué)分類角度分為軸索型及脫髓鞘型。GBS又包括3種亞型，或者稱為局限型，包括：咽頸臂無力型，主要表現(xiàn)為口咽部、頸部及上肢無力，其中該局限型還可以表現(xiàn)為某些不完全型如急性咽部無力；截癱型GBS，主要表現(xiàn)為雙下肢無力；雙側(cè)面部無力及遠(yuǎn)端感覺異常，主要引起雙側(cè)面肌無力及遠(yuǎn)端肢體感覺異常。

典型MFS主要表現(xiàn)為眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)及反射減低三聯(lián)征，需注意不包含肢體無力。MFS還包含幾種不完全型，如缺乏眼外肌麻痹，則稱為急性共濟(jì)失調(diào)神經(jīng)病，該層次下又分為兩種，如患者既有共濟(jì)失調(diào)同時(shí)存在閉目難立征陽(yáng)性，稱為急性感覺共濟(jì)失調(diào)神經(jīng)?。蝗鐑H表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)而不伴閉目難立征陽(yáng)性，則稱為共濟(jì)失調(diào)型GBS。通常為了避免混淆疾病分類學(xué)概念，將此二種合稱為急性共濟(jì)失調(diào)神經(jīng)病[39]。研究發(fā)現(xiàn)，單純共濟(jì)失調(diào)型GBS更可能伴有抗GQ1b抗體陽(yáng)性，而急性感覺共濟(jì)失調(diào)神經(jīng)病GD1b抗體陽(yáng)性更常見[40]。MFS患者如缺乏共濟(jì)失調(diào)則稱為急性眼肌麻痹，其中又可單獨(dú)表現(xiàn)為急性眼瞼下垂或急性瞳孔散大。該不完全型也常伴隨GQ1b抗體陽(yáng)性。出現(xiàn)急性眼肌麻痹的患者也常伴隨咽喉肌的無力或面肌無力[41]，這也進(jìn)一步支持MFS與GBS是一個(gè)譜系的概念。

MFS如累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起意識(shí)障礙，或表現(xiàn)為錐體束征陽(yáng)性，則認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)亞型，由Bickerstaff于1957年最初描述，稱為BBE[42]。經(jīng)典的BBE包括意識(shí)障礙、共濟(jì)失調(diào)及眼外肌麻痹，但不包含肢體無力表現(xiàn)。BBE臨床較少見，與GQ1b抗體密切相關(guān)，有研究認(rèn)為空腸彎曲菌可誘導(dǎo)體內(nèi)表達(dá)GQ1b抗體，并通過血腦屏障薄弱區(qū)域進(jìn)入腦干，從而導(dǎo)致相應(yīng)臨床癥狀[43]。BBE也有不完全型，如缺乏眼外肌麻痹則稱為急性共濟(jì)失調(diào)嗜睡綜合征。

基于對(duì)GBS及其分型的認(rèn)識(shí)不斷更新，2014年GBS分類專家組將GBS、MFS和BBE作為一個(gè)疾病譜，將GBS各種亞型做出了進(jìn)一步分類，并針對(duì)不同亞型提出了新的診斷標(biāo)準(zhǔn)(表2)[2,44]。該標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)GBS疾病譜的所有疾病均需要符合兩個(gè)核心癥狀，即肢體和腦神經(jīng)支配肌肉的對(duì)稱性無力以及單時(shí)相病程(4周內(nèi)達(dá)到高峰期)，同時(shí)還需要排除其他周圍神經(jīng)??；如有支持條件，如腦脊液蛋白細(xì)胞分離現(xiàn)象，或神經(jīng)電生理的證據(jù)，或血清學(xué)抗體陽(yáng)性的證據(jù)，則能證實(shí)該診斷。但需要注意，除了核心癥狀必須符合外，其他共同特點(diǎn)均非必須存在。例如，10%的患者可能存在腱反射亢進(jìn)[29,45]。此外，本疾病譜也涵蓋了某些亞型的不完全型，如MFS亞型分類之下的急性眼肌麻痹、急性瞳孔散大等，如BBE亞型分類之下的急性共濟(jì)失調(diào)嗜睡綜合征。

