下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展

朱廣浪 孫慧瑩 周建 景在平

【中圖分類號(hào)】R543 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B 【文章編號(hào)】2095-6851（2018）03--01

下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥是由于下肢動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成引起下肢動(dòng)脈閉塞、狹窄，從而導(dǎo)致肢體慢性缺血。隨著人們生活方式的改變及人口老齡化日益嚴(yán)重，下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥（ASO）的發(fā)病率逐年增高。ASO患病率在國外>75歲的人群中接近20%[1]，而在我國老年人中>10%[2]。經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)（PTA）已經(jīng)成為下肢ASO的一線治療選擇，但其術(shù)后支架內(nèi)再狹窄（Instent Restenosis， ISR）是影響療效及預(yù)后的主要問題。

1 術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的機(jī)制

術(shù)后ISR的原因及機(jī)制非常復(fù)雜，從病理生理學(xué)角度講，血管腔內(nèi)修復(fù)術(shù)后ISR涉及平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移，血管內(nèi)皮損傷，血栓形成，血管負(fù)性重構(gòu)以及各種細(xì)胞因子的釋放、局部炎癥反應(yīng)，血管彈性回縮力等，其中平滑肌細(xì)胞增殖為ISR發(fā)生的主要原因，管壁損傷后促發(fā)了炎癥因子的合成與釋放，在血管進(jìn)行損傷修復(fù)的同時(shí)，平滑肌細(xì)胞增殖，從而促進(jìn)ISR形成[3]。Denes等[4]認(rèn)為，NO等活性物質(zhì)減少、血管內(nèi)皮損傷是ISR早期的主要病理機(jī)制，血管內(nèi)皮損傷后，產(chǎn)生一系列的趨化因子、炎癥因子等，在一定程度上引起管壁的炎癥反應(yīng)，隨后淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等附著于內(nèi)皮細(xì)胞，觸發(fā)早期的血管炎性反應(yīng)，纖維蛋白以及血小板在管壁損傷位置聚集，最終形成血栓堵塞血管，從而出現(xiàn)ISR。Inoue等[5]則認(rèn)為機(jī)械損傷引起的局部炎癥反應(yīng)是ISR的主要作用機(jī)制，在支架植入后，病變位置的血管出現(xiàn)擴(kuò)張，由于機(jī)械的支撐作用導(dǎo)致血管回縮力明顯減小。同時(shí)，由于長時(shí)間對(duì)血管壁進(jìn)行壓迫會(huì)造成支架內(nèi)廣泛的內(nèi)膜組織增生，增生可能包含血管平滑肌細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)增生以及內(nèi)皮細(xì)胞增生等，最終導(dǎo)致支架植入后出現(xiàn)再狹窄的危險(xiǎn)因素[6]。

2 術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的危險(xiǎn)因素

2.1 吸煙 吸煙是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，早期研究發(fā)現(xiàn)吸煙會(huì)導(dǎo)致術(shù)后ISR的發(fā)生[7]。曾有學(xué)者提出過不同觀點(diǎn)，認(rèn)為香煙內(nèi)的某些物質(zhì)會(huì)抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖，在一定程度上可能延緩ISR的發(fā)生[8]。香煙在燃燒過程中會(huì)產(chǎn)生多種化合物，其毒性物質(zhì)主要有煙焦油、煙堿（尼古?。O等。香煙中的主要成分物質(zhì)煙堿可改變血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，引起血管管壁炎癥的發(fā)生，同時(shí)煙堿還可激活血小板，使得血液的黏度增加，也會(huì)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞等，進(jìn)一步誘發(fā)血栓形成，導(dǎo)致血流速度減慢，管腔狹窄甚至閉塞，最終導(dǎo)致心腦血管疾病的發(fā)生[9]。同時(shí)，吸煙能夠降低纖維蛋白溶解的能力，使得血小板聚集加速，使動(dòng)脈硬化的形成速度加快。

2.2 高血糖 血糖升高會(huì)引起激素水平異常、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂以及血小板功能異常，從而導(dǎo)致血管動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生[10]。糖尿病從多方面影響支架植入術(shù)后的內(nèi)膜增殖和血管重塑過程，進(jìn)而引起ISR。血液中的葡萄糖具有使內(nèi)皮細(xì)胞復(fù)制、修復(fù)能力下降的毒性作用；血液葡萄糖濃度的持續(xù)升高導(dǎo)致血液黏度的升高，促進(jìn)血栓形成；在糖尿病發(fā)病過程中，脂代謝異常與不斷產(chǎn)生的糖基化終末產(chǎn)物相互作用，直接導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣斑塊的形成，并且血液中不斷升高的血管內(nèi)皮生長因子也導(dǎo)致內(nèi)皮受損，多種因素共同促進(jìn)血管內(nèi)膜的過度增生，最終導(dǎo)致ISR的發(fā)生。此外，支架植入后導(dǎo)致的應(yīng)激性高血糖也會(huì)加快血栓的形成。因此，監(jiān)測(cè)患者血糖的總體水平可作為預(yù)測(cè)ISR的指標(biāo)之一。

