中國急性冠脈綜合征患者PCI術(shù)后氯吡格雷精準(zhǔn)用藥研究

趙子淇

（北師大二附中，北京 100088）

急性冠脈綜合征（ACS）是危害國人健康的常見病。冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）是治療方法之一。阿司匹林和氯吡格雷雙抗治療是PCI術(shù)后預(yù)防支架血栓、腦中風(fēng)等缺血性心腦血管事件的常規(guī)方案。但由于個(gè)體差異，研究顯示約4%～30%的患者服用常規(guī)劑量的氯吡格雷達(dá)不到預(yù)期的抗血小板療效。氯吡格雷是一種前體藥物，需經(jīng)過兩步代謝生成活性代謝產(chǎn)物，其中細(xì)胞色素P450（CYP）2C19參與了氯吡格雷的兩次代謝。

1 研究方法

1.1 研究人群

回顧性收集2003年1月～2015年12月入院528例ACS患者。納入標(biāo)準(zhǔn)為：服用標(biāo)準(zhǔn)劑量阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d抗血小板持續(xù)治療3天后進(jìn)行血小板聚集率檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：慢性肝病病史，嚴(yán)重腎功能不全，合并出血性疾病，原發(fā)性血小板減少癥，紫癜等以及有抗凝藥物的禁忌證，只使用單抗治療，合并使用華法林，同時(shí)使用西洛他唑或替格瑞洛等新型抗血小板藥物。

1.2 血小板聚集率

枸櫞酸抗凝管采血5 mL，進(jìn)行血小板功能檢測(cè)，采用Chrono-Log Lume-Aggregometer（model 700）測(cè)定血小板聚集率。

1.3 血栓彈力圖

采用自然全血法，將靜脈血取出后立即放入盛血杯內(nèi)測(cè)定。

1.4 氯吡格雷抵抗定義

將ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率＞46%定義為CPGR，以ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率≤46%定義為氯吡格雷敏感。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以“±s”表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（n），百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用x2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 研究人群的基線水平

根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，最終共納入528例診斷為急性冠脈綜合征并行PCI的患者，依據(jù)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率分組，氯吡格雷抵抗組共300例（56%），敏感組共228例（44%）。年齡32～83歲，平均（59.39±9.77）歲。其中肌酐（Cr）、尿酸（UA）、空腹血糖（GLU）、甘油三脂（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、白細(xì)胞（WBC）、血小板（PLT）結(jié)果不符合正態(tài)分布，采用中位數(shù)和四分位數(shù)來表示離散程度。結(jié)果顯示兩組人群一般情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明患者的年齡與合并用藥等均不是引起氯吡格雷抵抗的危險(xiǎn)因素，見表1。

2.2 血栓彈力圖與氯吡格雷抵抗的關(guān)聯(lián)性

分析兩組間，抵抗組r值及K值明顯減少，而ma值及mε值增大。敏感組接近正常值。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05。

2.3 不同基因型對(duì)應(yīng)的ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率

不同基因型ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率的差異。見表2。

表1 研究人群的基因信息（±s）

表1 研究人群的基因信息（±s）

注：*該危險(xiǎn)因素不符合正態(tài)分布

參數(shù)　總體（528）　敏感組（228）　抵抗組（300）　P血小板聚集率　47.82±16.72　33.58±11.07　63.08±11.32年齡（歲）　60.29±9.77　58.23±10.19　60.25±9.38　0.116 BMI/kg·m-2　26.25±3.31　26.13±3.17　26.34±3.41　0.477男性　333　148　185　0.224合并癥合并高血壓　285　121　164　0.906合并糖尿病　146　57　89　0.281合并高脂血癥　248　105　143　0.876 PCI史　73　28　45　0.403吸煙史　247　100　147　0.299合并用藥他汀類　433　183　250　0.158 ACEI　148　56　92　0.136 ARB　71　28　43　0.533 β-受體阻滯劑　341　144　197　0.663質(zhì)子泵抑制劑　185　80　105　0.872 Cr/μmol/L*　75.15　74.00　75.95　0.270清除率/mL/min　93.61±28.26　96.88±27.79　91.07±28.41　0.835 UA/μmol/L*　335.7　335.35　336.2　0.857 GLU/mg/dl*　5.67　5.66　5.71　0.390 TG/mmol/L*　1.57　1.60　1.54　0.400 CHOL/mmol/L　4.16±1.00　4.25±1.02　4.10±0.98　0.429 HDL/mmol/L*　0.93　0.93　0.93　0.685 LDL/mmol/L*　2.41　2.50　2.30　0.146 WBC/×109/L*　6.90　6.90　6.88　0.302 RBC/×109/L　4.56±0.46　4.63±0.46　4.51±0.46　0.999 PLT/×109/L*　208.0　210.5　206.0　0.925實(shí)驗(yàn)室檢查

表2 CYP2C19*2和*3與血小板聚集率的關(guān)聯(lián)性（±s）

表2 CYP2C19*2和*3與血小板聚集率的關(guān)聯(lián)性（±s）

注：aP值顯示與*1/*1的差異， bP值顯示組間差異

CYP2C19聯(lián)合基因型　n　血小板聚集率　P*1/*1　188　42.00±18.25　–*1/*2　204　60.21±15.25?。?.001a*1/*3　33　51.52±15.05　0.055a*2/*2　75　62.41±16.80　＜0.001a*2/*3　25　55.28±10.36　0.004a*3/*3　3　67.08±10.64?。?.001a

