“清肺消積方”配合介入化療治療老年晚期肺癌30例臨床研究

宋偉祥 劉玉金 李瀏博

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院介入科，上海200437）

肺癌是目前世界上發(fā)病率和病死率均居首位的癌癥，而非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌總數(shù)的80%～85%。隨著全球人口老齡化趨勢(shì)，老年肺癌的發(fā)病率及死亡率亦呈升高趨勢(shì)。在非小細(xì)胞肺癌患者中，約50%的患者年齡超過(guò)65歲，30%～40%超過(guò)70歲[1]。老年肺癌患者以發(fā)病時(shí)多為晚期，臨床合并疾病多，難以耐受傳統(tǒng)手術(shù)及放化療等為特點(diǎn)[2]。因此，制定出適合于老年肺癌患者的個(gè)體化治療方案成為現(xiàn)今研究的熱點(diǎn)。支氣管動(dòng)脈灌注化療是治療肺癌的有效方式之一，動(dòng)脈灌注化療可經(jīng)導(dǎo)管將化療藥物直接送達(dá)腫瘤供血?jiǎng)用}，藥物總劑量?jī)H為全身化療劑量的1/3，因此增強(qiáng)了老年患者對(duì)化療藥物的耐受性，且臨床療效確切[3]。但老年患者仍易出現(xiàn)骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等化療毒副反應(yīng)。中醫(yī)藥在改善晚期肺癌患者生活質(zhì)量、臨床癥狀，減輕化療毒副反應(yīng)等方面具有一定的優(yōu)勢(shì)。我們臨床采用中藥清肺消積方配合支氣管動(dòng)脈介入灌注化療治療老年晚期肺癌患者，取得了較好的效果，現(xiàn)將相關(guān)臨床研究報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2015年5月至2017年5月我科收治的老年晚期NSCLC患者60例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，每組30例。治療組男17例，女13例；年齡60～73歲，平均年齡（66.6±6.2）歲；肺鱗癌10例，腺癌15例，鱗腺癌2例，大細(xì)胞癌2例，未分化癌1例；TNM分期，Ⅲa期8例，Ⅲb期9例，Ⅳ期13例。對(duì)照組男18例，女12例；年齡61～75歲，平均年齡（67.5±7.6）歲；肺鱗癌9例，腺癌17例，鱗腺癌2例，大細(xì)胞癌1例，未分化癌1例；TNM分期，Ⅲa期8例，Ⅲb期10例，Ⅳ期12例。2組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 肺癌診斷依據(jù)《新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范》[4]中關(guān)于原發(fā)性支氣管肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，分期診斷依據(jù)1997年國(guó)際抗癌聯(lián)盟（International Union against Cancer，UICC）制 定 的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[5]。中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《現(xiàn)代中醫(yī)腫瘤學(xué)》[6]和《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]擬定肺癌脾虛痰濕證型。主癥：咳嗽，咯痰，胸悶氣短，神疲乏力。次癥：面色萎黃，胸痛，食少，腹脹，納呆，便溏。舌脈：舌質(zhì)淡胖或有齒痕，舌苔薄，脈沉細(xì)或濡滑。以上主癥必備，另具備2項(xiàng)次癥并結(jié)合舌脈即可診斷肺癌脾虛痰濕證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)病理確診符合原發(fā)性支氣管非小細(xì)胞肺癌Ⅲ期、Ⅳ期患者；中醫(yī)辨證符合脾虛痰濕證型；年齡60～75歲；有支氣管動(dòng)脈灌注治療適應(yīng)證而無(wú)禁忌證者；有化療適應(yīng)證而無(wú)禁忌證者；體力狀況尚好，KPS評(píng)分＞60分；自愿作為受試對(duì)象并已簽署知情同意書，能夠按醫(yī)囑堅(jiān)持用藥，依從性較好者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 有嚴(yán)重的肝腎功能異常及凝血功能異常者；精神病或并發(fā)抑郁癥患者；對(duì)中藥湯劑治療嚴(yán)重抗拒者；預(yù)期生存期小于6個(gè)月的患者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 單純支氣管動(dòng)脈灌注化療。采用Seldinger技術(shù)，常規(guī)經(jīng)皮股動(dòng)脈穿刺插管，在X線透視下逆行將5-F cobra導(dǎo)管推送到降主動(dòng)脈，在左主支氣管和隆突水平附近，找到支氣管動(dòng)脈，先用非離子型造影劑如歐乃派克以3～5mL/s速率注入血管造影成像（DSA），確定支氣管動(dòng)脈后，固定導(dǎo)管，觀察腫瘤供血及染色情況，以確定導(dǎo)管位于腫瘤供血?jiǎng)用}及有無(wú)其他分支動(dòng)脈供血。肺癌患者多見支氣管動(dòng)脈增粗，有較多分支進(jìn)入肺部腫塊，血管扭曲成團(tuán)或蔓狀分布。經(jīng)證實(shí)導(dǎo)管處于腫瘤靶血管位置無(wú)誤后，即可緩慢灌注抗癌藥物：吉西他濱1000mg（GEM，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)H20030105，每支5mL，1.0g），順鉑60mg（DDP，齊魯制藥有限公司，批號(hào)H20023461，每支20mg）。將化療藥分別稀釋到200mL 0.9%氯化鈉注射液中緩慢推注，灌注時(shí)間不少于30min，同時(shí)靜脈滴注托烷司瓊5mg、地塞米松5mg。術(shù)畢拔管壓迫止血后包扎，24h后可松解。術(shù)后注意觀察穿刺部位是否有出血或其他并發(fā)癥并予對(duì)癥處理，進(jìn)行水化和利尿，降低腎毒性的發(fā)生。一般3～5周重復(fù)治療1次。每例患者至少完成2個(gè)周期支氣管動(dòng)脈灌注化療后評(píng)價(jià)療效。

