重癥肌無力致呼吸衰竭機(jī)械通氣撤機(jī)困難6例分析

郭偉 肖瑤 張向峰 朱光發(fā)

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是累及神經(jīng)肌肉接頭(neuromuscular junction，NMJ)的自身免疫疾病，臨床表現(xiàn)為病態(tài)疲勞性和每日波動(dòng)性，運(yùn)動(dòng)后肌肉無力加重，嚴(yán)重時(shí)可累及呼吸肌，出現(xiàn)呼吸衰竭，又稱作重癥肌無力危象(myasthenia crisis，MC)。其發(fā)展快，病情兇險(xiǎn)，及時(shí)機(jī)械通氣改善患者的通氣功能是搶救成功的關(guān)鍵。目前對(duì)MG導(dǎo)致的呼吸衰竭的治療多在神經(jīng)科進(jìn)行，對(duì)肺部感染致呼吸衰竭的誘發(fā)作用研究和重視較少，極易誤診及漏診。由于MG患者肌無力癥狀的波動(dòng)性以及并存的呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，約有一半的患者機(jī)械通氣時(shí)間超過14d[1］，機(jī)械通氣時(shí)間過長(zhǎng)可增加呼吸機(jī)相關(guān)并發(fā)癥及引發(fā)呼吸機(jī)依賴，造成撤機(jī)困難。

資料與方法

1.一般資料 收集2008年6月至2018年6月，在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院住院的由MG導(dǎo)致的呼吸衰竭、機(jī)械通氣撤機(jī)困難的患者，共6例。

2.研究方法 對(duì)6例患者的一般情況、臨床特點(diǎn)、肺部疾病、合并癥、治療及預(yù)后進(jìn)行回顧性分析。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。所有計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)(率)表示，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。

結(jié) 果

1.一般資料及臨床病史 6例中男性2例(33.3%)，女性4例(66.7%)，年齡36～78歲，平均年齡為(66.17±15.93)歲。6例中臨床表現(xiàn)除某些特定的橫紋肌群受累及肺部感染的癥狀外，均有呼吸肌受累所致的不同程度的呼吸困難、喘憋。5例患者在呼吸衰竭出現(xiàn)前有肺部感染，5例患者出現(xiàn)肺性腦病。2例合并有局限性肺不張。2例有胸腺瘤，1例為胸腺癌術(shù)后，2例合并有甲狀腺功能減退，3例合并有慢性阻塞性肺疾病，4例合并有高血壓，2例合并有糖尿病，合并有冠心病及腦梗死者各有1例。1例患者在肌無力危象出現(xiàn)前服用了普羅帕酮，1例患者在肌無力危象出現(xiàn)前服用了卡馬西平，1例患者先后兩次分別在服用佐匹克隆及倍他樂克后出現(xiàn)肌無力危象。1例患者起初誤診為慢性阻塞性肺疾病所致呼吸衰竭，最終經(jīng)詳細(xì)詢問病史及新斯的明試驗(yàn)確診為MG。6例MG機(jī)械通氣患者一般情況及臨床特征見表1。

2.治療 6例患者均使用了膽堿酯酶抑制劑治療，有些患者還分別使用了糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白、免疫抑制劑等綜合治療方案。經(jīng)治療后患者肌力均有不同程度改善，機(jī)械通氣支持力度下降，脫機(jī)時(shí)間延長(zhǎng)。1例患者經(jīng)綜合治療后病情好轉(zhuǎn)，成功撤機(jī)出院。1例患者拒絕繼續(xù)治療，病情反復(fù)，死亡。

3.機(jī)械通氣時(shí)間及預(yù)后 6例患者住院期間機(jī)械通氣時(shí)間最短為12d，最長(zhǎng)為72d，平均機(jī)械通氣時(shí)間為33.17d。3例患者因撤機(jī)失敗，經(jīng)歷再次呼吸衰竭氣管插管、機(jī)械通氣。機(jī)械通氣前動(dòng)脈血?dú)夥治?PaCO2有5例均 ＞50mmHg(1mmHg=0.133kPa)，pH值有3例＜7.25。其中1例機(jī)械通氣前動(dòng)脈血?dú)夥治鯬aCO2：51 mmHg，使用BiPAP無創(chuàng)機(jī)械通氣治療無效，改為氣管插管、有創(chuàng)機(jī)械通氣。經(jīng)綜合治療后，1例患者成功撤機(jī)，3例患者行氣管切開，間斷使用機(jī)械通氣治療，1例患者攜帶氣管插管、機(jī)械通氣轉(zhuǎn)院，1例患者拒絕繼續(xù)機(jī)械通氣治療而死亡。

