一例臨床藥師參與阿托伐他汀致合并甲狀腺功能減退患者橫紋肌溶解病例的用藥分析

姚 鄭,韓 雪，吳飛飛，蔣國(guó)軍

0 引言

他汀類(lèi)藥物為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，廣泛應(yīng)用于降低膽固醇，可減少心血管疾病的發(fā)病率和死亡率[1-2]。2014年1月，美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)發(fā)布關(guān)于他汀類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)報(bào)告的建議，“他汀類(lèi)受益是無(wú)可爭(zhēng)辯的，但需要了解其副作用”[3]。其中，單藥或聯(lián)合治療中他汀類(lèi)相關(guān)性肌病，范圍從普通臨床良性肌痛至罕見(jiàn)但危及生命的橫紋肌溶解，是迄今為止最常見(jiàn)的不耐受他汀和造成患者依從性差的原因。本報(bào)告總結(jié)了1例阿托伐他汀引起的橫紋肌溶解的病例，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 病歷資料 患者，女，66歲，因“PCI術(shù)后3個(gè)月，腰背部疼痛伴褐色尿液10余天”于2017年3月28日入我院治療。3月前于我院行右冠+左前降支PCI術(shù)，術(shù)后一直規(guī)律服用阿司匹林腸溶片0.1 g qd、氯吡格雷片75 mg qd、阿托伐他汀鈣片20 mg qd、美托洛爾緩釋片47.5 mg qd。10余天前，患者自訴腰背部酸痛感明顯，且伴醬油尿，全身不適，雙下肢乏力。

既往史：4年前患者甲狀腺功能減退診斷明確，一直規(guī)律服用左甲狀腺素鈉片(具體劑量隨病情變化調(diào)整)。入院查體：血壓137/69 mmHg，心率81次/min，律齊，心界不大，未聞及明顯雜音，腹軟，雙下肢無(wú)浮腫。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血清肌酸激酶(CK)12 692 U/L,肌酸激酶同工酶(CK-MB)236.1 U/L,肌鈣蛋白Ⅰ0.009 ng/mL，肌酐128.1 μmol/L，尿蛋白陽(yáng)性，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)254.1 U/L,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)444.1 U/L,促甲狀腺素14.40 μIU/mL，T3 0.46 μIU/mL，T4 6.25 μIU/mL，F(xiàn)T3 1.81 μIU/mL，F(xiàn)T4 0.38 μIU/mL，高甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體。

1.2 診治經(jīng)過(guò) 患者入院后考慮存在橫紋肌溶解癥，臨床藥師建議停用阿托伐他汀，改用依折麥布10 mg/d降脂，同時(shí)加用左甲狀腺素鈉片75 μg/d、還原型谷胱甘肽護(hù)肝和適當(dāng)補(bǔ)液，醫(yī)生采納，采取相應(yīng)措施。入院第12日，復(fù)查促甲狀腺素7.38 μIU/mL，T3 0.63 μIU/mL，T4 5.94 μIU/mL，F(xiàn)T3 2.21 μIU/mL，F(xiàn)T4 0.68 μIU/mL，CK1 321.5 U/L,CK-MB 35.1 U/L。CK較前明顯下降，醫(yī)生重新嘗試使用阿托伐他汀20 mg po qd，入院第17日，復(fù)查CK 2 978.7 U/L,CK-MB 65.6 U/L,又較前上升，藥師建議停藥，停藥期間使用依折麥布降脂治療，同時(shí)進(jìn)行他汀相關(guān)性肌痛的基因檢測(cè)，結(jié)果提示ABCB1(2677T>C)為T(mén)T野生純合型，ABCB1(3435T>C)為CC突變純合型，SLCO1B1*5(521T>C)為T(mén)T野生純合型，CETP(5454G>A)為AG突變純合型；第30日患者強(qiáng)烈要求出院。2017年5月18日，門(mén)診復(fù)查CK6 581.1 U/L,CK-MB 113 U/L,肌酐90.7 μmol/L，促甲狀腺素8.77 μIU/mL，T3 0.89 μIU/mL，T4 7.93 μIU/mL，F(xiàn)T3 2.81 μIU/mL，F(xiàn)T4 0.73 μIU/mL，醫(yī)生采納臨床藥師的建議繼續(xù)依折麥布治療，同時(shí)囑咐患者多飲水，2017年6月18日復(fù)查CK 2 530.4 U/L,CK-MB 101 U/L,肌酐90.5 μmol/L，促甲狀腺素8.8 μIU/mL，T3 0.69 μIU/mL，T4 6.76 μIU/mL，F(xiàn)T3 2.38 μIU/mL，F(xiàn)T4 0.81 μIU/mL。復(fù)查結(jié)果和臨床癥狀均提示患者治療有效，不良反應(yīng)明顯好轉(zhuǎn)。

