血清基質(zhì)金屬蛋白酶10水平與急性冠脈綜合征的關(guān)系研究

李慧婷，賀繼忠

急性冠脈綜合征（ACS）是臨床常見(jiàn)的心血管疾病，其發(fā)病機(jī)制主要與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成和破裂有關(guān)。基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是機(jī)體降解細(xì)胞外基質(zhì)的重要蛋白酶家族。研究表明，MMPs可特異性降解冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊纖維帽成分，與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性有關(guān)［1-2］?；|(zhì)金屬蛋白酶10（MMP-10）可參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成與發(fā)展［3-4］。研究表明，頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中MMP-10水平較高［5］；大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者外周血MMP-10水平較高［6］。本研究旨在探討血清MMP-10水平與ACS的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月—2017年1月延安市人民醫(yī)院心內(nèi)科收治的ACS患者338例，均符合《非ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征診斷和治療指南》［7］中的ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡45～80歲；（2）首次發(fā)病，且發(fā)病至入院時(shí)間＜24 h；（3）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有其他類(lèi)型心臟疾病（包括各種心肌病、主動(dòng)脈瘤、心臟瓣膜疾病及充血性心力衰竭等）者；（2）合并肝、腎等重要臟器功能不全者；（3）合并惡性腫瘤者；（4）合并嚴(yán)重感染者；（5）有未經(jīng)治療的高血壓和糖尿病者；（6）合并自身免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重腦卒中者；（7）妊娠期及哺乳期婦女。根據(jù)疾病類(lèi)型將ACS患者分為ST段抬高型心肌梗死（STEMI）組96例、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）組127例和不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）組115例。另選取同期于延安市人民醫(yī)院體檢健康者200例作為對(duì)照組。本研究經(jīng)延安市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，受試者及其家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 一般資料 收集所有受試者一般資料，包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史、血脂異常發(fā)生情況。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) ACS患者于入院時(shí)立即采集外周靜脈血4 ml，對(duì)照組受試者采集清晨空腹外周靜脈血4 ml，將血液標(biāo)本置于含肝素抗凝的無(wú)菌聚丙烯試管中，3 000 r/min離心5 min，取上清液，于-20℃冰箱中保存待測(cè)，采用美國(guó)Beckman Coulter公司生產(chǎn)的AU5800系列全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)血清MMP-10水平，試劑盒購(gòu)自武漢博士德生物工程有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.2.3 Gensini評(píng)分 根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果計(jì)算Gensini評(píng)分［8］，Gensini評(píng)分越高表明冠狀動(dòng)脈狹窄程度越重。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x ±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（QR）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)性分析；繪制ROC曲線以評(píng)價(jià)血清MMP-10和cTnI水平對(duì)ACS的預(yù)測(cè)價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 4組受試者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、吸煙史及血清TG、LDL-C水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；STEMI組、NSTEMI組、UAP組患者高血壓病史、糖尿病病史、血脂異常發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；4組受試者血清cTnI、hs-CRP、MMP-10水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；STEMI組、NSTEMI組患者血清cTnI水平高于對(duì)照組（P＜0.05）；STEMI組、NSTEMI組和UAP組患者血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、MMP-10水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表1）。

2.2 Gensini評(píng)分 STEMI組患者Gensini評(píng)分為（76.1±27.8）分，NSTEMI組為（70.5±23.3）分，UAP組為（66.1±23.4）分。3組患者Gensini評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=4.290，P＜0.05）；STEMI組患者Gensini評(píng)分高于UAP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（q=4.143，P＜0.05）。

2.3 相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清MMP-10水平與ACS患者Gensini評(píng)分呈正相關(guān)（r=0.208，P＜0.05）。

