臨床藥師對(duì)妊娠合并乙型病毒性肝炎肝損傷患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

余鳳瑋，袁　野

(重慶市渝北區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，重慶　401120)

*主管藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：yufengwei926@sina.com

我國(guó)是全球乙型病毒性肝炎高發(fā)的國(guó)家之一，最近的全國(guó)乙型病毒性肝炎流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，我國(guó)1～59歲一般人群的乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)表面抗原攜帶率為7.18%，據(jù)此推算，我國(guó)有慢性HBV感染者約9 300萬(wàn)人[1]。育齡期婦女及妊娠期婦女在慢性乙型肝炎患者中占有相當(dāng)大的比例。妊娠期患者隨著HBV的活躍復(fù)制，肝臟各項(xiàng)功能都有損傷的可能，隨著疾病的進(jìn)展可能會(huì)影響患者及胎兒生命。同時(shí)，由于特殊的生理狀態(tài)，藥物可能會(huì)對(duì)胎兒發(fā)育造成風(fēng)險(xiǎn)。因此，治療方案的選擇及用藥安全是患者、醫(yī)務(wù)人員及臨床藥師重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題?，F(xiàn)探討1例妊娠合并乙型病毒性肝炎肝損傷患者用藥的合理性、循證依據(jù)及藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)，在該類特殊患者的治療方面為臨床醫(yī)師、臨床藥師提供部分經(jīng)驗(yàn)，以期幫助臨床合理用藥。

1　病例資料

某26歲女性患者，妊娠周期28+3周，因“尿黃1周加重伴頭暈、嘔吐3 d，皮膚黃染1 d”入院?；颊咦杂X(jué)近1周尿黃明顯，皮膚黃染，無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頭暈，進(jìn)食后嘔吐，嘔吐物為食物及胃內(nèi)容物，無(wú)腹痛腹脹、發(fā)熱寒戰(zhàn)等不適。于外院檢查提示門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和總膽紅素(TBIL)水平異常升高。以“妊娠伴肝損傷”于2016年11月29日收入重慶市渝北區(qū)人民醫(yī)院。入院體格檢查：皮膚黏膜中度黃染，鞏膜輕度黃染，無(wú)皮膚瘙癢，其余無(wú)特殊。入院當(dāng)日完善相關(guān)檢查，提示HBV表面抗原、HBV E抗原和HBV核心抗體水平顯著升高；HBV DNA高精度定量提示105copies/ml；ALT、AST均>10倍正常值上限，TBIL>4倍正常值上限，總膽汁酸(TBA)水平高；HBV耐藥突變位點(diǎn)提示無(wú)耐藥；腹部超聲未見(jiàn)明細(xì)異常。初步診斷：(1)慢性乙型肝炎(HBV E抗原陽(yáng)性)，重度；(2)妊娠28+3周，孕2產(chǎn)0，待產(chǎn)。

2　主要治療經(jīng)過(guò)

該患者實(shí)驗(yàn)室檢查提示“乙肝大三陽(yáng)”，HBV DNA高精度定量提示105copies/ml、HBV DNA復(fù)制活躍，傳染性較強(qiáng)。ALT、AST均>10倍正常值上限，伴TBIL、TBA升高，同時(shí)出現(xiàn)頭暈、嘔吐、尿黃及皮膚黃染等臨床癥狀，患者慢性乙型肝炎的診斷明確，目前伴肝損傷、氨基轉(zhuǎn)移酶及膽紅素水平升高，輕度黃疸，膽汁淤積，凝血功能暫無(wú)明顯異常?；颊呷焉?8+3周，與患者及家屬溝通目前疾病嚴(yán)重程度及風(fēng)險(xiǎn)、病情進(jìn)一步進(jìn)展的不確定性，若進(jìn)一步發(fā)展為重癥肝炎，可能危及母子性命。同時(shí)告知患者及家屬用藥對(duì)胎兒影響的不確性，疾病的進(jìn)展及藥物的使用可能會(huì)導(dǎo)到流產(chǎn)、畸胎等?；颊呒凹覍俦硎驹敢夥e極配合治療?；颊呷朐汉笫褂玫闹饕委熕幬镆?jiàn)表1；患者臨床指標(biāo)監(jiān)測(cè)情況見(jiàn)表2。