討 論

機(jī)械通氣是重癥監(jiān)護(hù)室搶救各種重癥疾病導(dǎo)致呼吸衰竭的重要措施，但在治療的同時(shí)并發(fā)癥也會(huì)隨之發(fā)生，因此當(dāng)導(dǎo)致呼吸衰竭的病因糾正以后應(yīng)該盡快撤離呼吸機(jī)，以減少并發(fā)癥的發(fā)生。呼吸機(jī)撤離是指兩個(gè)分開但又密切相關(guān)的過程，即脫機(jī)和撤離人工氣道。這將依賴患者的原發(fā)病解除情況、精神狀態(tài)、氣道防御機(jī)制、咳痰能力以及氣道分泌物的特征。兩項(xiàng)多中心研究表明，能夠突然撤離呼吸機(jī)的患者大約占機(jī)械通氣患者的75%[2］，臨床上有20%～30%的機(jī)械通氣患者存在撤機(jī)困難或撤機(jī)延遲[3］。撤機(jī)失敗常見的原因有呼吸做功與呼吸肌肌力之間失衡，神經(jīng)問題導(dǎo)致的中樞呼吸驅(qū)動(dòng)力下降，營(yíng)養(yǎng)和電解質(zhì)失衡，心血管功能狀態(tài)，精神心理因素，以及醫(yī)療護(hù)理因素。神經(jīng)肌肉疾病會(huì)導(dǎo)致呼吸肌肌力減低，從而影響正常撤機(jī)過程。有學(xué)者[4］通過對(duì)呼吸機(jī)撤離的影響因素分析指出，對(duì)有撤機(jī)困難傾向者，應(yīng)警惕甲狀腺功能低下和神經(jīng)肌肉疾病。

MG是一種主要累及神經(jīng)-肌肉接頭突觸后膜上乙酰膽堿受體(acetylcholine receptor，AChR)，并由AChR抗體介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴、補(bǔ)體參與的自身免疫性疾病。約2/3的患者以眼外肌麻痹為首發(fā)表現(xiàn)，也可表現(xiàn)為延髓麻痹，癥狀逐漸向四肢發(fā)展[5］。大約3% ～8%晚期M G患者會(huì)出現(xiàn)呼吸衰竭，可伴有MC[6］。國(guó)外也有以呼吸衰竭為首發(fā)癥狀的病例被報(bào)道出來，約1 4% ～1 8%的患者可伴有呼吸衰竭為首發(fā)癥狀[7］。

表1 6例MG機(jī)械通氣患者一般臨床特征及結(jié)局

MC是指由于肌無力加重而引起的嚴(yán)重呼吸困難狀態(tài)，通常需要?dú)夤懿骞芤孕袡C(jī)械通氣支持治療[8］。其發(fā)展快，病情兇險(xiǎn)，是急診科常見急危重癥之一。MC是膽堿能遞質(zhì)相對(duì)不足所致。部分激素類藥物、抗感染藥物(氨基糖苷類抗生素、潔霉素、氨芐青霉素、喹諾酮類及兩性霉素B等抗真菌藥物)、部分抗精神病藥物(如氯丙嗪、碳酸鋰、地西泮、氯硝西泮等)、部分抗癲癇藥(如苯妥英鈉、乙琥胺等)以及對(duì)NMJ傳導(dǎo)有阻滯作用的藥物(如β-受體阻滯劑、利多卡因、奎尼丁、鈣離子拮抗劑、鎂離子和部分麻醉劑)等多種因素可以使NMJ的突觸前膜乙酰膽堿釋放受到影響，造成MC。本研究中有3例患者在MC出現(xiàn)前有使用上述藥物的病史。MC通常在MG病情加重時(shí)出現(xiàn)，或在MG病情平穩(wěn)時(shí)由感染、手術(shù)、應(yīng)激反應(yīng)、月經(jīng)和藥物等因素誘發(fā)。誘因中感染最常見，醫(yī)源性因素其次。Thomas等[1］報(bào)告在79例次肌無力危象中感染性因素占38%，醫(yī)源性因素占8%，其中胸腺切除術(shù)誘發(fā)者占10%，還有30%的危象沒有明確的誘因。肌無力危象發(fā)生時(shí)間多距MG發(fā)病較近，Thomas報(bào)告發(fā)病1年內(nèi)、1～2年和2年后發(fā)生首次危象者分別為53%、21%和26%。另有研究結(jié)果顯示[9］，醫(yī)院感染 (尤其是肺部感染)是MG患者并發(fā)呼吸衰竭的一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素，同時(shí)也是導(dǎo)致MG并發(fā)呼吸衰竭患者死亡的重要原因。本研究中有5例患者在MC出現(xiàn)前均有肺部感染，1例為手術(shù)后引起。因此，對(duì)于MG患者來說，預(yù)防肺部感染，可能有助于減少呼吸衰竭的發(fā)生。

