阿立哌唑與氟哌啶醇治療兒童抽動障礙療效的Meta分析

王鑫 徐沖鋒 張敏 呂攀攀 劉芳(通訊作者)

256603濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院兒童保健科

抽動障礙(TD)是以運動抽動和(或)發(fā)聲抽動為特征的精神神經(jīng)疾病。臨床用于治療TD的藥物主要有氟哌啶醇、硫必利、利培酮和新型的第3代非典型抗精神病藥阿立哌唑等。目前已經(jīng)有不少比較阿立哌唑與氟哌啶醇治療兒童抽動障礙療效的臨床對照研究，有學者認為其療效優(yōu)于氟哌啶醇[1]，有研究顯示其療效相當[2-4]。每個研究的樣本量限制，減弱了其證據(jù)等級，為了探究兩種藥物療效究竟有沒有差別，本研究試圖運用Meta分析方法將有關阿立哌唑與氟哌啶醇比較的臨床對照研究進行合并分析，對其療效作出評價，為臨床醫(yī)師提供參考。

資料與方法

文獻檢索策略：計算機檢索Cochrane圖書館臨床對照試驗資料庫、Pubmed和中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國萬方數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞：阿立哌唑、氟哌啶醇、抽動障礙(或抽動穢語綜合征、抽動征、Tourette綜合征)、兒童、青少年。英文檢索詞：“Aripiprazole” AND “Haloperidol” AND “Tourette's disorder”O(jiān)R“Tic disorder”O(jiān)R“Tourette’s syndrome”AND“Children”O(jiān)R“Adolescents”。

文獻納入標準：①研究對象為兒童或青少年，智力正常，性別不限；②全部病例均符合2000年美國《精神疾病診斷統(tǒng)計手冊》第4版修訂版關于TD的診斷標準[5]；③研究設計為隨機對照臨床試驗(RCTs)。

納入文獻的數(shù)據(jù)提取及文獻質量評價：由2名評價員獨立閱讀、篩選文獻資料，再交叉核對篩選文獻。數(shù)據(jù)表格也由2名作者分別獨立完成后交叉核對確定。文獻治療評價采用Jadad法，對各獨立研究進行質量評價，1～2分為低質量研究，3～5分為高質量研究。

統(tǒng)計學處理：使用Revman 5.2軟件進行Meta分析。對各研究先進行異質性檢驗，檢驗結果如果同質性較好選擇固定效應模型，反之選擇隨機效應模型。計量資料采用加權均數(shù)差(WMD)作為療效分析統(tǒng)計量，以95%可信區(qū)間(CI)表示。

結 果

納入研究文獻的情況：共檢索到可能相關的文獻24篇，閱讀全文后繼續(xù)排除文獻17篇，最后有7篇文獻符合納入標準[1-4，6-8]，包括英文文獻1篇，中文文獻6篇。納入文獻的基本情況見表1。共納入488例TD患兒(阿立哌唑組252例，氟哌啶醇組236例)，因失訪或藥品不良反應等原因，最終納入485例(阿立哌唑組252例，氟哌啶醇組233例)，見表1。

文獻質量評價和偏倚：入選的7篇RCT文獻用Jadad量表進行方法學評定(總分5分)，其中高質量文獻5篇，1篇4分，4篇3分，低質量文獻2篇。導致文獻低質量的原因主要是沒有采用分配隱藏和盲法。由于入選文獻篇數(shù)較少，本研究默認存在發(fā)表偏倚并繪制漏斗圖(圖1)。從漏斗圖可以看出，有1篇文獻沒有在95%的可信區(qū)間，考慮存在發(fā)表偏倚。

阿立哌唑與氟哌啶醇最終療效的比較：納入的8篇文獻中，各研究異質性明顯(I2=44%，P=0.10)，采用隨機效應模型，分析結果提示阿立哌唑和氟哌啶醇療 效 相 當 (MD=0.03， 95%CI-0.21～0.27)，療效比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.81)，見圖2。

表1 納入文獻一般資料情況(±s)

表1 納入文獻一般資料情況(±s)

文獻編號 作者 出版年份 例數(shù)T/C YGTSS評分(±s，T/C) Jadad評分基線 治療2周后 治療4周后 治療8周后1陳智敏 2012 31/31 64.15±15.52/ 42.64±14.23/ -/ 17.59±15.12/ 1 66.34±15.37 50.29±15.31 -/ 25.05±16.81 2梁月竹 2010 41/39 54.95±13.98/ 46.54±13.75/ 35.12±13.83/ 22.37±15.44/ 3 52.97±13.54 44.67±13.87 32.92±13.97 19.26±14.24 3郭芳 2013 40/40 65.43±9.64/ -/ -/ 20.17±10.32/ 2 66.37±10.16 19.87±9.83 4孫瑩 2014 45/42 54.1±14.3/ 34.3±14.3/ 24.5±16.2/ 17.4±15.0/ 3 54.5±14.4 45.6±14.5 34.7±14.6 26.1±17.5 5任志斌 2012 34/34 55.32±12.23/ 48.08±16.23/ 35.12±17.38/ 21.52±18.32/ 3 54.56±13.08 47.96±13.58 36.25±18.12 20.98±16.45 6 hanik k 2011 31/17 26.5±4.9/ -/- -/- 12.1±6.4/ 4 27.6±7.3 10.1±7.5 7鄭慶梅 2015 30/30 70.5±9.8/ 63.3±9.0/ 56±8.5/ 46.6±7.8/ 3 70.1±9.6 64.4±8.9 56.8±8.7 44.8±8.3

圖1阿立哌唑和氟哌啶醇治療兒童抽動癥療效比較的分析漏斗圖

圖2 阿立哌唑和氟哌啶醇最終療效的比較

阿立哌唑與氟哌啶醇在2、4、8周療效的比較：阿立哌唑和氟哌啶醇第2周療效相當(MD=0.27，95%CI 0.01～0.55)，療效比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.06)；阿立哌唑和氟哌啶醇第4周療效相當(MD=0.23，95%CI 0.07～0.53)，療效比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.14)，見圖3。

討 論

TD是兒童和青少年時期最多見的運動障礙，以不自主的、反復的、快速的1個或多個部位肌肉抽動或發(fā)聲抽動為基本特征[9]。氟哌啶醇作為公認的治療TD的有效藥物，由于其不良反應明顯影響患兒學習及生活[10]。阿立哌唑是多巴胺D2受體的部分激動劑，在多巴胺活性較高處起到拮抗作用，按這個理論可以改善抽動癥狀。

圖3阿立哌唑與氟哌啶醇在2、4、8周療效的比較

本文為了探究兩種藥物療效究竟有沒有差別，運用Meta分析方法將有關阿立哌唑與氟哌啶醇比較的臨床對照研究進行合并分析。結果提示阿立哌唑與氟哌啶醇最終療效比較差異無統(tǒng)計學意義。為了明確治療時間對藥物的效果有無影響，本研究在用藥的第2、4和8周進行了亞組分析。從結果分析發(fā)現(xiàn)，在各個時間點上，阿立哌唑與氟哌啶醇的治療效果相當，差異無統(tǒng)計學意義。

本研究結果顯示，不論是亞組分析還是最終療效，阿立哌唑和氟哌啶醇治療TD療效相當，差異無統(tǒng)計學意義。本研究也存在一定的不足和局限性，如納入文獻數(shù)量較少，樣本量不大，文獻評分不高，存在選擇偏倚的可能。因此本研究結論還需要更多大樣本、多中心、高質量的研究進一步評價。