表1　患者入院后使用的主要治療藥物Tab 1　Major drugs used for patients after admission

表2　患者臨床指標(biāo)監(jiān)測(cè)情況Tab 2　Monitoring of clinical indicators

3　藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1　抗病毒藥的選擇

該患者屬于慢性乙型肝炎急性發(fā)作，根據(jù)2015年《慢性乙型肝炎防治指南》[1]，其有抗病毒治療的適應(yīng)證。該患者HBV復(fù)制活躍，并具有較強(qiáng)的傳染性。妊娠期婦女高HBV DNA載量是發(fā)生母嬰傳播的主要危險(xiǎn)因素，母親在妊娠中后期應(yīng)用抗病毒藥，可使其產(chǎn)前血清HBV DNA水平降低，提高新生兒的母嬰阻斷成功率[2]。該患者入院后的前3 d單純采取保肝、退黃等對(duì)癥支持治療，療效不顯著，且肝損傷有進(jìn)一步進(jìn)展可能，影響患者及胎兒的生命安全。為防止疾病進(jìn)一步發(fā)展，需進(jìn)行病因治療，該患者為特殊時(shí)期，藥物可能會(huì)對(duì)胎兒發(fā)育造成風(fēng)險(xiǎn)，需權(quán)衡利弊選擇適宜的抗病毒藥。

目前，國(guó)內(nèi)外各大指南推薦的抗HBV治療方案有2種，即干擾素α(interferon alpha，IFN-α)與核苷(酸)類似物?？共《局委熜杈C合評(píng)估患者情況，制訂個(gè)體化方案。在有抗病毒指征的患者中，相對(duì)年輕的患者(包括青少年患者)、希望近年內(nèi)生育的患者、期望短期完成治療的患者和初次接受抗病毒治療的患者，可優(yōu)先考慮聚乙二醇干擾素治療，美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)和亞太肝臟研究學(xué)會(huì)相關(guān)指南推薦聚乙二醇干擾素α-2 a為優(yōu)先選擇的藥物之一[3-4]。但目前該患者處于妊娠期，妊娠期是IFN-α治療的絕對(duì)禁忌證，故該患者最佳抗病毒方案為核苷(酸)類似物治療。目前，國(guó)內(nèi)外指南推薦的核苷(酸)類似物有5種，分別為恩替卡韋、替諾福韋酯、替比夫定、阿德福韋酯和拉米夫定。對(duì)于初治慢性乙型肝炎患者，應(yīng)用核苷(酸)類似物治療時(shí)，應(yīng)首選強(qiáng)效、有高耐藥基因屏障的藥物。2012年，歐洲肝病學(xué)會(huì)發(fā)布的《慢性乙型肝炎病毒感染管理臨床應(yīng)用指南》[5]推薦，恩替卡韋和替諾福韋酯是強(qiáng)抗病毒和有高耐藥屏障的藥物，可用于一線單藥治療。其他3種藥物只有在無(wú)合適的強(qiáng)抗病毒和有高耐藥屏障藥物的情況下應(yīng)用。國(guó)外一項(xiàng)非頭對(duì)頭研究了初治慢性乙型肝炎患者對(duì)核苷(酸)類似物治療的累計(jì)耐藥發(fā)生率，結(jié)果顯示，替諾福韋酯5年內(nèi)的耐藥率為零，其次為恩替卡韋[6]。該患者為特殊人群，使用藥物需格外謹(jǐn)慎，需權(quán)衡利弊，選擇對(duì)胎兒相對(duì)安全的藥物。根據(jù)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局對(duì)核苷(酸)類似物的妊娠分級(jí)，阿德福韋和恩替卡韋對(duì)胎兒發(fā)育有不良影響或致畸作用，妊娠前6個(gè)月和妊娠期間忌用；替諾福韋和替比夫定屬于妊娠用藥B類，妊娠中晚期使用對(duì)胎兒無(wú)明顯影響；拉米夫定屬于妊娠用藥C類，但妊娠早、中、晚期用于預(yù)防人類免疫缺陷病毒-1母嬰傳播時(shí)，不增加新生兒出生缺陷發(fā)生概率[7]。對(duì)于該特殊患者的抗病毒藥選擇，綜合考慮核苷(酸)類似物耐藥情況及妊娠分級(jí)，結(jié)合其妊娠周期，臨床藥師推薦替諾福韋酯。替諾福韋酯有高耐藥基因屏障且妊娠分級(jí)為B級(jí)，于2014年已在我國(guó)上市，目前具有可獲得性，用于該患者較為適宜。臨床醫(yī)師采納了臨床藥師的建議，并與患者及家屬溝通，告知所用藥物的各種風(fēng)險(xiǎn)后，使用替諾福韋酯抗病毒治療。臨床藥師囑患者不要隨意停用抗病毒藥，停藥后可出現(xiàn)反跳情況。

