原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓的多學(xué)科綜合治療進(jìn)展

張帆，馮對(duì)平，高龍，辛涌帆

（山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030001）

原發(fā)性肝癌是我國(guó)發(fā)病率和死亡率都較高的惡性腫瘤之一[1]。近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展及技術(shù)的不斷更新，肝癌患者的五年生存期有了較為明顯的提高。但是合并門靜脈癌栓（Portal vein tumor thrombus，PVTT）的患者仍無(wú)確切有效的治療手段，對(duì)于不積極治療的患者，其中位生存期僅為2.7～4.0個(gè)月[2]，使用單一的治療方法無(wú)法得到滿意的效果，所以，在肝癌合并門脈癌栓的治療過(guò)程等中，多種方法的聯(lián)合使用成為了必然的趨勢(shì)。作者總結(jié)回顧近年來(lái)肝癌合并門脈癌栓的相關(guān)聯(lián)合治療方法，以求為臨床治療提供參考依據(jù)。

1 外科手術(shù)為主的綜合治療

外科手術(shù)仍然是患者條件允許下肝癌合并門靜脈癌栓最好的治療方法，在可能根治的前提下，還可以同時(shí)進(jìn)行門脈主干的取栓。PVTT的外科取出一方面降低了門靜脈壓力，減少食管胃底靜脈破裂的出血風(fēng)險(xiǎn)及頑固性腹水的形成，通過(guò)增加門靜脈血流量，改善了肝功能；另一方面可以使腫瘤負(fù)荷減輕，提高腫瘤的切除率，減少肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)，同時(shí)也為后續(xù)的治療提供了條件。Shi[3]研究表明，手術(shù)切除Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)門脈癌栓患者，1年生存率為54.8%、36.4%、25.9%、11.1%，術(shù)后效果明顯，但是并發(fā)癥發(fā)生率也非常高[4]，合并門脈癌栓又是肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的一個(gè)重要危險(xiǎn)，有數(shù)據(jù)表明，門脈癌栓的存在導(dǎo)致肝癌復(fù)發(fā)率超過(guò)50%[5]。

1.1 手術(shù)聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE） 有研究表明，PVTT侵犯門靜脈二級(jí)及以上分支患者行手術(shù)切除聯(lián)合TACE治療后1、2、3 年生存率分別為90.9%、18.2%、9.1%[6]。張永法[7-8]等研究表明，合并門脈癌栓患者術(shù)前TACE可以有效延長(zhǎng)患者生存期，但是吳孟超[9]則認(rèn)為，術(shù)前TACE對(duì)于患者肝癌的復(fù)發(fā)沒(méi)有影響。作者認(rèn)為，在肝癌合并門脈Ⅰ型、Ⅱ型患者中，術(shù)前行TACE治療可以有效的控制肝內(nèi)腫瘤及癌栓的生長(zhǎng)，減輕腫瘤負(fù)荷，隨后切除栓子，待一般情況好轉(zhuǎn)后再結(jié)合TACE治療，能夠有效的抑制肉眼及影像學(xué)無(wú)法探查的微小腫瘤的生長(zhǎng)，從而有效延長(zhǎng)無(wú)病生存期。

