吉西他濱聯(lián)合替吉奧治療晚期膽囊癌的療效及安全性

段方方，張彥華,孔天東，姚麗鴿，曲曉曉，周寒麗，張克克，張玉潔

(鄭州市第三人民醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450000)

膽囊癌是臨床常見(jiàn)且惡性程度較高的惡性腫瘤之一。我國(guó)膽囊癌發(fā)病率占膽道系統(tǒng)疾病的0.4%～3.8%,在消化道腫瘤中發(fā)病率占第6位,5 a總生存率為5%[1-3]。膽囊癌療效欠佳，治療主要采用以手術(shù)為主的綜合治療。膽囊癌患者早期無(wú)明顯臨床癥狀，隨著病情進(jìn)展，患者可表現(xiàn)為局部壓迫或伴發(fā)疾病癥狀。手術(shù)是治療膽囊癌的主要手段，但部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬惡性腫瘤晚期，失去手術(shù)根治機(jī)會(huì)。部分出現(xiàn)復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移?；熓侵委熗砥谀懩野┑闹匾侄?。吉西他濱聯(lián)合順鉑方案是膽囊癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一，但其對(duì)晚期膽囊癌不良反應(yīng)較重且療效欠佳。因此，探討患者療效及耐受性好的晚期膽囊癌聯(lián)合化療方案有很大的臨床意義。本研究探討了吉西他濱聯(lián)合替吉奧治療晚期膽囊癌的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1臨床資料入組2010年7月至2015年6月在我院住院治療的29例晚期膽囊癌患者，經(jīng)病理學(xué)確診，臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期，既往未接受過(guò)放化療，均有可測(cè)量病灶。KPS評(píng)分>60分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月。29例晚期膽囊癌患者隨機(jī)分為對(duì)照組(14例)和研究組(15例)。對(duì)照組中，男9例，女5例；年齡35～69歲，中位年齡45.4歲。研究組中，男8例，女7例；年齡37～67歲，中位年齡48.2歲。2組患者的臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2治療方法對(duì)照組：應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合順鉑方案，吉西他濱1 000 mg·m-2，d1,8，靜脈滴注；順鉑25 mg·m-2，d1～3，靜脈滴注，于吉西他濱靜脈滴注后給予，21 d為1周期[4]。研究組：應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合替吉奧方案，吉西他濱1000 mg·m-2，d1,8，靜脈滴注；替吉奧80 mg·m-2，d1～14，分早晚2次口服，21 d為1周期?；颊叱霈F(xiàn)疾病進(jìn)展(PD)或不可耐受的不良反應(yīng)時(shí)終止化療。所有患者均完成4～8周期化療，中位化療周期數(shù)為6。

1.3療效評(píng)價(jià)

1.3.1 近期療效 每2周期化療結(jié)束后復(fù)查CT或MRI，按實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和PD。以CR+PR計(jì)算有效率，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率[5]。

1.3.2 遠(yuǎn)期療效 以中位疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間及中位總生存時(shí)間作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間定義為：從患者開(kāi)始治療起至腫瘤進(jìn)展或未達(dá)進(jìn)展前任何原因引起死亡的時(shí)間?？偵鏁r(shí)間定義為：從患者接受治療開(kāi)始至任何原因引起死亡的時(shí)間。

1.4生活質(zhì)量評(píng)價(jià)生活質(zhì)量采用臨床受益反應(yīng)作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。臨床受益反應(yīng)定義為以下幾項(xiàng)指標(biāo)至少一項(xiàng)改進(jìn)持續(xù)4周以上，而其他各項(xiàng)均不變化者判定為有效。1)疼痛減輕，需鎮(zhèn)疼藥物用量減少>50%；2)KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)提高>20分；3)非體液滯留的體質(zhì)量增加>7%[6]。

1.5不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)參照美國(guó)國(guó)家癌癥中心制定的不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)CTCAE 3.0來(lái)評(píng)價(jià)，共分為0～Ⅳ度。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 14.0進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示，比較用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；用Kaplan-Meier法繪制患者生存曲線，log rank檢驗(yàn)進(jìn)行生存比較，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.12組近期療效比較研究組有效率為26.7%，疾病控制率為73.3%，對(duì)照組分別為28.6%、78.6%，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義((χ2=0.000、0.000，P=1.000、1.000)。

2.22組遠(yuǎn)期療效比較研究組和對(duì)照組中位疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間分別為5.3個(gè)月(95%CI為3.565～7.035個(gè)月)和5.9個(gè)月(95%CI為3.383～7.917個(gè)月)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.852，P=0.174)。研究組和對(duì)照組中位總生存時(shí)間分別為10.4個(gè)月(95%CI為7.465～13.335個(gè)月)和9.3個(gè)月(95%CI為8.937～9.663個(gè)月)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.225，P=0.635)。見(jiàn)圖1、2。

圖1 2組疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間比較

圖2 2組總生存時(shí)間比較

2.32組生活質(zhì)量評(píng)價(jià)比較研究組和對(duì)照組臨床受益率分別為80.0%(12/15)和14.2%(2/14)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.669，P=0.031)。