3.2　保肝藥的選擇

為防止疾病進(jìn)一步發(fā)展，對(duì)該患者進(jìn)行抗病毒治療的同時(shí)采取保肝退黃等對(duì)癥支持治療?；颊呷焉?8+3周，對(duì)于保肝退黃藥的使用需格外謹(jǐn)慎，需權(quán)衡利弊，盡量選擇美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局妊娠分級(jí)為B級(jí)的藥物。

該患者氨基轉(zhuǎn)移酶、膽紅素及TBA水平較高，復(fù)查TBA為163.2 μmol/L↑，臨床藥師建議增加改善膽汁淤積的藥物。根據(jù)《膽汁淤積性肝病診斷和治療共識(shí)(2015)》[8]及2015年的《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南》[9]，空腹血清TBA≥10 μmol/L，可診斷為妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥，其中血清TBA≥10～40 μmol/L為輕度，血清TBA≥40 μmol/L為重度。根據(jù)該患者TBA水平，考慮為重度妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥，其藥物治療盡可能遵循安全、有效、經(jīng)濟(jì)和簡(jiǎn)便原則。2015年的《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南》[9]及2009年歐洲肝病學(xué)會(huì)《臨床實(shí)踐指南：膽汁淤積性肝病的治療》[10]推薦熊去氧膽酸作為妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的一線治療藥物。熊去氧膽酸可促進(jìn)內(nèi)源性膽汁酸的分泌，減少重吸收，同時(shí)拮抗疏水性膽汁酸的細(xì)胞毒作用，保護(hù)肝細(xì)胞膜，并具有免疫調(diào)節(jié)作用。熊去氧膽酸在緩解皮膚瘙癢、降低血清學(xué)指標(biāo)、延長(zhǎng)妊娠周期和改善母子預(yù)后方面具有優(yōu)勢(shì)。其妊娠用藥等級(jí)為B級(jí)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，妊娠早期使用熊去氧膽酸會(huì)有胚胎毒性。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，熊去氧膽酸在羊水和臍血中的蓄積量很低，對(duì)胚胎和出生的幼仔無(wú)直接損害，也未發(fā)現(xiàn)其對(duì)人類胎兒的毒副作用和造成圍產(chǎn)兒遠(yuǎn)期不良影響的報(bào)道，妊娠中晚期使用安全性良好。因目前還缺乏熊去氧膽酸膠囊在人類妊娠期前3個(gè)月的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，故不能在妊娠期前3個(gè)月服用。該患者妊娠周期28+3周，處于妊娠中期，權(quán)衡利弊，選擇使用熊去氧膽酸改善肝內(nèi)膽汁淤積。熊去氧膽酸應(yīng)按體質(zhì)量給藥，相關(guān)指南建議按照15 mg/(kg·d)的劑量分3～次口服，常規(guī)劑量療效不佳，且未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)時(shí)，可加大劑量為1日1.5～2.0 g。該患者體質(zhì)量60 kg，日劑量計(jì)算值為900～1 200 mg。熊去氧膽酸膠囊規(guī)格為250 mg/粒，根據(jù)計(jì)算值設(shè)計(jì)臨床實(shí)際給藥的日劑量為1 000 mg，1次500 mg，1日2次。針對(duì)該特殊患者，臨床藥師建議可將給藥方案更改為早250 mg、中250 mg、晚500 mg，分次給藥，以減少胃腸道不良反應(yīng)。臨床醫(yī)師采納了建議。