1.2 手術(shù)聯(lián)合靶向 分子靶向藥物是晚期癌癥主要治療手段之一，并且逐漸在肝癌的治療中扮演愈發(fā)重要的角色。目前治療肝癌的分子靶向藥物主要為索拉非尼，是一種口服多激酶抑制劑，其通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體及血小板衍生生長(zhǎng)因子受體的酪氨酸激酶發(fā)揮抗腫瘤細(xì)胞增殖及抗血管生成的作用。根據(jù)肝癌巴塞羅那分期和治療策略（BCLC），索拉非尼被認(rèn)為是治療具有血管侵犯肝癌（BCLC C期）的首選療法。兩項(xiàng)大型國(guó)際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)均充分證明了索拉非尼對(duì)于不同國(guó)家地區(qū)、不同肝病背景的晚期肝癌都具有一定的生存獲益[10]。根據(jù)我國(guó)最新的肝癌診治規(guī)范[11]，無(wú)肝外轉(zhuǎn)移，Child-Pugh分級(jí)為A或者B級(jí)的患者，可行外科手術(shù)治療，研究發(fā)現(xiàn)，早期服用索拉非尼對(duì)于患者的生存期具有很好的改善作用，Irtan[12]、Kermiche-Rahali等[13]人分別觀察了單獨(dú)服用索拉非尼后患者門脈癌栓降期縮小并手術(shù)切除，對(duì)于服用索拉非尼一段時(shí)間未見(jiàn)效果的患者，瑞格非尼作為二線靶向藥物治療已經(jīng)被FDA及CFDA批準(zhǔn)，所以，手術(shù)聯(lián)合靶向藥物治療也是一種有效的方法。

1.3 手術(shù)聯(lián)合外放療 在以前，外放療作為一種對(duì)于鱗狀細(xì)胞癌敏感的治療方法，較少在原發(fā)性肝癌中應(yīng)用，但是近年來(lái)新興的多種放療方法，使得放療輻射量減少并且降低了副反應(yīng)的發(fā)生。對(duì)于肝癌合并門脈癌栓的患者，術(shù)前外放療可以控制腫瘤進(jìn)展，改善患者一般情況，從而達(dá)到更好的切除效果。Li[14]等對(duì)95位肝癌合并門脈癌栓患者的研究顯示，術(shù)前新輔助放療1年、2年生存率分別為69.0%和20.4%，明顯高于單純手術(shù)組的35.6%和0%，證明術(shù)前放療可以明顯改善患者生存期。

2 TACE為主的局部綜合治療

TACE作為不可切除肝癌患者的首選治療方法，在控制肝內(nèi)腫瘤及門脈癌栓時(shí)，對(duì)患者肝功能損傷也在可以恢復(fù)范圍內(nèi)，其有效性及安全性已經(jīng)被證實(shí)[15-16]，但是TACE治療后，側(cè)枝循環(huán)的存在以及門靜脈血供等諸多因素導(dǎo)致單純TACE中遠(yuǎn)期療效欠佳，所以，近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的以TACE為主，多種手段相結(jié)合的局部聯(lián)合治療方法已得到不錯(cuò)的效果。

2.1 TACE合并微波消融治療 消融作為局部根治治療，能夠完全滅活腫瘤的物理特性，可以很大程度的緩解腫瘤負(fù)荷，射頻消融的治療原理是：電極中的高頻交變電流導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)離子快速運(yùn)動(dòng)，電極周圍的組織均勻生成熱量并凝結(jié)。消融完成后移除射頻導(dǎo)管，緊接著行球囊擴(kuò)張血管，可以有效重塑管腔并增加血管腔內(nèi)直徑。門靜脈合并癌栓時(shí)，多數(shù)肝內(nèi)瘤灶已經(jīng)不能切除，而單獨(dú)TACE的意義有限，門靜脈癌栓消融同肝內(nèi)病灶消融一樣，若消融范圍足夠，在聯(lián)合TACE的基礎(chǔ)上，可能達(dá)到完全清除的效果。Giorgio[17]等10例門脈癌栓患者的消融治療，治療組36個(gè)月累計(jì)生存率為77%，明顯高于對(duì)照未治療組12個(gè)月累計(jì)生存率0%，并且無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥，伍路[18]等人觀察了TACE聯(lián)合消融42例肝癌合并門脈癌栓患者3月內(nèi)癌栓進(jìn)展情況，其中87%患者靜脈癌栓穩(wěn)定甚至縮小，說(shuō)明TACE聯(lián)合消融為一種有效且安全的治療措施。

