心臟性猝死預(yù)測指標(biāo)T波峰末間期、Tp-Te/QT比值臨床應(yīng)用進展

安寧　鄒德玲

心臟性猝死(sudden cardiac death，SCD)是指由各種心臟原因引起的、急性癥狀發(fā)作后1 h內(nèi)發(fā)生的突然死亡。流行病學(xué)分析結(jié)果顯示，猝死占總死亡率的10%～25%，而75%的猝死系SCD。隨著人口老齡化、冠心病發(fā)病率升高以及其他慢性心血管疾病患病人數(shù)的遞增，SCD總?cè)藬?shù)將顯著增加。SCD的主要病因包括冠心病、心肌病、遺傳性心律失常綜合征等?，F(xiàn)在SCD的機制尚不能完全明確，且患者的死亡常常無預(yù)兆、進展迅速，沒有一種有效的指標(biāo)可以準(zhǔn)確判斷其發(fā)生。有人認為，室性心動過速進展為心室顫動和循環(huán)衰竭是SCD的主要機制，因此及早判斷患者惡性室性心律失常(malignant ventricular arrhythmia，MVA)的發(fā)生即可有效預(yù)防SCD?，F(xiàn)就Tp-Te間期、Tp-Te/QT比值作為SCD的預(yù)測指標(biāo)及其臨床應(yīng)用價值的研究進展予以綜述。

1　概述

1.1　Tp-Te間期及Tp-Te/QT的機制

T波代表心室的復(fù)極，而心室肌由三種不同的心肌細胞組成——心外膜細胞、心內(nèi)膜細胞和M細胞，且它們具有不同的電生理學(xué)特征。1991年由Sicouri等[1]首次提出，M細胞位于心內(nèi)膜下層，對減慢速率或延長動作電位的藥物刺激敏感，M細胞通常具有最長的動作電位持續(xù)時間(action potential duration，APD)，其次是心內(nèi)膜細胞，心外膜細胞最短。同時該研究認為不同心肌細胞間的APD的差異形成跨室壁復(fù)極離散度(transmural dispersion of repolarization，TDR)。心室肌作為一個異質(zhì)體，在心室復(fù)極過程中容易出現(xiàn)復(fù)極時間和電位的不一致，即TDR，在心肌缺血缺氧、離子紊亂、結(jié)構(gòu)異常、基因異常等情況下會引起心肌細胞復(fù)極紊亂，心肌細胞間出現(xiàn)電位差，TDR增大，引發(fā)異常電流，從而觸發(fā)心律失常[2]。2005年，Xia等[3]對豬的在體心臟研究進一步表明，心外膜的完全復(fù)極化與T波的峰值一致，M細胞的完全復(fù)極化與T波的末期一致，由此Tp-Te間期作為反映TDR的指標(biāo)逐漸引起國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。Tp-Te間期代表心室肌的相對不應(yīng)期，在此期內(nèi)，心室肌興奮性逐漸恢復(fù)，但恢復(fù)速度的不同容易形成折返環(huán)，Tp-Te間期的延長說明心室肌相對不應(yīng)期的延長，是TDR增加的表現(xiàn)，意味著更易產(chǎn)生折返，發(fā)生二相折返和MVA。

1.2　Tp-Te間期及Tp-Te/QT的測量方法及正常值范圍

Tp-Te間期為T波峰值至T波結(jié)束的時間。T波的峰值被定義為T波偏轉(zhuǎn)的最高振幅點(當(dāng)雙峰T波時取最高峰)，T波的結(jié)束被定義為T波下降的切線與等電線相交的點。參照Gupta等[4]的方法，選擇V6導(dǎo)聯(lián)作為標(biāo)準(zhǔn)，因為它可以最好地反映左心室的透壁軸，如果V6導(dǎo)聯(lián)不適合測量時，可參照V4和V5導(dǎo)聯(lián)測量。而QT間期為QRS波起始至T波結(jié)束的部分。Tp-Te/QT為該導(dǎo)聯(lián)上的Tp-Te間期與相應(yīng)的QT間期的比值。以此方法Gupta等[4]評估了60名健康人的12導(dǎo)聯(lián)心電圖，這些健康人的心率在60～100次/min之間變化，Tp-Te間期隨著心率的增加而呈線性下降，然而無論心率怎樣變化，Tp-Te/QT在0.1～0.25這一范圍內(nèi)保持相對恒定。2013年Rautaharju等[5]的一項針對36 299例健康女性的研究進一步明確了Tp-Te間期的正常值范圍為(85±11)ms，并將其正常值的上限定義為110 ms。