表2 2014年GBS-MFS診斷分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)

注 *：無力可不對(duì)稱或單側(cè)；△：每個(gè)成分的臨床嚴(yán)重程度從部分性到完全性；﹟：除外急性共濟(jì)失調(diào)性神經(jīng)病和急性共濟(jì)失調(diào)嗜睡綜合征；▲：神經(jīng)癥狀發(fā)病前3 d至6周出現(xiàn)上呼吸道感染癥狀或腹瀉；▽：腦脊液白細(xì)胞總數(shù)<50×106/L，且蛋白水平高于正常上限；▼：出現(xiàn)肢體無力提示與GBS重疊

GBS疾病譜各亞型之間常存在交叉重疊，如MFS如合并肢體無力，則認(rèn)為是MFS重疊GBS，如BBE合并肢體無力，則認(rèn)為是BBE重疊GBS。如經(jīng)典GBS合并眼肌麻痹或共濟(jì)失調(diào)，則認(rèn)為是GBS疊加MFS。各種疾病亞型之間互相重疊交叉，進(jìn)一步增加了早期識(shí)別非典型病例的難度。這也印證了1981年Asbury提出的“重要的不是識(shí)別典型病例，而是發(fā)現(xiàn)該類疾病核心表現(xiàn)之外的邊緣類型”的重要性[46]。

5 GBS的診斷及鑒別診斷

表2詳細(xì)列舉了GBS的分型及診斷標(biāo)準(zhǔn)。GBS的診斷主要基于臨床表現(xiàn)，兩個(gè)核心癥狀是必要條件，腦脊液蛋白細(xì)胞分離、神經(jīng)電生理證據(jù)及神經(jīng)節(jié)苷脂抗體可以輔助診斷。但是沒有任何一項(xiàng)檢查手段可以證實(shí)或者排除GBS的診斷。值得注意的是，如出現(xiàn)以下癥狀，則需要質(zhì)疑GBS的診斷。①無力癥狀持續(xù)明顯的不對(duì)稱；②起病即有尿、便障礙或持續(xù)存在的尿、便障礙；③明顯的感覺平面；④起病即有明顯的呼吸功能受限或明顯感覺異常，但無力癥狀不突出；⑤起病即伴隨發(fā)熱；⑥腦脊液細(xì)胞數(shù)>50×106·L-1，腦脊液出現(xiàn)多核細(xì)胞。

另外，前驅(qū)感染、腱反射減低、蛋白細(xì)胞分離、神經(jīng)電生理證據(jù)及神經(jīng)節(jié)苷脂抗體的存在均為支持條件，部分患者即使不符合也不足以排除該診斷。典型GBS往往很容易診斷，但是對(duì)于某些不典型GBS，需要注意與以下疾病鑒別[47]。①中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變：如腦干腦炎、腦膜癌、腦膜淋巴瘤、橫貫性脊髓炎、脊髓受壓等；②脊髓前角病變：如脊髓灰質(zhì)炎、西尼羅河病毒感染；③脊髓神經(jīng)根病變：如脊髓受壓、巨細(xì)胞病毒相關(guān)炎癥、CIDP等；④周圍神經(jīng)病變：如藥物相關(guān)性神經(jīng)病、急性間歇性卟啉病、危重病性神經(jīng)病、血管炎性神經(jīng)病、維生素B1缺陷癥、重金屬或藥物中毒、蜱咬傷以及代謝相關(guān)神經(jīng)病(如低鉀、低磷、低血糖、高鎂血癥等)；⑤神經(jīng)肌肉接頭疾病：包括肉毒中毒、重癥肌無力及Lambert-Eaton肌無力綜合征等；⑥肌肉?。杭毙远喟l(fā)性肌炎、皮肌炎、危重病性肌病、急性橫紋肌溶解綜合征等。