3 結(jié) 論

氯吡格雷系新型的ADP受體拮抗劑，1997年被美國FDA認(rèn)證心肌梗死、卒中、外周動(dòng)脈疾病二級(jí)預(yù)防用藥，成為冠心病患者經(jīng)皮冠脈介入手術(shù)（PCI）及急性冠脈綜合征患者的主要治療藥物之一。然而，其抗血小板聚集效果存在很的個(gè)體差異性，且具有不可預(yù)測(cè)性，CPGR的出現(xiàn)已影響其療效發(fā)揮，值得進(jìn)一步研究和探討。

本研究結(jié)果顯示血栓彈力圖的檢測(cè)指標(biāo)對(duì)于了解CPGR是否存在和臨床用藥具有極強(qiáng)指導(dǎo)意義。而CPGR的存在與CYP2C19不同基因型對(duì)ADP誘導(dǎo)相關(guān)。CYP2C19基因檢測(cè)對(duì)了解CPGR和血小板高反應(yīng)者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生概率有明顯相關(guān)性。如CYP2C19基因突變時(shí)，人體代謝氯吡格雷的酶活性降低，進(jìn)而代謝活性產(chǎn)物降低，無法達(dá)到預(yù)期的臨床療效，隨著突變位點(diǎn)的增加，酶的活性就越低[2-9]。也有報(bào)道攜帶CYP2C19突變基因的患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[10]。既往研究顯示隨著血小板聚集率的增加，患者發(fā)生缺血性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加[11-12]。

4 討 論

本研究揭示了血栓彈力圖和基因檢測(cè)是預(yù)測(cè)患者對(duì)血小板的反應(yīng)性的方法之一，在患者進(jìn)行PCI治療之前進(jìn)行血栓彈力圖，基因型檢測(cè)，可根據(jù)患者選擇適合的治療方案，避免因藥物未起效而發(fā)生急性心血管事件，如支架血栓、急性心梗等[13]。并可預(yù)測(cè)患者的氯吡格雷抵抗風(fēng)險(xiǎn)，為中國ACS患者精準(zhǔn)使用氯吡格雷提供參考依據(jù)[14]。

[1] Frelinger AL 3rd,Bhatt DL,Lee RD,et al.Clopidogrel pharmacokinetics and pharmacodynamics vary widely despite exclusion or control of polymorphisms (CYP2C19,ABCB1,PON1),noncompliance,diet,smoking,co-medications(including proton pump inhibitors),and pre-existent variability in platelet function[J].J Am Coll Cardiol,2013,61(8):872-879.

[2] Man DM,Farmen DM,Ms D C D,et al.Genetic Variation in Metabolizing Enzyme and Transporter Genes:Comprehensive Assessment in 3 Major East Asian Subpopulations With Comparison to Caucasians and Africans[J].Journal of Clinical Pharmacolo gy,2010,50(8):929–940.

[3] Lee J M,Park S,Shin D J,et al. Relation of Genetic Polymorphisms in the Cytochrome P450 Gene With Clopidogrel Resistance After Drug-Eluting Stent Implantation in Koreans[J].American Journal of Cardiology,2009,104(1):46-51.

[4] Kimura M,Ieiri I,Mamiya K,et al.Genetic polymorphism of cytochrome P450s,CYP2C19,and CYP2C9 in a Japanese population[J].Therapeutic Drug Monitoring,1998,20(3):243-7.

[5] Mega J L,Close S L,Wiviott S D,et al.Genetic variants in ABCB1 and CYP2C19 and cardiovascular outcomes after treatment with clopidogrel and prasugrel in the TRITON-TIMI 38 trial:a pharmacogenetic analysis[J].Lancet,2010,376(9749):1312-1319.

[6] Paré G,Mehta S R,Yusuf S,et al.Effects of CYP2C19 Genotype on Outcomes of Clopidogrel Treatment[J].New England Journal of Medicine,2010,363(18):1704-14.

[7] Mega JL,Topol EJ,Sabatine MS.CYP2C19 genotype and cardiovascular events[J].JAMA 2012,307(14):1482-1483.

[8] Holmes MV,Perel P,Shah T,et al.CYP2C19 genotype,clopidogrel metabolism,platelet function,and cardiovascular events:a systematic review and meta-analysis[J].JAMA 2011,306(24):2704-2714.

[9] Patti G,Nusca A,Mangiacapra F,et al.Point-of-care measurement of clopidogrel responsiveness predicts clinical outcome in patients undergoing percutaneous coronary intervention results of the ARMYDA-PRO (Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty-Platelet Reactivity Predicts Outcome)study[J].J Am Coll Cardiol.2008,52(14):1128-33.

[10] Simon T,Verstuyft C,Mary-Krause M,et al.Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events[J].N Engl J Med.2009,360(4):363-75.

[11] Tang N,Yin S,Sun Z,et al. The relationship between on-clopidogrel platelet reactivity,genotype,and post-percutaneous coronary intervention outcomes in Chinese patients[J].Scand J Clin Lab Invest.2015,75(3):223-9.

[12] Jin HY,Yang TH,Kim DI,et al.High post-clopidogrel platelet reactivity assessed by a point-of-care assay predicts long-term clinical outcomes in patients with ST-segment elevation myocardial infarction who underwent primary coronary stenting[J].Int J Cardiol.2013,167(5):1877-81.

[13] Angiolillo DJ,Fernandez-Ortiz A,Bernardo E,et al.Variability in Individual Responsiveness to Clopidogrel[J].J Am Coll Cardiol.2007,49(14):1505-16.

[14] 彭文星,徐曉宇,石秀錦,林陽.PCI術(shù)后患者CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗關(guān)聯(lián)性研究[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè), 2015 (6):334-338.