1.3　Tp-Te間期及Tp-Te/QT的意義

2004年Watanabe等[6]的研究證實異常增大的TDR是MVA發(fā)生的重要指標(biāo)。而2007年Antzelevitch等[7]再次證實Tp-Te間期可以作為TDR的量化指標(biāo)。2017年Tse等[8]進行的一項涉及155 856例患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，Tp-Te間期的延長與MVA或SCD風(fēng)險增加呈正相關(guān)(風(fēng)險增加1.14倍)，同時該分析發(fā)現(xiàn)，在普通人群中Tp-Te間期延長也預(yù)測了MVA或SCD的發(fā)生(風(fēng)險增加1.59倍)?？梢?，越來越多的研究表明Tp-Te間期及Tp-Te/QT與MVA或SCD發(fā)生關(guān)系密切，Tp-Te間期及Tp-Te/QT數(shù)值越大，發(fā)生MVA或SCD的可能性越大。

2　Tp-Te間期、Tp-Te/QT與SCD主要病因的關(guān)系

2.1　Tp-Te間期、Tp-Te/QT與SCD的直接關(guān)系

2011年，Panikkath等[9]描述了Tp-Te間期和SCD之間的關(guān)系，他們將353例SCD患者的Tp-Te間期與342例對照組患者進行比較，發(fā)現(xiàn)即使在調(diào)整年齡、性別、QTc、QRS持續(xù)時間和左心室功能等指標(biāo)后，Tp-Te間期也與SCD有顯著關(guān)聯(lián)。2012年，Morin等[10]調(diào)查了左心室功能障礙和ICD患者的Tp-Te間期與MVA或死亡的關(guān)系，研究顯示平均隨訪30個月后，即使糾正其他單因素預(yù)測因子后，Tp-Te間期的延長也與適當(dāng)?shù)腎CD治療或死亡發(fā)生率相關(guān)。2015年的一項研究[11]對305例經(jīng)過ICD植入進行初步預(yù)防的左心室射血分數(shù)(LVEF)<35%的患者進行分析，結(jié)果顯示即使在控制了各種單因素預(yù)測因子后，Tp-Te間期也獨立預(yù)測了MVA和/或死亡的聯(lián)合終點，明確了Tp-Te間期與各種人群中MVA和SCD發(fā)生的關(guān)系。

2.2　Tp-Te間期、Tp-Te/QT與心肌梗死

冠心病是SCD最常見的病因，占SCD總?cè)藬?shù)的80%。引起SCD的冠狀動脈多為三支病變，常有不穩(wěn)定斑塊和血栓形成，急性心肌梗死48 h內(nèi)SCD的風(fēng)險高達15%。Gupta等[4]通過分析32例急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者的心電圖發(fā)現(xiàn)ST段抬高組的Tp-Te間期和Tp-Te/QT與正常對照組相比顯著增加，提示TDR顯著延長。而ST段抬高組胸前導(dǎo)聯(lián)Tp-Te間期和Tp-Te/QT相較非ST段抬高組的Tp-Te間期和Tp-Te/QT增大。此外，Shenthar等[12]的研究也證實了上述觀點，他們將STEMI患者與健康人相比，ST段抬高組的Tp-Te間期和Tp-Te/QT顯著延長，Tp-Te間期>100 ms及Tp-Te/QT>0.3來判斷MVA的發(fā)生敏感性為100%，其中Tp-Te/QT具有更高的特異性(83%)，且提出以Tp-Te間期>100 ms和Tp-Te/QT>0.3可預(yù)測急性ST段抬高型心肌梗死患者24 h內(nèi)MVA的發(fā)生。