2015年的《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南》[9]建議將腺苷蛋氨酸作為妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥臨床二線用藥或聯(lián)合治療(證據(jù)等級(jí)為ⅣC級(jí))。腺苷蛋氨酸是存在于人體所有組織和體液中的一種生理活性分子，作為甲基供體和生理性硫基化合物的前體參與體內(nèi)重要的生化反應(yīng)；在肝內(nèi)，通過(guò)使質(zhì)膜磷脂甲基化而調(diào)節(jié)肝臟細(xì)胞膜的流動(dòng)性，而且通過(guò)轉(zhuǎn)硫基反應(yīng)可以促進(jìn)解毒過(guò)程中硫化產(chǎn)物的合成，有助于防止肝內(nèi)膽汁郁積；可以改善某些妊娠結(jié)局，如降低剖宮產(chǎn)率、延長(zhǎng)妊娠周期等，停藥后存在反跳現(xiàn)象。尚未發(fā)現(xiàn)腺苷蛋氨酸存在對(duì)胎兒的毒副作用和對(duì)新生兒遠(yuǎn)期的不良影響。腺苷蛋氨酸被推薦用于整個(gè)妊娠期及哺乳期。該患者膽汁酸水平進(jìn)行性加重，入院后當(dāng)日，TBA 163.2 μmol/L，考慮為重癥妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥，使用注射用丁二磺酸腺甘蛋氨酸聯(lián)合降膽酸治療，改善肝內(nèi)膽汁淤積。經(jīng)過(guò)19 d的聯(lián)合降膽酸治療，其TBA水平明顯下降。

該患者ALT、AST均>10倍正常值上限，提示肝損傷嚴(yán)重。多烯磷脂酰膽堿在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與重要的內(nèi)源性磷脂一致，安全性高。其主要進(jìn)入肝細(xì)胞，并以完整的分子與肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜相結(jié)合，并可分泌入膽汁，通過(guò)直接影響膜結(jié)構(gòu)，增加膜的完整性、穩(wěn)定性和流動(dòng)性，使受損的肝功能和酶活性恢復(fù)正常，促進(jìn)肝組織再生，同時(shí)將中性脂肪和膽固醇轉(zhuǎn)化為容易代謝的形式，具有穩(wěn)定膽汁的作用?！陡闻K炎癥及其防治專家共識(shí)》[11]推薦細(xì)胞膜保護(hù)劑作為保肝修復(fù)藥物。該患者入院第1、2日使用多烯磷脂酰膽堿注射液進(jìn)行保肝治療。臨床藥師提出，多烯磷脂酰膽堿注射液中由于制劑工藝原因含有微量苯甲醇，其可通過(guò)胎盤屏障，故妊娠期婦女應(yīng)慎用該藥。臨床醫(yī)師采納了建議，權(quán)衡利弊后停用該藥，換用固體劑型多烯磷脂酰膽堿膠囊，避免微量苯甲醇對(duì)胎兒健康的潛在威脅。

3.3　療效的監(jiān)護(hù)