目前對(duì)MG后呼吸衰竭的治療多在神經(jīng)科進(jìn)行，對(duì)肺部感染對(duì)呼吸衰竭的誘發(fā)作用研究和重視較少。有研究[10］認(rèn)為，MG患者出現(xiàn)威脅生命事件的最常見原因是感染。晚期MG或者M(jìn)C患者吸入性或者墜積性肺感染的發(fā)生會(huì)誘發(fā)或加重呼吸衰竭的發(fā)生，而呼吸衰竭又反過來會(huì)誘發(fā)或加重MC的發(fā)生。因此對(duì)于呼吸科反復(fù)出現(xiàn)肺內(nèi)病變無法解釋的呼吸衰竭、撤機(jī)困難的患者，要警惕合并MG，甚至MC的可能。

MG所致呼吸功能障礙的主要原因包括中樞呼吸動(dòng)力下降、聲門閉合不全、咳嗽反射減弱、上部氣道阻塞、吞咽困難造成誤吸、呼吸肌無力使肺活量下降和炎癥造成肺順應(yīng)性下降等[11］。早期機(jī)械通氣可及時(shí)改善患者呼吸困難狀況，糾正低氧血癥，防止繼發(fā)腦缺氧損害，提高搶救成功率。在MG早期，最好是在高碳酸血癥形成之前使用雙水平無創(chuàng)正壓通氣(BiPAP)可避免氣管插管，并且可縮短住院日期[12-14］。盡管推薦對(duì)累及呼吸機(jī)的神經(jīng)肌肉疾病患者盡早使用無創(chuàng)呼吸機(jī)，但無創(chuàng)通氣在神經(jīng)肌肉疾病中的應(yīng)用尚未普及，更未做到規(guī)范使用[12］。在癥狀輕微的肌無力危象時(shí)可代替氣管插管。Rabinstein等[15］報(bào)告11例次肌無力危象中的7例次避免氣管插管，即使長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用其耐受也很好。國(guó)內(nèi)有學(xué)者[16］對(duì)23例MG危象患者使用了無創(chuàng)機(jī)械通氣Bi-PAP治療，結(jié)果顯示有18例患者治療2h后心率、呼吸頻率、血漿PH值及動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)、動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)均較治療前明顯改善，同樣顯示了BiPAP的有效性。只有出現(xiàn)高碳酸血癥(PaCO2＞50 mmHg)時(shí)才能認(rèn)為BiPAP失效而進(jìn)行氣管插管人工通氣。不能迅速明確呼吸困難的原因(特別是危象的原因)而患者的呼吸困難進(jìn)展性加重和/或出現(xiàn)上部呼吸道明顯無力和誤吸時(shí)，及時(shí)氣管插管可以防止低氧血癥對(duì)臟器的損害和減少肺部感染。