2.2 TACE合并內(nèi)放射治療 放射性粒子植入術(shù)是近年來(lái)迅速發(fā)展起來(lái)的腫瘤微創(chuàng)治療新技術(shù)，它能根據(jù)腫瘤的大小及形狀，精確地將放射性粒子植入腫瘤組織內(nèi)，集中高劑量輻射癌栓，周圍正常肝組織的損傷小；植入的粒子輻射半衰期較長(zhǎng)，產(chǎn)生的電離輻射可持續(xù)作用于腫瘤細(xì)胞的分裂各期，抑制細(xì)胞增殖；最終可以達(dá)到殺滅附近腫瘤細(xì)胞，改變腫瘤的免疫表型從而減少腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生。目前用于臨床治療肝癌及其門脈癌栓的核素主要為125 I。胡鴻濤等[19]研究表明，當(dāng)合并門脈癌栓時(shí)，先行TACE治療，在控制肝內(nèi)腫瘤的同時(shí)，給與粒子植入治療，可以有效的控制門脈內(nèi)腫瘤的進(jìn)展。當(dāng)合并主干癌栓時(shí)，門脈粒子支架的植入不僅使得腫瘤得到局部治療，而且能夠短期內(nèi)使得門脈通暢，可以明顯改善患者頑固性腹水、上消化道出血等癥狀。羅建鈞等[20]人探討了50例TACE聯(lián)合門脈粒子支架治療后患者生存情況，平均生存期370.1 d，支架平均通暢期524.2 d；吳林霖等[21]人對(duì)比了單純TACE與合并粒子支架治療患者的平均生存期為141 d和210 d，說(shuō)明TACE聯(lián)合粒子支架能很好的延長(zhǎng)患者生存期，提高患者生存質(zhì)量。

2.3 TACE聯(lián)合外放療 外放療技術(shù)是開(kāi)展比較早的技術(shù)之一，作為腫瘤三大治療手段之一，隨著設(shè)備及技術(shù)的發(fā)展在肝癌治療中的地位不斷升高，在與其他治療手段的比較中也具有一定的優(yōu)勢(shì)。外放療技術(shù)有三維適形放療（3-D Conformal radiotherapy，CRT）、調(diào)強(qiáng)放療（Intensity modulated radiation therapy，IMRT）、圖像引導(dǎo)放療（Image guided radiation therapy，IGRT）或立體定向放療（Stereotactic body radiation therapy，SBRT），由于技術(shù)緣故，當(dāng)下臨床上治療肝癌合并門脈癌栓常使用三維適形放療技術(shù)，對(duì)患者的放療損傷較低，并且能夠增強(qiáng)治療效果，有部分患者甚至可以在放療后降期，得到手術(shù)的機(jī)會(huì)[14]。對(duì)于同時(shí)肝外轉(zhuǎn)移的病人，外放療可減輕疼痛、梗阻或出血等癥狀，使腫瘤發(fā)展減緩，從而延長(zhǎng)生存期[22-23]。Zeng等[24]對(duì)136例肝癌伴門靜脈癌栓患者進(jìn)行單純放射治療，結(jié)果顯示90%以上癌栓穩(wěn)定甚至縮小，僅10例患者癌栓出現(xiàn)進(jìn)展，中位生存期為9.7個(gè)月。近年來(lái)TACE聯(lián)合三維適形放療也是腫瘤科常用的手段之一，YOON等[25]研究了412例肝癌合并門脈癌栓患者，在TACE聯(lián)合放療后，27.9%的患者得到了部分甚至完全緩解，中位生存期為10.6個(gè)月；Kim等[26]人統(tǒng)計(jì)了59例病人，三維適形放療2周后行TACE治療，中位生存期可達(dá)17個(gè)月，說(shuō)明此法可以有效延長(zhǎng)病人生存期。