2.3　Tp-Te間期、Tp-Te/QT與心力衰竭

心力衰竭患者經(jīng)常合并室性心律失常、左心室擴張和射血分數(shù)的降低。Piccirillo等[13]對127位患者進行了為期30個月的隨訪并進行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)Tp-Te間期延長與心力衰竭患者SCD發(fā)生率升高相關(guān)，并且發(fā)現(xiàn)Tp-Te間期延長較射血分數(shù)下降更敏感的預(yù)測了當(dāng)前ACC/AHA/ESC指南認為不符合ICD植入一級預(yù)防標(biāo)準(zhǔn)患者的SCD風(fēng)險。Morin等[14]對327例因嚴重左心功能不全接受ICD治療的患者進行了單因素及多因素回歸分析，發(fā)現(xiàn)Tp-Te間期與嚴重心功能不全患者發(fā)生MVA相關(guān)，以103.5 ms作為臨界點(敏感性85%，特異性48%)，并且指出Tp-Te間期可作為MVA和總體死亡率的獨立預(yù)測因子。

2.4　Tp-Te間期、Tp-Te/QT與肥厚型心肌病

2.5　Tp-Te間期、Tp-Te/QT與遺傳性心律失常綜合征

遺傳性心律失常綜合征是一組存在潛在MVA致暈厥或猝死風(fēng)險的遺傳性疾病，大部分由參與調(diào)控心臟動作電位的離子通道基因突變引起，心臟結(jié)構(gòu)大多正常，具有猝死高風(fēng)險，是SCD少見的病因，但在小于45歲SCD人群中有較高的比例，占10%～12%。

2.5.1Tp-Te間期、Tp-Te/QT與長QT間期綜合征長QT間期綜合征(LQTS)是一種以心率矯正后QT間期(corrected QT interval，QTc)延長為特征的疾病。尖端扭轉(zhuǎn)型室速(torsades de pointes，TdP)約占SCD惡性心律失常的10%，而TdP通常發(fā)生于LQTS患者中。LQTS可分為獲得性LQTS與先天性LQTS。獲得性LQTS可由多種因素導(dǎo)致，如電解質(zhì)異常、使用抗心律失常藥物。先天性LQTS根據(jù)其基因變異不同而分為多種亞型。絕大多數(shù)為LQTS1，LQTS2，LQTS3亞型，其中LQTS1、LQTS2為鉀通道變異，分別為KCNQ1(IKs電流)與KCNQ2(IKr)，LQTS3為鈉通道變異(SCN5A)。有研究報道LQTS1、LQTS2患者及LQTS3的男性患者中QTc>500 ms時，40歲前SCD風(fēng)險高于50%。首次室性心律失常事件發(fā)生后，如無相應(yīng)治療，年死亡率為20%，10年死亡率為50%[17]。Lubinski等[18]首先研究發(fā)現(xiàn)先天性LQTS患者的Tp-Te間期延長，并與TDR增加有關(guān)，長QT間期組的Tp-Te間期明顯長于對照組。Yamaguchi等[19]也證實，在獲得性LQTS的患者中，與QTc間期相比，Tp-Te/QT是TdP更好的預(yù)測因子，以0.28作為臨界點(敏感性80%，特異性88%)。而Gupta等[4]分析了11名先天性LQTS患者的心電圖，發(fā)現(xiàn)無論Tp-Te間期數(shù)值如何變化，Tp-Te/QT均保持在0.24～0.34。

2.5.2Tp-Te間期、Tp-Te/QT與Brugada綜合征Brugada綜合征為常染色體顯性遺傳，由于編碼心肌細胞鈉通道的基因突變導(dǎo)致心肌細胞復(fù)極時離子流發(fā)生紊亂，心電圖出現(xiàn)胸前導(dǎo)聯(lián)ST段抬高(下斜型或馬鞍型)的特征性表現(xiàn)。據(jù)估計，該病約占心臟結(jié)構(gòu)正常猝死病例的20%，多見于東南亞，患者大多是青年男性(男女比為4 ∶1)，常在夜間或休息時發(fā)病。2006年Castro Hevia等[20]的前瞻性研究中，評估了29例Brugada綜合征患者，隨訪時間約11～108個月，Tp-Te間期延長的患者復(fù)發(fā)心臟事件的發(fā)生率明顯較高，復(fù)發(fā)患者Tp-Te間期與無事件患者Tp-Te間期分別為104.4 ms和87.4 ms，證實了Tp-Te間期對Brugada綜合征患者危險分層的效用。同時該研究還指出Brugada綜合征在結(jié)構(gòu)正常的心臟中MVA發(fā)生率高，但在大多數(shù)情況下無癥狀，這也解釋了20%的SCD患者沒有結(jié)構(gòu)性心臟病。2015年Maury等[21]對325例Brugada綜合征患者進行分析再次證實，伴有MVA發(fā)生患者的Tp-Te間期顯著增大(≥100 ms)。而Gupta等[4]的研究發(fā)現(xiàn)Brugada綜合征患者的Tp-Te/QT(0.32±0.04)也比對照組顯著升高。