2.4 ROC曲線 繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，血清MMP-10水平預(yù)測(cè)ACS的曲線下面積（AUC）為0.876〔95%CI（0.847，0.904）〕，最佳截?cái)嘀禐?.99 μg/L，靈敏度為0.728，特異度為0.910；血清cTnI水平預(yù)測(cè)ACS的AUC為0.930〔95%CI（0.906，0.953）〕，最佳截?cái)嘀禐?.04 μg/L，靈敏度為0.879，特異度為0.945。血清MMP-10水平預(yù)測(cè)ACS的AUC小于血清cTnI水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.929，P＜0.05，見(jiàn)圖1）。

表1 4組受試者一般資料和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較Table 1 Comparison of general information and laboratory examination results in the four groups

圖1 血清MMP-10、cTnI水平預(yù)測(cè)ACS的ROC曲線Figure 1 ROC curve for serum levels of MMP-10 and cTnI in predicting ACS

3 討論

ACS是以冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂或侵襲繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為基礎(chǔ)的臨床綜合征，具有起病急、病情進(jìn)展快等特點(diǎn)。近年來(lái)，ACS發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，發(fā)病人群趨于年輕化，因此早期預(yù)防、積極干預(yù)ACS具有重要的臨床意義。

cTnI是心肌特異性結(jié)構(gòu)蛋白，心肌損傷時(shí)其可迅速入血，是判定心肌梗死的重要指標(biāo)之一［9］。hs-CRP是反映炎癥、心肌損傷及急性感染的急性反應(yīng)蛋白，也是較敏感的非特異性炎性標(biāo)志物。近年研究表明，MMPs和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMP）比例失調(diào)與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成及破裂有關(guān)［1］。MMPs家族成員眾多，基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）和基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）可參與ACS及缺血性卒中的發(fā)生發(fā)展［10］。MMP-10是MMPs家族成員之一，具有降解細(xì)胞外基質(zhì)的作用，可激活多種MMPs前體，其水平變化與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成及破裂有關(guān)［4-5，11-12］。王亞等［4］研究表明，急性腦梗死患者血清MMP-10水平升高，且血清MMP-10水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊數(shù)量呈正相關(guān)。王娟娟等［5］研究表明，存在不穩(wěn)定型頸動(dòng)脈斑塊患者血清MMP-10水平高于存在穩(wěn)定型頸動(dòng)脈斑塊患者。本研究結(jié)果顯示，STEMI組和NSTEMI組患者血清cTnI水平高于對(duì)照組；STEMI組、NSTEMI組和UAP組患者血清hs-CRP、MMP-10水平高于對(duì)照組，與既往研究結(jié)果一致［13-15］；STEMI組患者Gensini評(píng)分高于UAP組，提示STEMI患者冠狀動(dòng)脈病變程度較重；Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清MMP-10水平與ACS患者Gensini評(píng)分呈正相關(guān)，提示血清MMP-10水平與ACS患者冠狀動(dòng)脈病變程度有關(guān)；進(jìn)一步繪制ROC曲線顯示，血清MMP-10、cTnI水平預(yù)測(cè)ACS的AUC分別為0.876、0.930，血清MMP-10水平預(yù)測(cè)ACS的AUC小于血清cTnI水平，提示血清MMP-10水平對(duì)ACS有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，血清MMP-10水平與ACS的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，且其對(duì)ACS的發(fā)生有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。但本研究為單中心研究，未動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)ACS患者血清MMP-10水平變化，且未探討血清MMP-10水平對(duì)患者預(yù)后的影響，所得結(jié)果結(jié)論有待進(jìn)一步研究完善。

作者貢獻(xiàn)：賀繼忠進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，結(jié)果分析與解釋?zhuān)?fù)責(zé)撰寫(xiě)論文；李慧婷進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析，負(fù)責(zé)論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。

［1］SILVELLO D，NARVAES L B，ALBUQUERQUE L C，et al.Serum levels and polymorphisms of matrix metalloproteinases （MMPs） in carotid artery atherosclerosis： higher MMP-9 levels are associated with plaque vulnerability［J］.Biomarkers，2014，19（1）：49-55.DOI：10.3109/1354750X.2013.866165.