2.4 TACE聯(lián)合靶向 在BCLC分期為主的治療策略中，肝癌合并門脈癌栓已達(dá)C期，治療手段主要推薦索拉非尼等靶向藥物治療。我國(guó)結(jié)合了具體情況，在血管侵犯且無(wú)肝外轉(zhuǎn)移中給出了可以給與手術(shù)、TACE、靶向治療等多方面治療建議[12]，這也使得我們?cè)谂R床治療過(guò)程中，有了更多種的治療選擇。多項(xiàng)回顧性研究表明，TACE聯(lián)合索拉非尼可以有效地改善患者無(wú)進(jìn)展生存期以及中位生存期[27-28]。陳世晞[29]對(duì)于30例晚期肝癌的研究，表明TACE聯(lián)合靶向持續(xù)治療，最終使無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間可達(dá)18周，而平均生存期也達(dá)到了41周。

2.5 TACE聯(lián)合免疫治療 癌癥患者的細(xì)胞免疫治療策略是用綜合性的免疫效應(yīng)細(xì)胞重建機(jī)體正常的固有和適應(yīng)性免疫細(xì)胞，維持機(jī)體的正常細(xì)胞免疫狀態(tài)。腫瘤細(xì)胞免疫治療與免疫效應(yīng)細(xì)胞輸注的種類、數(shù)量和質(zhì)量密切相關(guān)，TACE一方面可以對(duì)局部腫瘤起到高濃度化療，起到減瘤作用；另一方面部分腫瘤壞死后的組織誘導(dǎo)機(jī)體自身抗腫瘤免疫細(xì)胞的產(chǎn)生，此時(shí)再回輸含有肝癌抗原致敏及自身腫瘤抗原活化的T細(xì)胞，可以直接靶向腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷或誘導(dǎo)其凋亡，瘤體內(nèi)注入這些免疫效應(yīng)細(xì)胞，可使腫瘤局部的免疫效應(yīng)細(xì)胞數(shù)量顯著提高，進(jìn)一步殺滅治療后殘余的癌細(xì)胞。佟立權(quán)等[30]研究了TACE聯(lián)合自體細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷（CIK）細(xì)胞過(guò)繼性免疫治療對(duì)于肝癌患者生存期的影響，聯(lián)合組6個(gè)月，1，2年時(shí)的無(wú)進(jìn)展生存率分別為70.3%，39.4%，26.5%，單純TACE組分別為35.8%，11.9%，5.7%，效果明顯。

3 多種介入手段為主的治療

由于肝癌合并門脈癌栓患者存在于肝癌的各個(gè)分期中，初步定為不能手術(shù)的患者往往選擇介入治療，而介入的手法也是多種多樣的，現(xiàn)在流行的門脈癌栓的治療原則是，以TACE治療手段為基礎(chǔ)，多種治療方法共同應(yīng)用，以期改善患者臨床癥狀，延長(zhǎng)生存期。Zhang等[31]聯(lián)合了TACE、靶向藥物索拉非尼、內(nèi)放射治療了37例肝癌合并門脈癌栓病人，6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月生存率分別為88.9%、54.3%、14.1%，遠(yuǎn)高于對(duì)照組TACE聯(lián)合索拉非尼組。

4 支持治療

肝癌的支持治療，主要包括抗炎、抗凝、抗血管生成、提高免疫等的手段的綜合應(yīng)用。在臨床實(shí)踐過(guò)程中，不論哪一期的門靜脈癌栓患者，都需要綜合對(duì)癥的處理并發(fā)癥，這樣減輕局部治療嚴(yán)重的不良反應(yīng)，使患者及家屬的心理負(fù)擔(dān)減小，最終延長(zhǎng)患者生存期。

綜上所述，肝癌合并門靜脈癌栓治療以多學(xué)科綜合治療為主，治療方法取決于患者門靜脈癌栓侵犯的分期情況，再結(jié)合患者一般狀況，治療的目的為最大限度的改善患者的生存質(zhì)量，盡可能的延長(zhǎng)患者生存期。