困難脫機(jī)的因素包括肺部感染、心血管意外、感染因素不能控制導(dǎo)致的免疫狀態(tài)持續(xù)失常和神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻滯劑的應(yīng)用。Thomas等[1］報(bào)告MC患者氣管插管的時(shí)間平均在14d，沒有這些因素者插管超過2周的為0，有一種者為21%，有2種者為46%，而有3種者為88%。國(guó)內(nèi)也有研究顯示[17］，通過對(duì)38例MG患者的53次危象多因素分析發(fā)現(xiàn)年齡＞60歲、合并肺部感染或肺不張為MC機(jī)械通氣后撤機(jī)困難相關(guān)。這與 Rabinstein等[18］的報(bào)道相符。徐遠(yuǎn)達(dá)等[19］認(rèn)為對(duì)于機(jī)械通氣7d以上仍難以撤機(jī)的MG患者，應(yīng)用血漿置換可提高撤機(jī)成功率。Liu等[20］亦認(rèn)為，MC期間的血漿交換與早期拔管顯著相關(guān)，并且認(rèn)為男性，年齡較大(＞50歲)，肺不張和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎顯著導(dǎo)致通氣時(shí)間延長(zhǎng)。Wu等[21］探討了預(yù)測(cè)肌無力危象中無創(chuàng)通氣成功和拔管結(jié)果的因素，認(rèn)為急性生理學(xué)和慢性健康評(píng)估(APACHE)II評(píng)分＜6且血清碳酸氫根水平＜30mmol/L是無創(chuàng)通氣成功的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。對(duì)于接受有創(chuàng)機(jī)械通氣拔管失敗的患者，最常見的原因是由于咳嗽強(qiáng)度差(61.5%)導(dǎo)致痰液嵌塞，最大呼氣壓力(Pemax)≥40 cmH2O(1cmH2O=0.098kPa)是拔管成功的良好預(yù)測(cè)因子。Cabrera等[22］對(duì)急性神經(jīng)肌肉疾病導(dǎo)致呼吸衰竭需要機(jī)械通氣(MV)入住ICU患者的肺功能檢查(PFT)和動(dòng)脈血?dú)?ABG)進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，最常見的診斷是MG，在有創(chuàng)MV之前，最大呼氣壓力≤30 cmH2O和最大吸氣壓力(MIP)低于-28 cmH2O與延長(zhǎng)的MV相關(guān)；慢性呼吸性酸中毒(低pH，高PaCO2和高HCO3

-)的表現(xiàn)與院內(nèi)死亡率和嚴(yán)重殘疾的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。以上研究提示高齡患者各器官功能衰退或功能不全，心肺功能耐受力較之中青年差，往往會(huì)發(fā)生撤機(jī)困難；所以在治療MC的同時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)排痰、抗感染、呼吸功能鍛煉等措施，積極治療肺部并發(fā)癥，不可急于求成。本研究中絕大部分患者年齡大、基礎(chǔ)病多，慢性呼吸性酸中毒，合并存在肺部感染、肺不張，且感染反復(fù)、不易控制，是導(dǎo)致撤機(jī)困難的原因。

針對(duì)MG機(jī)械通氣撤機(jī)困難的患者，如何預(yù)測(cè)其撤機(jī)的成功率，是一個(gè)值得研究的課題。DiNino等[23］對(duì)63例機(jī)械通氣患者進(jìn)行了前瞻性研究，通過在自主呼吸或壓力支持試驗(yàn)狀態(tài)下經(jīng)超聲測(cè)量并計(jì)算呼氣末及吸氣末的膈肌增厚變化率(△tdi%)，發(fā)現(xiàn)△tdi%≥30%的患者拔管成功的敏感性及特異性分別為88%和71%，認(rèn)為超聲測(cè)量膈肌增厚情況對(duì)預(yù)測(cè)拔管成功或失敗有用。王志力等[24］對(duì)48例機(jī)械通氣撤機(jī)的患者進(jìn)行了研究，通過計(jì)算膈肌增厚分?jǐn)?shù)(DTF)及膈肌淺快呼吸指數(shù)(D-RSBI)的ROC曲線下面積，認(rèn)為DTF比D-RSBI預(yù)測(cè)撤機(jī)結(jié)果更加準(zhǔn)確。孫強(qiáng)等[25］通過對(duì)37例MG危象機(jī)械通氣患者的前瞻性研究認(rèn)為，超聲測(cè)量DTF是預(yù)測(cè)MG危象機(jī)械通氣患者撤機(jī)成功的有效指標(biāo)，DTF預(yù)測(cè)撤機(jī)成功的價(jià)值較RSBI更有意義。

總之，MG導(dǎo)致的呼吸衰竭在呼吸科屬于少見病，對(duì)于肺部疾病不能解釋的反復(fù)呼吸衰竭、撤機(jī)困難的患者要考慮到本病。早期診斷可以及時(shí)對(duì)因治療，或許可以避免氣管插管，改善預(yù)后。