2.5.3Tp-Te間期、Tp-Te/QT與短QT間期綜合征短QT間期綜合征(SQTS)也是常染色體顯性遺傳，其特點是QT間期縮短，易于發(fā)生心房和心室快速性心律失常，SCD發(fā)生率高。SQTS中觸發(fā)因素的確切性質(zhì)尚不清楚，但Extramiana等[22]的試驗發(fā)現(xiàn)TDR增大易誘發(fā)多形性室性心動過速，而TDR的增大與Tp-Te間期顯著相關(guān)。Gupta等[4]分析SQTS患者心電圖發(fā)現(xiàn)，雖然這些患者的Tp-Te間期與正常對照組無顯著差異，但Tp-Te/QT與對照組相比顯著升高。這一研究表明，相比Tp-Te間期的相對延長，Tp-Te/QT是預(yù)測SQTS患者室性心律失常發(fā)生更好的指標(biāo)。

3　展望

埋藏式心臟復(fù)律除顫器(implantable cardiover-ter defibrillator，ICD)是目前預(yù)防SCD最有效的治療方法之一，然而研究發(fā)現(xiàn)[21]，在符合ICD一級預(yù)防的患者之中，ICD終身未行使其功能的患者占相當(dāng)一部分，另一方面，ICD放電治療無論是恰當(dāng)還是不恰當(dāng)，都會明顯降低生活質(zhì)量，造成焦慮和抑郁狀態(tài)，導(dǎo)致日常行為的改變，因此需通過更加精準(zhǔn)而便捷的指標(biāo)來指導(dǎo)臨床醫(yī)生篩選出亟須ICD治療的患者。而目前的國際指南中[23]，LVEF<35%為ICD植入的主要決定因素，用于預(yù)防缺血性或非缺血性心臟病患者因左心室功能障礙突發(fā)心律失常死亡，不建議使用除LVEF和紐約心臟協(xié)會心功能分級(NYHA分級)之外的預(yù)測心律失常風(fēng)險的標(biāo)志物。然而，作為突發(fā)性心律失常死亡的風(fēng)險標(biāo)志物，低LVEF的敏感性和特異性卻很有限[24]，Stecker等[25]的研究顯示,SCD發(fā)病人數(shù)最多的是LVEF>55%這一人群，而非LVEF<35%這一大多數(shù)實驗認為的SCD高危人群。當(dāng)LVEF過低時，心臟性死亡方式往往不是猝死。因此僅僅靠LVEF來篩選ICD治療患者是不足的，考慮到ICD治療的顯著效益，需要改進風(fēng)險分層方法，使臨床醫(yī)生能夠更好地識別最可能發(fā)生MVA的患者而受益于這些設(shè)備。Tp-Te間期及Tp-Te/QT作為無創(chuàng)、快速、廣泛可及和有效的預(yù)測心律失常發(fā)生的指標(biāo)，在指導(dǎo)ICD預(yù)防應(yīng)用等臨床應(yīng)用中所具有的價值得到越來越多中外專家學(xué)者的認可，本文通過大量研究結(jié)果闡述了Tp-Te間期及Tp-Te/QT與MVA發(fā)生及各種導(dǎo)致SCD病因的關(guān)系的臨床進展，說明Tp-Te間期及Tp-Te/QT可作為SCD的預(yù)測指標(biāo)。現(xiàn)在SCD的機制尚不能完全明確，有必要推進將Tp-Te間期及Tp-Te/QT作為獨立預(yù)測指標(biāo)或與LVEF等指標(biāo)聯(lián)合用于MVA和SCD危險分層，特別是用于篩選植入ICD進行一級預(yù)防的患者的前瞻性研究，建立多因素風(fēng)險預(yù)測模型以評估是否可以提高醫(yī)生預(yù)測結(jié)果的能力，并更好地分配如ICD等昂貴的資源和治療。

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