6 治療

GBS的治療通常包括各種免疫治療以及支持治療。目前靜注免疫球蛋白(IVIG)及血漿置換有效性已經(jīng)被證實(shí)[48-49]。越早使用，收益越大。目前有限的研究認(rèn)為，IVIG可以通過阻止Fc介導(dǎo)的免疫細(xì)胞活化，并通過結(jié)合抗神經(jīng)的神經(jīng)節(jié)苷脂抗體或活化的補(bǔ)體起作用[50]。GBS患者血清中IgG的Fc片段糖基化可能與患者病情的嚴(yán)重程度有關(guān)，并且可以影響IVIG的使用效果[51]。而血漿置換在GBS中的作用則是通過清除免疫性抗體、補(bǔ)體因子及其他炎性介質(zhì)實(shí)現(xiàn)[52]。

血漿置換在起病4周內(nèi)有效，如在病程2周內(nèi)給予，可發(fā)揮最大療效[48]，因此目前的觀點(diǎn)是應(yīng)盡早啟動(dòng)血漿置換治療。通常建議1周內(nèi)給予4～6次2倍容量的血漿置換，隔日1次。輕型GBS經(jīng)2次血漿置換即比未經(jīng)血漿置換的患者恢復(fù)得更快[53]。研究認(rèn)為，血漿置換與IVIG輸注效果相當(dāng)[54]。總體來說，兒童GBS患者接受血漿置換的效果與成人相似，可以縮短病程并減少呼吸衰竭的發(fā)病概率，最大的獲益是可以縮短從肢體無力高峰到恢復(fù)行走的時(shí)間間隔[55]。血漿置換需要專業(yè)設(shè)備和專業(yè)人員，而且需要行中心靜脈置管，有一定風(fēng)險(xiǎn)，2歲以下兒童進(jìn)行血漿置換難度更大，因此，嬰幼兒GBS很少優(yōu)先考慮血漿置換。

2012年1項(xiàng)研究表明，IVIG在提高GBS患者病程4周后的運(yùn)動(dòng)能力、縮短呼吸機(jī)使用時(shí)間、降低病死率及致殘率方面與血漿置換并無顯著差異[56]。目前關(guān)于IVIG用于GBS兒童的報(bào)告有限，也沒有大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但是大多數(shù)觀察性研究顯示IVIG可加速GBS患兒的恢復(fù)[57]，結(jié)合成人的經(jīng)驗(yàn)，兒科專家仍推薦GBS患兒早期應(yīng)用IVIG治療。目前GBS患兒IVIG治療的劑量仍為經(jīng)驗(yàn)性治療，總劑量為2 g·kg-1，分2 d(1 g·kg-1·d-1)或5 d給予(400 mg·kg-1·d-1)，對(duì)于IVIG的最佳給藥方案仍不明確。德國(guó)1項(xiàng)小規(guī)模非盲隨機(jī)多中心試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與5 d方案相比，接受2 d方案的患者更容易出現(xiàn)早期治療相關(guān)波動(dòng)(TRF)，故建議5 d方案[58]。由于IVIG方便給藥，獲取方便，不良反應(yīng)相對(duì)血漿置換更少，因此在臨床中常首選。聯(lián)用IVIG及血漿置換相比單獨(dú)使用IVIG或血漿置換并無更大獲益[59]。目前已經(jīng)有研究證實(shí)，使用IVIG或者IVIG聯(lián)用激素后再給予血漿置換治療并沒有使GBS患者獲得更多改善[59-60]。