2.3 術(shù)后服藥情況 第一，通過降脂治療，按照TASC指南的相關(guān)要求，若患者為周圍動(dòng)脈硬化，則需要降低低密度脂蛋白。通過分析相關(guān)研究資料得知，他汀類藥物可以促進(jìn)血管內(nèi)皮功能明顯改善，使血管損傷情況有效減少，在減少以及預(yù)防血管損傷后再狹窄方面的作用較為顯著；第二，抗血小板治療。手術(shù)后需要采用波立維、阿司匹林等藥物給予抗血小板治療，從而降低術(shù)后ISR的發(fā)生率；第三，抗凝治療，抗凝治療需要在下肢動(dòng)脈狹窄圍手術(shù)期全面開展，促進(jìn)再狹窄發(fā)生率明顯減少。手術(shù)前、手術(shù)過程中采用低分子肝素給予常規(guī)應(yīng)用，會(huì)使ISR的發(fā)生率、血栓形成概率明顯降低。手術(shù)后，采用靜脈泵持續(xù)泵入普通肝素，治療時(shí)間為7-14d，或者手術(shù)后采用低分子肝素進(jìn)行治療，2次/天，治療時(shí)間為7-14d，且維持ACT在200-300s范圍內(nèi)，若APTT滿足對(duì)照值1.5-2倍的情況時(shí)，采用華法林給予疊加抗凝治療，對(duì)凝血情況進(jìn)行檢測(cè)，若疾病需要，采用抗血小板藥物進(jìn)行治療。通過分析患者的實(shí)際情況，對(duì)藥量進(jìn)行控制，嚴(yán)格觀察聯(lián)合應(yīng)用抗血小板與抗凝治療時(shí)是否會(huì)出現(xiàn)出血情況。據(jù)分析相關(guān)臨床資料得知，相對(duì)于阿加曲班、利伐沙班來說，長時(shí)間應(yīng)用華法林的出血率較高。因此，需要分析患者的實(shí)際情況，采用合理的藥物進(jìn)行治療。

2.4 裸金屬支架與藥物洗脫支架 目前，下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥比較常使用涂層支架、藥物洗脫支架兩種類型。涂層支架主要是主磷脂涂層、肝素涂層、金涂層、碳涂層等支架。藥物洗脫支架又可稱為藥物釋放支架，由于金屬支架表面的聚合物含有藥物，將洗脫支架植入血管內(nèi)可以有效地釋放藥物，并直接作用于管壁，促進(jìn)生物效應(yīng)全面發(fā)揮，能夠預(yù)防和改善ISR。目前，紫杉醇洗脫支架、雷帕霉素洗脫支架均是常見的藥物洗脫支架，其能夠有效的預(yù)防ISR癥狀。相對(duì)于金屬裸支架來說，洗脫支架在應(yīng)用后能降低ISR發(fā)生率。據(jù)分析相關(guān)研究資料得知，與金屬裸支架對(duì)比來說，紫杉醇洗脫支架再降低不良反應(yīng)概率、血運(yùn)重建維持時(shí)間、血運(yùn)重建率等方面有著更為明顯的優(yōu)勢(shì)，臨床可大力推廣使用。

3 展望

ISR仍然是目前研究的難點(diǎn)和熱點(diǎn)，其基本機(jī)制是各種各樣的危險(xiǎn)因素作用于內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷以及管壁炎性反應(yīng)，進(jìn)而造成平滑肌細(xì)胞增殖，最終導(dǎo)致ISR的形成。對(duì)于ISR的治療，目前尚無最佳策略，戒煙，術(shù)后嚴(yán)格遵醫(yī)囑，加強(qiáng)血糖、炎癥等相關(guān)指標(biāo)的監(jiān)測(cè)、干預(yù)，對(duì)降低ISR的發(fā)生具有重要意義。同時(shí)，隨著對(duì)ISR問題的不斷深入研究，越來越多的支架材料學(xué)應(yīng)用于ISR的治療中。相信隨著醫(yī)學(xué)和支架材料學(xué)的不斷發(fā)展，以及對(duì)患者ISR多因素的干預(yù).相信ISR問題會(huì)逐步得到解決。

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