2 討論

2014年美國(guó)國(guó)家脂質(zhì)學(xué)會(huì)(NLA)肌肉安全專(zhuān)家組(MSEP)診斷他汀相關(guān)肌肉癥狀(SAMS)管理制定了指南，提出了“他汀肌痛臨床指標(biāo)評(píng)分”[4]，根據(jù)總分來(lái)判定肌肉癥狀與他汀治療的相關(guān)性。按照他汀肌痛臨床指標(biāo)評(píng)分，本例患者總分為9分，表示很可能是他汀引起的肌痛。根據(jù)臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)，明確本例患者是他汀類(lèi)引起的肌肉毒性的最嚴(yán)重表現(xiàn)形式-橫紋肌溶解，即CK無(wú)癥狀升高至超過(guò)正常高值的10倍以上，甚至引發(fā)電解質(zhì)紊亂和急性腎功能衰竭，最終危及生命，其特征為常有褐色尿及肌紅蛋白尿。

他汀類(lèi)誘導(dǎo)的肌病的機(jī)制是未知的，目前已經(jīng)提出了幾種理論，第1種是抑制內(nèi)源性膽固醇合成，導(dǎo)致細(xì)胞膜膽固醇與磷脂比例下降，使細(xì)胞膜的穩(wěn)定性下降，從而影響離子通道，最終影響細(xì)胞的極化和復(fù)極化，損害骨骼肌細(xì)胞[5]。第2種是膽固醇通路中甲羥戊酸的合成受損，導(dǎo)致輔酶Q10(CoQ10)(泛醌)的生成減少，可能導(dǎo)致線粒體酶活性受損[6-7]。第3種是減少異戊二酸酯(脂質(zhì)，其是羥甲基戊二酰輔酶A還原酶途徑的產(chǎn)物)，導(dǎo)致胞質(zhì)內(nèi)的Ca2+增多，誘發(fā)細(xì)胞凋亡信號(hào)[8-9]。

按照國(guó)外學(xué)者的“step-by-step”[4]方法來(lái)管理SAMS,本例患者并未使用可以提高他汀血藥濃度或者可能引起肌肉骨骼癥狀的藥物，在平素的飲食和葡萄柚/果汁的攝入上并未有明顯的波動(dòng)或差異。從引起肌病的危險(xiǎn)因素看，女性、使用親脂性他汀和合并甲狀腺功能減退是該患者的主要易感因素，甲狀腺功能減退患者能量代謝較低，而他汀類(lèi)藥物可導(dǎo)致輔酶Q10缺乏，線粒體功能紊亂，抑制能量產(chǎn)生[11]，因此，合并甲減的患者應(yīng)用他汀類(lèi)藥物可能增加肌病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果，雖然SLCO1B1*5(521T>C)為T(mén)T野生純合型，提示患者本身不攜帶他汀類(lèi)藥物所致嚴(yán)重肌病風(fēng)險(xiǎn)基因[12]，但ABCB1(2677T>C)為T(mén)T野生純合型，ABCB1(3435T>C)為CC突變純合型，CETP(5454G>A)為AG突變純合型，提示從降脂效果及肌痛風(fēng)險(xiǎn)來(lái)看，該患者不宜選用阿托伐他汀，宜選瑞舒伐他汀。瑞舒伐他汀是水溶性他汀，作用效力強(qiáng)，較小劑量即可產(chǎn)生較強(qiáng)的降脂功效，加之經(jīng)CYP2C9途徑代謝，藥物間相互作用少。該患者在PCI術(shù)后根據(jù)指南選擇阿托伐他汀降脂穩(wěn)定斑塊治療，但因其合并甲狀腺功能減退且已經(jīng)發(fā)生了橫紋肌溶解癥，故再次啟用他汀治療時(shí)，藥師建議可根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果及肌痛風(fēng)險(xiǎn)選用瑞舒伐他汀，醫(yī)生采納。

對(duì)于大多數(shù)患者，他汀類(lèi)藥物治療引起的肌病癥狀較快;然而，PRIMO研究的結(jié)果表明，解決癥狀可能需要2個(gè)月[13]。本例患者入院即停用阿托伐他汀，雖然臨床表現(xiàn)如肌肉疼痛和醬油尿等迅速得到緩解，但CK水平一直處于較高值，同時(shí)考慮到患者PCI術(shù)后，存在支架內(nèi)再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)，且對(duì)于冠心病人群應(yīng)使LDL-c降至1.8 mmol/L以下[14]，因此，根據(jù)他汀類(lèi)藥物安全性評(píng)價(jià)專(zhuān)家共識(shí)2014[15]，藥師建議暫時(shí)停止他汀類(lèi)治療，改用膽固醇抑制劑依折麥布，后者10 mg 1次/d可使肌病風(fēng)險(xiǎn)降低，同時(shí)使LDL-c降低26%，待患者CK降至正常值3倍以下，可嘗試半衰期較長(zhǎng)的他汀如瑞舒伐他汀起始給藥時(shí)可每周1次，并逐漸調(diào)整至隔天1次給藥，間斷他汀+依折麥布通?？墒筁DL-c下降>30%，醫(yī)生采納。