抗病毒藥的使用過(guò)程中，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)控HBV復(fù)制及肝功能恢復(fù)情況，關(guān)注尿黃、皮膚黃染、頭暈及嘔吐等臨床癥狀緩解情況；監(jiān)測(cè)HBV DNA、AST、ALT、TBIL、TBA、凝血功能及甲胎蛋白等臨床指標(biāo)；告知患者持續(xù)抗病毒治療的必要性，不可盲目停藥，防止病毒反跳導(dǎo)致肝損傷加?。桓嬷颊呙咳兆孕斜O(jiān)測(cè)胎動(dòng)情況，定期至產(chǎn)科門診檢查胎兒發(fā)育情況。由表2可見(jiàn)，治療期間，患者凝血功能未出現(xiàn)異常，一般情況較前好轉(zhuǎn)，AST、ALT水平基本降至正常，TBIL、TBA較前明顯好轉(zhuǎn)。同意患者出院，囑院外繼續(xù)口服多烯磷脂酰膽堿膠囊、熊去氧膽酸膠囊鞏固治療。出院后門診隨訪監(jiān)測(cè)肝功能恢復(fù)情況，每周復(fù)查肝功能，1個(gè)月后復(fù)查HBV DNA水平。結(jié)果顯示，患者氨基轉(zhuǎn)移酶、膽紅素及膽汁酸水平恢復(fù)正常，HBV復(fù)制得到控制。患者至產(chǎn)科門診檢查結(jié)果顯示，胎兒發(fā)育及胎動(dòng)未見(jiàn)異常。

3.4　藥品不良反應(yīng)的監(jiān)護(hù)

該患者處于妊娠期，為保證母體和胎兒安全，已選擇了安全性相對(duì)性較高的藥物，但仍需密切關(guān)注藥品不良反應(yīng)，同時(shí)監(jiān)測(cè)胎兒的狀況。臨床藥師配合醫(yī)師、護(hù)士對(duì)藥品不良反應(yīng)進(jìn)行密切關(guān)注。替諾福韋最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為輕至中度的胃腸道事件和頭暈，對(duì)用藥進(jìn)行密切監(jiān)護(hù)，該患者未發(fā)生腹瀉、頭暈等反應(yīng)。替諾福韋主要通過(guò)腎臟清除，有潛在的腎毒性[12]。因此，在監(jiān)測(cè)患者肝功能的同時(shí)監(jiān)測(cè)其腎功能，未發(fā)現(xiàn)異常。熊去氧膽酸可能引起稀便或腹瀉[13]，故告知患者該藥的胃腸道反應(yīng)通常在繼續(xù)治療后消失，同時(shí)按治療方案分次給藥，患者未出現(xiàn)惡心嘔吐、上腹不適、稀便或腹瀉。對(duì)臨床護(hù)士進(jìn)行宣教，密切關(guān)注藥物配伍問(wèn)題：多烯磷脂酰膽堿注射液不可與其他任何注射液混合注射[14]，嚴(yán)禁用電解質(zhì)溶液如0.9%氯化鈉溶液、林格液等稀釋；配置靜脈輸液，只能用不含電解質(zhì)的葡萄糖溶液稀釋(如5%、10%葡萄糖溶液)，于2～8 ℃存貯；輸注前后應(yīng)使用葡萄糖溶液沖管，防止與電解質(zhì)溶液反應(yīng)及不良反應(yīng)的發(fā)生。注射用丁二磺酸腺甘蛋氨酸需使用附藥的專用溶劑進(jìn)行單獨(dú)配制，靜脈注射速度必須非常緩慢[15]。

綜上所述，該患者為妊娠期特殊患者，為保證母子安全，用藥需格外謹(jǐn)慎。臨床藥師為藥學(xué)專業(yè)技術(shù)人員，作為治療小組成員，利用專業(yè)知識(shí)，在治療過(guò)程中協(xié)助醫(yī)師制訂用藥方案，同時(shí)做好療效監(jiān)護(hù)、不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)工作，降低了用藥風(fēng)險(xiǎn)，保證了特殊患者用藥安全、有效。

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