研究顯示，約有10%的患者在給予IVIG或血漿置換治療獲得短暫緩解或病情趨于穩(wěn)定后，會(huì)再次加重，稱為TRF[36,61]。通常這部分患者再次給予血漿置換或IVIG可以再獲得一部分療效，盡管尚未得到相關(guān)的RCT研究證實(shí)，但根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)通常還是建議給予第2次IVIG治療[28]。由于這部分患者的自身免疫反應(yīng)延長(zhǎng)，從而導(dǎo)致更長(zhǎng)久的神經(jīng)損傷，因此治療也需要延長(zhǎng)[62]。尚無直接證據(jù)證實(shí)重復(fù)給予可以改善病情持續(xù)惡化的GBS患者預(yù)后。目前一項(xiàng)觀察GBS患者給予第2劑IVIG效果的研究正在進(jìn)行中[63]。近期研究認(rèn)為，個(gè)體IVIG藥代動(dòng)力學(xué)的差異，可能導(dǎo)致IVIG后血清IgG變化水平的明顯差異，部分研究認(rèn)為GBS患者IVIG后血清IgG升高較少者預(yù)后更差，但仍需要更大規(guī)模的研究證實(shí)[64]。如果某些患者在起病8周后仍有加重趨勢(shì)或疾病反復(fù)3次以上，需注意急性起病的慢性炎性脫髓鞘性多神經(jīng)根神經(jīng)病(A-CIDP)[36],因?yàn)橹委煼桨竿ǔ＾D(zhuǎn)向類固醇治療或IVIG長(zhǎng)期維持治療。

目前尚無RCT研究證實(shí)血漿置換或IVIG對(duì)于MFS的有效性。1項(xiàng)回顧性研究分析顯示，MFS患者無論接受IVIG、血漿置換還是不給予免疫調(diào)節(jié)治療，3組結(jié)果幾乎是一致的，幾乎所有患者都完全康復(fù)[65-66]。然而MFS疊加GBS癥狀可能會(huì)很重，仍需要積極給予IVIG或血漿置換。由于兒童GBS的最佳治療策略仍然缺乏大規(guī)模的RCT研究，因此，治療方案原則上仍同成人GBS[67]。

由于GBS是一種自身免疫性疾病，因此理論上糖皮質(zhì)激素可以用于治療GBS。但是多年來糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于本病臨床療效并不肯定[68]。2016年Hughes等綜述顯示，無論是給予口服激素還是靜脈給予甲潑尼龍治療，均無益于GBS患者，而且可能增加各種并發(fā)癥的可能，激素治療甚至可能延緩患者恢復(fù)。因此，對(duì)于GBS患者不推薦使用激素治療[69]。

盡管IVIG和血漿置換可以使大部分GBS患者獲益，但仍有一部分患者療效不佳，GBS的二線治療藥物有環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯、利妥昔單抗等，但多限于個(gè)案報(bào)告[70-71]。基于補(bǔ)體在GBS病理機(jī)制中的重要作用，近年來研究方向開始著眼于補(bǔ)體抑制劑等生物制劑，如依庫(kù)麗單抗已被證實(shí)對(duì)于抗GQ1b抗體陽(yáng)性的小鼠動(dòng)物模型有效，但尚未應(yīng)用于臨床[70]。Pritchard等[72]總結(jié)了近年來應(yīng)用于GBS的幾種新型治療方式的RCT，包括干擾素β-1a、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、腦脊液滲透法等，結(jié)果顯示，與安慰劑相比療效并不確切，但這幾種治療方式均基于低質(zhì)量、小樣本的RCT研究。