2.2 治療組 在支氣管動(dòng)脈灌注化療的基礎(chǔ)上加服清肺消積方。藥物組成：黨參15g，黃芪30g，炒白術(shù)15g，茯苓12g，望江南30g，石上柏15g，夏枯草15g，甘草6g，金蕎麥15g，魚腥草30g，陳皮10g，半夏6g，浙貝母9g。中藥由上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中藥房提供，統(tǒng)一用JS-819多功能中藥煎煮儀（北京東華原有限公司生產(chǎn)）煎煮，煎煮30min，每劑藥煎煮取汁400mL，分早晚2次服。從介入第2天開始服用，配合介入化療連續(xù)服用2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。

3 療效觀察

3.1 化療毒副反應(yīng) 根據(jù)世界衛(wèi)生組織《抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)（WHO標(biāo)準(zhǔn)）》[8]進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為0～Ⅳ度，以Ⅲ度或Ⅳ度視為嚴(yán)重反應(yīng)。

3.2 近期療效判定

3.2.1 中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]所確定的癥狀體征分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)制定。治療前后對(duì)患者咳嗽、咳血、胸痛、胸悶、氣短、乏力、納差癥狀按無(wú)、輕度、中度、重度分別計(jì)0、1、2、3分，計(jì)算各癥狀積分總和。治療后總積分值下降≥2/3為顯效；治療后總積分值下降＜1/3為無(wú)效；介于兩者之間為有效。以顯效和有效例數(shù)統(tǒng)計(jì)總有效率。

3.2.2 生活質(zhì)量療效評(píng)定 按WHO行為狀況評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（Karnofsky記分制）進(jìn)行評(píng)分[10]。治療后較治療前增加≥10分為提高；治療后較治療前減少≥10分為降低；介于兩者之間為穩(wěn)定。

3.2.3 近期客觀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)CT、磁共振等影像學(xué)檢查，評(píng)估治療前后腫瘤大小和數(shù)目變化，參照實(shí)體瘤客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)判定。完全緩解（CR）：所有目標(biāo)病灶消失；部分緩解（PR）：目標(biāo)病灶的直徑總和縮小≥30%；疾病進(jìn)展（PD）：目標(biāo)病灶的直徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定（SD）：目標(biāo)病灶的直徑總和縮小未達(dá)PR或增加未達(dá)PD?？陀^緩解率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%；疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

3.3 觀察指標(biāo) 觀察比較2組患者治療前后血清C-反應(yīng)蛋白（CRP）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原CA125值的變化，測(cè)定由本院中心實(shí)驗(yàn)室完成，分別于治療前、治療周期結(jié)束后，測(cè)定指標(biāo)變化情況。3.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料采用 t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用Ridit分析，P＜0.05提示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.5 治療結(jié)果

3.5.1 化療毒副反應(yīng)比較 支氣管動(dòng)脈灌注化療的主要毒副反應(yīng)為消化道反應(yīng)和白細(xì)胞減少，但均以Ⅰ～Ⅱ度為主，Ⅲ～Ⅳ度少見。治療期間2組患者化療毒副反應(yīng)發(fā)生情況見表1。治療組惡心嘔吐和白細(xì)胞減少的毒副反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。

3.5.2 中醫(yī)證候療效比較 治療組顯效12例，有效15例，無(wú)效3例，總有效率為90.00%；對(duì)照組顯效4例，有效8例，無(wú)效18例，總有效率為40.00%。2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3.5.3 生活質(zhì)量比較 2組患者治療前卡氏評(píng)分比較無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。治療后治療組提高14例，穩(wěn)定12例，降低4例，總有效率86.67%；對(duì)照組提高4例，穩(wěn)定10例，降低16例，總有效率46.67%。2組患者生活質(zhì)量總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。3.5.4 瘤體客觀療效比較 見表2。2組客觀緩解率、疾病控制率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。說(shuō)明對(duì)于老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者，支氣管動(dòng)脈灌注化療仍起主要作用，加用中藥未表現(xiàn)出明顯的提高近期瘤體客觀療效的作用。

3.5.5 CEA、CA125以及CRP指標(biāo)比較 見表3。治療前2組患者CEA、CA125、CRP含量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后2組患者上述指標(biāo)均較治療前明顯下降（P＜0.05），治療組血清CRP水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。