目前還有很多其他藥物能夠降低LDL-c水平，膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂可以降低LDL-c，但可升高三酰甘油水平，且耐受性較差。PCSK9抑制劑能夠有效降低LDL-c水平，且因肌痛導(dǎo)致的停藥率很低，但是目前還沒(méi)有改善預(yù)后的確鑿證據(jù)。研究表明，煙酸不能為患者帶來(lái)臨床獲益，貝特類(lèi)僅可以輕微地降低LDL-c，故這些藥物均不作為首選方案[16]。

在調(diào)整降脂方案的同時(shí)，藥師建議檢測(cè)患者血清維生素D濃度，因?yàn)檠寰S生素D濃度較低與肌痛相關(guān)，而輔酶Q10也能夠緩解骨骼肌癥狀。雖然隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)并不支持與他汀一起使用維生素D和輔酶Q10等補(bǔ)充劑，但是兩類(lèi)補(bǔ)充劑的安全性均良好[17]，我們可以在不使用他汀期間，通過(guò)補(bǔ)充劑緩解患者肌痛癥狀。由于在患者出院后2個(gè)月復(fù)查時(shí)CK仍未恢復(fù)至正常范圍，故藥師建議檢測(cè)血清維生素D濃度，結(jié)果為14.3 ng/mL(正常值31.0～100 ng/mL)，在藥師的建議下加用骨化三醇膠丸和輔酶Q10膠囊，續(xù)觀后效。

3 思考

對(duì)于心血管疾病合并甲狀腺功能減退的患者，同時(shí)使用他汀類(lèi)藥物時(shí)，臨床藥師建議嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肌酸激酶、腎功能等指標(biāo)，同時(shí)宣教患者和家屬平素需多關(guān)注肌肉疼痛和尿液顏色，積極控制甲減，以防發(fā)生橫紋肌溶解等嚴(yán)重的肌病。對(duì)于此類(lèi)曾經(jīng)有CK升高史，且需重新啟動(dòng)他汀類(lèi)藥物治療的患者需列入重點(diǎn)關(guān)注對(duì)象，進(jìn)行長(zhǎng)期的隨訪跟蹤。臨床藥師可通過(guò)參與給藥過(guò)程，發(fā)現(xiàn)藥物、疾病與藥品不良反應(yīng)之間的關(guān)系，提出方案建議，從而真正體現(xiàn)臨床藥師的價(jià)值，做到安全用藥。

參考文獻(xiàn)：

[1] Taylor FC,Huffman M,Ebrahim S.Statin therapy for primary prevention of cardiovascular disease[J].JAMA,2013,310(22):2451-2452.

[2] Sirtori CR.The pharmacology of statins[J].Pharmacol Res,2014,88:3-11.

[3] www.fda.gov.FDA expands advice on statin risks.

[4] Jacobson TA.NLA Task Force on Statin Safety--2014 update[J].J Clin Lipidol,2014,8(Suppl 3):S1-S4.

[6] Escobar C,Echarri R,Barrios V.Relative safety profiles of high dose statin regimens[J].Vasc Health Risk Manag,2008,4(3):525-533.

[7] Sewright KA,Clarkson PM,Thompson PD.Statin myopathy:incidence,risk factors,and pathophysiology[J].Curr Atheroscler Rep,2007,9(5):389-396.

[8] Mammen AL,Amato AA.Statin myopathy:a review of recent progress[J].Curr Opin Rheumatol,2010,22(6):644-650.

[9] Vladutiu GD.Genetic predisposition to statin myopathy[J].Curr Opin Rheumatol,2008,20(6):648-655.

[10]Backes JM,Ruisinger JF,Gibson CA,et al.Statin-associated muscle symptoms-managing the highly intolerant[J].J Clin Lipidol,2017,11(1):24-33.

[11]江虹,黃啟輝.辛伐他汀致甲狀腺功能減退患者橫紋肌溶解癥1例[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2011,27(1):6.

[12]Marusic S,Lisicic A,Horvatic I,et al.Atorvastatin-related rhabdomyolysis and acute renal failure in a genetically predisposed patient with potential drug-drug interaction[J].Int J Clin Pharm,2012,34(6):825-827.

[13]Bruckert E,Hayem G,Dejager S,et al.Mild to moderate muscular symptoms with high-dosage statin therapy in hyperlipidemic patients--the PRIMO study[J].Cardiovasc Drugs Ther,2005,19(6):403-414.

[14]2016 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias[J].Kardiol Pol,2016,74(11):1234-1318.

[15]他汀類(lèi)藥物安全性評(píng)價(jià)工作組.他汀類(lèi)藥物安全性評(píng)價(jià)專(zhuān)家共識(shí)[J]中華心血管病雜志,2014,42(11):279-293.

[16]Backes JM,Ruisinger JF,Gibson CA,et al.Statin-associated muscle symptoms-managing the highly intolerant[J].J Clin Lipidol,2017,11(1):24-33.

[17]Kettawan A,Takahashi T,Kongkachuichai R,et al.Protective effects of coenzyme q(10) on decreased oxidative stress resistance induced by simvastatin[J].J Clin Biochem Nutr,2007,40(3):194-202.