GBS可以危及生命，所有GBS患者初期均需要嚴(yán)密的監(jiān)護(hù)和支持治療。尤其需要注意監(jiān)護(hù)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能、自主神經(jīng)功能(即血壓、心率和括約肌功能)和呼吸功能。GBS患者需要專業(yè)人員的護(hù)理，以防止或處理各種可能的并發(fā)癥，如下肢靜脈血栓、褥瘡、呼吸道感染、尿路感染等，有呼吸衰竭表現(xiàn)時(shí)需要?dú)夤懿骞苻D(zhuǎn)入PICU監(jiān)護(hù)治療。部分患者可以通過Erasmus GBS呼吸衰竭量表(EGRIS)評(píng)估患者需要機(jī)械通氣的概率[73]。有研究表明，連續(xù)進(jìn)行肺功能監(jiān)測(cè)有助于預(yù)警可能需要的機(jī)械通氣[74]。需注意的是，機(jī)械通氣的患兒應(yīng)盡量避免使用鎮(zhèn)靜劑或神經(jīng)肌肉阻滯劑，否則會(huì)使病程模糊不清。89%的患者有疼痛表現(xiàn)[75]，而可能很嚴(yán)重或持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間，但是目前沒有足夠證據(jù)支持藥物治療可以明顯緩解這種疼痛。自主神經(jīng)功能障礙是死亡的重要原因，因此需要密切監(jiān)測(cè)心律、血壓、呼吸節(jié)律等。鎮(zhèn)靜藥物及血管活性藥物須慎用，因?yàn)榭赡軙?huì)加劇這部分患者的低血壓反應(yīng)。此外，理療、康復(fù)和社會(huì)心理支持治療也應(yīng)盡早啟動(dòng)，可以使GBS患者最大獲益。

7 預(yù)后

歐美國(guó)家報(bào)道，GBS的病死率在3%～7%，而其他國(guó)家可能更高[76-78]。多數(shù)患者死于病情急性進(jìn)展階段，最常見死因?yàn)楹粑ソ呋蚱渌尾坎l(fā)癥，或者包括心律失常在內(nèi)的自主神經(jīng)功能障礙，但也有少部分患者死于從ICU轉(zhuǎn)入普通神經(jīng)內(nèi)科病房的疾病恢復(fù)期，因此GBS患者需要全程啟動(dòng)相對(duì)嚴(yán)格的生命監(jiān)測(cè)[77]。研究認(rèn)為兒童GBS的臨床病程短于成人，且恢復(fù)更加完全[35]。2014年1項(xiàng)針對(duì)52例GBS患兒為期1年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，在癥狀發(fā)作后的6個(gè)月內(nèi)，約88%的患兒可恢復(fù)走動(dòng)；在癥狀發(fā)作后的1年內(nèi)，幾乎所有的患兒都可恢復(fù)走動(dòng)，但65%的患兒自訴有GBS的后遺癥，最常見的是感覺異常、黑暗環(huán)境中步態(tài)不穩(wěn)、手痛或足痛，以及嚴(yán)重乏力[79]。盡管通常認(rèn)為GBS為單項(xiàng)病程，但臨床中發(fā)現(xiàn)4%～7%的患者存在復(fù)發(fā)可能。此外，MFS及BBE也有復(fù)發(fā)的個(gè)例報(bào)告[80]。

通常認(rèn)為，疾病快速進(jìn)展與長(zhǎng)期后遺癥相關(guān)[79]，而疾病極期最大程度的無力也與不良結(jié)局有關(guān)[81]。研究認(rèn)為，GBS的長(zhǎng)期預(yù)后在各種亞型之間無顯著差異[79]。日本[10]和北京[82]的研究認(rèn)為， AIDP臨床恢復(fù)比AMAN快，但二者長(zhǎng)期預(yù)后無明顯差異。

8 結(jié)論

一個(gè)世紀(jì)以來，盡管在GBS的發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)標(biāo)志物、預(yù)后模型等方面都取得了一定的進(jìn)展，但是目前對(duì)該病的很多方面認(rèn)識(shí)仍然不足，部分患者預(yù)后不良甚至死亡，需要探求新型的治療手段。2014年GBS分類專家組基于GBS核心臨床表現(xiàn)而提出的新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步擴(kuò)大了GBS譜系疾病的外延，有助于臨床醫(yī)生早期診斷不典型病例，避免不規(guī)范治療而延誤病情。由于兒童GBS相對(duì)成人預(yù)后更佳，因此早期識(shí)別病情，尤其是某些不典型的GBS亞型，早期啟動(dòng)免疫治療顯得尤其重要。