2.42組不良反應(yīng)比較2組不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為骨髓抑制和消化道反應(yīng)，無(wú)化療相關(guān)性死亡發(fā)生。見(jiàn)表1。

表1 2組不良反應(yīng)比較

3 討論

膽囊癌起病隱匿，惡性程度較高，就診時(shí)多有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或局部晚期，無(wú)法手術(shù)根治治療。因此患者生活質(zhì)量下降、生存時(shí)間較短，并多伴有疼痛、消化道癥狀、體質(zhì)量下降及黃疸。吉西他濱聯(lián)合順鉑是目前NCCN推薦的晚期膽囊癌治療一線方案，但有效率低，生存時(shí)間短，不良反應(yīng)重[4]。因此，尋求療效好、耐受性好的姑息治療方法對(duì)減輕晚期膽囊癌患者痛苦、提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間有非常重要的意義。相關(guān)研究[4]顯示吉西他濱聯(lián)合順鉑治療方案與單藥吉西他濱方案相比能夠顯著提高患者的疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間。吉西他濱聯(lián)合替吉奧的治療在國(guó)內(nèi)外均有應(yīng)用[7]。替吉奧在胃癌治療中已得到廣泛應(yīng)用。相關(guān)研究[8]顯示在肝膽系統(tǒng)腫瘤中也已有應(yīng)用。吉西他濱屬抗代謝類(lèi)抗腫瘤藥物可抑制核糖核苷酸還原酶，從而減少DNA合成的修復(fù)所需脫氧核苷酸的量，從抑制DNA合成。替吉奧包括替加氟和吉美嘧啶及奧替拉西，具有優(yōu)良的口服生物利用度，能在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-Fu。替吉奧能維持較高血藥濃度，并提高抗腫瘤活性，明顯減少藥物不良反應(yīng)[9]。本研究對(duì)比觀察了吉西他濱聯(lián)合替吉奧與吉西他濱聯(lián)合順鉑這2種化療方案的療效和安全性，2組不良反應(yīng)均能耐受，無(wú)化療相關(guān)性死亡。其中在有效率和疾病控制率及總生存時(shí)間方面2組相近，考慮與樣本量較小有關(guān)。研究組患者的中性粒細(xì)胞減少、惡心嘔吐發(fā)生率均低于對(duì)照組，臨床受益反應(yīng)明顯高于對(duì)照組。而且替吉奧為口服制劑，不良反應(yīng)輕，給藥方便，對(duì)于一般情況較差的老年晚期膽囊癌患者較為適合。

綜上所述，吉西他濱聯(lián)合替吉奧方案治療晚期膽囊癌患者有效、安全。Morizane等[8]對(duì)晚期膽囊癌患者的療效研究也得出了同樣的結(jié)論。因此，可考慮臨床推廣應(yīng)用。但由于本研究樣本量小且觀察時(shí)間短，所以，需要開(kāi)展大樣本量、多中心的臨床研究進(jìn)一步探討其療效和安全性。

參考文獻(xiàn)：

[1] SHIRAI Y, WAKAI T, SAKATA J, et al. Regional lymphadenectomy for gallbladder cancer: rational extent, techni-cal details, and patient outcomes[J].World J Gastroenterol,2012,18(22):2775-2783.

[2] KAI K, AISHIMA S, MIYAZAKI K. Gallbladder cancer: Clinical and pathological approach[J].World J Clin Cases,2014,2(10):515-521.

[3] LEE SE,JANG JY,LIM CS,et al. Systematic review on the surgical treatment for T1gallbladder cancer[J].World J Gastroenterol,2011,17(2):174-180.

[4] VALLE J, WASAN H, PALMER DH,et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer[J].N Engl J Med,2010 ,362(14):1273-1281.

[5] 江英強(qiáng)，鐘惠，何平，等.吉西他濱聯(lián)合替吉奧治療晚期胰腺癌的療效和安全性[J].中華腫瘤雜志，2015,37(6)：472-475.

[6] 張京晶，孟瓊，常巍，等.腫瘤臨床療效評(píng)價(jià)研究現(xiàn)狀與進(jìn)展[J].癌癥，2010，29(2)：250-254.

[7] SASAKI T, ISAYAMA H, NAKAI Y,et al. Improvement of prognosis for unresectable biliary tract cancer[J].World J Gastroenterol,2013,19(1):72-77.

[8] MORIZANE C, OKUSAKA T, MIZUSAWA J,et al. Randomized phase Ⅱ study of gemcitabine plus S-1 versus S-1 in advanced biliary tract cancer: a Japan Clinical Oncology Group trial (JCOG 0805)[J].Cancer Sci,2013,104(9):1211-1216.

[9] FURUSE J, OKUSAKA T, BOKU N,et al. S-1 monotherapy as first-line treatment in patients with advanced biliary tract cancer: a multicenter phase Ⅱ study[J].Cancer Chemother Pharmacol,2008,62(5):849-855.