［2］EKATERINA P D，VALENTINA M，MAJOROV N， et al.Expression of abca1 and mmp-9 in m-csf macrophages is associated with atherosclerosis development［J］.Atherosclerosis，2014，235（2）：e131-e132.

［3］ROHANI M G，MCMAHAN R S，RAZUMOVA M V，et al.MMP-10 Regulates Collagenolytic Activity of Alternatively Activated Resident Macrophages［J］.J Invest Dermatol，2015，135（10）：2377-2384.DOI：10.1038/jid.2015.167.

［4］王亞，叢樹(shù)艷，黃奔鑫，等.基質(zhì)金屬蛋白酶-10血清水平與急性腦梗死的相關(guān)性分析［J］.中華神經(jīng)科雜志，2015，48（6）：480-485.DOI：10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2015.06.009.

［5］王娟娟，賈蕾.血清基質(zhì)金屬蛋白酶-10水平與中老年頸動(dòng)脈狹窄的相關(guān)性分析［J］.卒中與神經(jīng)疾病，2016，23（6）：416-419.DOI：10.3969/j.issn.1007-0478.2016.06.008.

［6］金玫.急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南//北京中醫(yī)藥學(xué)會(huì)絡(luò)病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)2010學(xué)術(shù)年會(huì)青年論壇論文集［C］.2010：1-25.

［7］中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì).非ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征診斷和治療指南［J］.中華心血管病雜志，2012，40（5）：353-367.DOI：10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2012.05.001.

［8］LIBBY P，TABAS I，F(xiàn)REDMAN G，et al.Inflammation and its resolution as determinants of acute coronary syndromes［J］.Circ Res，2014，114（12）：1867-1879.DOI：10.1161/CIRCRESAHA.114.302699.

［9］王浩，韓波，田忠秋.心肌肌鈣蛋白I、利鈉肽對(duì)急性心力衰竭患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值研究［J］.實(shí)用心腦肺血管病雜志，2016，24（7）：16-20.DOI：10.3969/j.issn.1008-5971.2016.07.005.

［10］GRESELE P，F(xiàn)ALCINELLI E，LOFFREDO F，et al.Platelets release matrix metalloproteinase-2 in the coronary circulation of patients with acute coronary syndromes： possible role in sustained platelet activation［J］.Eur Heart J，2011，32（3）：316-325.DOI：10.1093/eurheartj/ehq390.

［11］ORBE J，MONTERO I，RODRíGUEZ J A，et al.Independent association of matrix metalloproteinase-10， cardiovascular risk factors and subclinical atherosclerosis［J］.J Thromb Haemost，2007，5（1）：91-97.DOI：10.1111/j.1538-7836.2006.02276.x.

［12］朱峰，金笑平，黃米武，等.基質(zhì)金屬蛋白酶-10基因多態(tài)性與頸動(dòng)脈斑塊易損性的相關(guān)性［J］.中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志，2013，30（6）：711-715.DOI：10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2013.06.017.

［13］MANNU G S，HONNEY K，SPOONER R，et al.Incidentally Raised Cardiac Troponin I Has a Worse Prognosis in Older Patients Compared to Those with Normal Cardiac Troponin I and Patients with Acute Coronary Syndrome： A Cohort Study［J］.Gerontology，2016，62（6）：581-587.DOI：10.1159/000444083.

［14］汪芳，劉敏.急性心肌梗死患者血清超敏C反應(yīng)蛋白、脂聯(lián)素水平變化及其與Gensini評(píng)分的相關(guān)性研究［J］.實(shí)用心 腦 肺 血 管 病 雜 志，2016，24（3）：6-10.DOI：10.3969/j.issn.1008-5971.2016.03.003.

［15］AYDIN M U，AYGUL N，ALTUNKESER B B，et al.Comparative effects of high-dose atorvastatin versus moderate-dose rosuvastatin on lipid parameters， oxidized-LDL and inflammatory markers in ST elevation myocardial infarction［J］.Atherosclerosis，2015，239（2）：439-443.DOI：10.1016/j.atherosclerosis.2015.02.003.