4 討論

老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者由于身體各個(gè)系統(tǒng)生理功能的減退，合并基礎(chǔ)疾病等影響治療手段的選擇以及治療強(qiáng)度的提高。支氣管動(dòng)脈灌注化療是將化療藥物直接注入肺癌營(yíng)養(yǎng)血管的一種新型治療手段，腫瘤病灶的血藥濃度高，而體循環(huán)中的血藥濃度低。與全身靜脈化療相比，介入化療毒副反應(yīng)低，老年患者更易耐受。研究表明，中醫(yī)藥在晚期NSCLC介入化療治療中發(fā)揮著多重作用，可以調(diào)節(jié)和增強(qiáng)人體免疫功能，改善患者臨床癥狀，提高生存質(zhì)量，減輕化療方案的毒副反應(yīng)[11-12]。

肺癌可歸屬于中醫(yī)學(xué)“肺積”“咳嗽”“痰飲”“肺賁”“肺花瘡”等范疇，正如《素問(wèn)·評(píng)熱論》所言：“邪之所湊，其氣必虛?！狈伟┑男纬芍饕钦龤馓摀p，陰陽(yáng)失調(diào)，臟腑功能發(fā)生障礙，六淫之邪乘虛而入侵淫于肺，邪滯胸中，肺氣抑郁，宣降失司，痰凝氣滯，氣滯血瘀，瘀阻脈絡(luò)，于是痰氣瘀毒膠結(jié)，日久發(fā)為肺積。肺癌是一種全身屬虛，局部屬實(shí)的疾病。而在介入化療的晚期老年患者中，化療藥物的毒性作用進(jìn)一步加重了機(jī)體正氣損傷。因此，老年晚期肺癌患者多見脾虛痰濕證型，故治宜補(bǔ)益肺脾、清肺化痰消積。自擬清肺消積方以黨參、黃芪、茯苓、白術(shù)益氣健脾益肺為君；配伍望江南、石上柏、魚腥草、金蕎麥清熱解毒抗癌；陳皮、半夏化痰祛濕；浙貝母、夏枯草軟堅(jiān)散結(jié)；甘草調(diào)和諸藥。諸藥合用，共奏益肺健脾、清熱化痰、軟堅(jiān)散結(jié)之功。

癌胚抗原（CEA）是1965年由Gold和Freedman首先從結(jié)腸癌和胚胎組織中提取的一種腫瘤相關(guān)抗原，是一種酸性糖蛋白。開始把CEA作為早期診斷結(jié)腸癌和直腸癌的特異性標(biāo)志物，后來(lái)發(fā)現(xiàn)肺癌也有較高表達(dá)，是最早用于檢測(cè)非小細(xì)胞肺癌的腫瘤標(biāo)志物之一[13]。糖類抗原CA125是1981年由Bast等從上皮性卵巢癌抗原檢測(cè)出的一種糖蛋白，它不僅是卵巢癌的特異性標(biāo)志物，晚期肺癌患者CA125的水平也會(huì)持續(xù)升高[14]。C-反應(yīng)蛋白（CRP）是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，正常人血清中含量甚微，而在各種炎癥、腫瘤、組織損傷等情況下，含量會(huì)急劇上升，當(dāng)病情緩解時(shí)又迅速恢復(fù)正常。諸多研究表明，肺癌患者血清CRP水平明顯升高，且與腫瘤分期、分化程度和腫瘤復(fù)發(fā)等有關(guān)，血清CRP水平可用于評(píng)估肺癌患者的手術(shù)和放化療療效以及預(yù)后[15]。

本研究結(jié)果表明，清肺消積方配合介入化療可以明顯提高脾虛痰濕型老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者的生活質(zhì)量，改善臨床癥狀，減輕介入化療不良反應(yīng)，穩(wěn)定瘤體，其機(jī)制與抗腫瘤、抗炎癥反應(yīng)有關(guān)，有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，值得臨床推廣。但本研究存在樣本量較小、觀察時(shí)間短、未納入遠(yuǎn)期療效等局限性，研究結(jié)果可能存在偏倚，有待于進(jìn)一步深入研究。

表1 治療組與對(duì)照組化療毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較 例

表2 治療組與對(duì)照組治療后瘤體客觀療效比較 例

表3 治療組與對(duì)照組治療后血清CEA、CA125、CRP比較（ ±s）

表3 治療組與對(duì)照組治療后血清CEA、CA125、CRP比較（ ±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05；#與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05。

組別　　例數(shù)　　時(shí)間　CEA（ng/mL）　CA125（U/mL）　CRP（mg/L）治療組　30　　治療前　48.24±4.42　64.32±12.35　22.18±0.44治療后　16.31±3.14*　23.56±7.45*　4.13±0.22*#對(duì)照組　30　　治療前　47.27±5.07　68.44±6.86　24.42±0.51治療后　19.27±4.18*　25.16±5.46*　14.26±0.46*

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