肺癌患者血清中基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子-1和堿性成纖維細(xì)胞生長因子水平測定

邢 鑫，郭彥偉，王利娟，張紅巧，張 劍，鄭曉珂，王亞楠，閆 琳，索丹風(fēng)，代 醒，劉鷗飛

(鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

肺癌根據(jù)病理類型分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌。近年來，肺癌在全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率均有升高趨勢，肺癌的發(fā)生發(fā)展過程比較復(fù)雜，是多種因素共同作用的結(jié)果[1]。大多數(shù)肺癌發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)處于中晚期，治療效果欠佳，術(shù)后有發(fā)生轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的風(fēng)險，導(dǎo)致患者的生存率降低[2]。肺癌比較常見的診斷方法有影像學(xué)檢查、纖維支氣管內(nèi)鏡檢查、組織病理學(xué)檢查和血清腫瘤標(biāo)志物檢查等，病理組織學(xué)檢查為肺癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但手術(shù)前臨床病理學(xué)檢查比較困難，通常結(jié)合病史、腫瘤標(biāo)志物檢查和影像學(xué)檢查做出判斷。基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子-1(matrix metalloproteinase inhibitor-1，TIMP-1)與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切[3-4]。堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)參與惡性腫瘤細(xì)胞的分化凋亡以及惡性腫瘤細(xì)胞的遷徙和新生血管生成，與惡性腫瘤的發(fā)生關(guān)系密切[5-6]。本研究通過測定肺癌患者血清中TIMP-1和bFGF的水平，并探討兩者與肺癌臨床病理特征的關(guān)系，為肺癌的診斷和治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1病例資料選擇2015年1月至2016年12月我院收治的肺癌患者41例作為肺癌組，體檢中心健康體檢健康者41例作為對照組，肺癌均經(jīng)肺組織穿刺活檢證實，其中小細(xì)胞肺癌18例，非小細(xì)胞肺癌23例；Ⅰ期5例，Ⅱ期6例，Ⅲ期17例，Ⅳ期13例；低分化14例，中分化11例，高分化16例；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移26例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移15例。肺癌組患者年齡(58.14±5.43)歲；男22例，女19例；吸煙25例，未吸煙16例。對照組年齡(57.45±6.78)歲；男21例，女20例；吸煙19例，未吸煙22例。2組研究對象年齡、性別和吸煙比例比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者均簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：拒絕簽署知情同意書者；肺癌曾進(jìn)行手術(shù)治療、放療、化療的復(fù)診患者；有糖尿病、冠心病等內(nèi)科疾病者；有肺間質(zhì)纖維化、哮喘、慢性阻塞性肺疾病等其他肺部疾病者；有結(jié)締組織疾病者；資料不完整者。

1.2測定方法血液標(biāo)本采集：對照組健康體檢者和肺癌患者在未接受手術(shù)、放療、化療治療前進(jìn)行采血，抽取空腹外周靜脈血3 mL，離心，留取血清備用。血清TIMP-1和bFGF水平測定：采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)測定肺癌組和對照組患者血清TIMP-1和bFGF水平。

2 結(jié)果

2.12組血清TIMP-1和bFGF水平比較肺癌組患者血清TIMP-1和bFGF水平均高于對照組健康體檢者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。見表1。

表1 2組血清TIMP-1和bFGF水平比較 pg·mL-1

2.2小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌患者血清TIMP-1和bFGF水平比較小細(xì)胞肺癌與非小細(xì)胞肺癌患者血清TIMP-1和bFGF水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

表2 小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌患者血清TIMP-1和bFGF水平比較 pg·mL-1

2.3肺癌患者血清TIMP-1和bFGF水平與肺癌臨床病理特征的關(guān)系腫瘤直徑>3 cm肺癌患者血清TIMP-1和bFGF水平均高于腫瘤直徑≤3 cm者(P均<0.05)；Ⅲ～Ⅳ期肺癌患者血清TIMP-1和bFGF水平均高于Ⅰ～Ⅱ期者(P均<0.05)；低分化肺癌患者血清TIMP-1和bFGF水平均高于中、高分化者(P均<0.05)，中分化者均高于高分化者(P均<0.05)；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移肺癌患者血清TIMP-1和bFGF水平均高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者(P均<0.05)。見表3、4。

表3 肺癌患者血清TIMP-1水平與其臨床病理特征的關(guān)系

注： 1)低、中、高分化肺癌患者血清TIMP-1水平兩兩比較，P均<0.05；2)為F值

表4 肺癌患者血清bFGF水平與其臨床病理特征的關(guān)系

注：1)低、中、高分化肺癌患者血清bFGF水平兩兩比較，P均<0.05；2)為F值

2.4肺癌患者血清TIMP-1和bFGF水平的相關(guān)性肺癌患者血清TIMP-1與bFGF水平無明顯相關(guān)性(r=0.131，P>0.05)。

3 討論

肺癌的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，可能與遺傳基因改變、吸煙、職業(yè)致癌因子暴露、空氣污染、飲食、電離輻射、肺部基礎(chǔ)疾病等因素有關(guān)[7-8]。肺癌早期的臨床癥狀和臨床檢查指標(biāo)缺乏特異性，大多肺癌患者發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)處于中晚期。肺癌的治療主要為手術(shù)治療、化療和放療，因肺癌發(fā)現(xiàn)較晚，5 a生存率比較低，在15%左右，肺癌的轉(zhuǎn)移和浸潤是肺癌患者術(shù)后生存率較低的主要原因。早期肺癌患者雖然進(jìn)行了手術(shù)治療，但術(shù)后仍有一部分患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)[9]。肺癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為病理學(xué)診斷，但由于醫(yī)療技術(shù)以及患者自身因素的原因使肺癌的病理學(xué)診斷比較困難，一般需要根據(jù)病史、影像學(xué)檢查和腫瘤標(biāo)志物檢測綜合判斷。NSE、CEA、CYFRA21-1等是肺癌比較常用的腫瘤標(biāo)志物，小細(xì)胞肺癌比較敏感的標(biāo)志物為NSE，CEA對肺腺癌的診斷有一定價值，CYFRA21-1是肺鱗癌比較好的標(biāo)志物。盡管肺癌的診斷方法比較多，但肺癌的早期診斷仍然比較困難。尋找更特異的肺癌早期診斷和檢測指標(biāo)具有重要意義。

TIMP-1具有許多生理功能，能夠促進(jìn)多種細(xì)胞的生長[10-11]；TIMP在促進(jìn)細(xì)胞分裂的同時，具有抑制一些細(xì)胞生長的作用，具有對抗血管生成的作用，能夠調(diào)節(jié)突觸的可塑性。TIMP-1能夠?qū)鼓[瘤細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長和生存[12-13]。bFGF是一種細(xì)胞因子，具有多種細(xì)胞功能，在機(jī)體正常情況下參與細(xì)胞的分裂、前移和分化，參與新生血管的形成以及組織損傷的修復(fù)等過程[14]。bFGF與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系也比較密切，bFGF通過信號通路的活化參與腫瘤細(xì)胞的生長和凋亡以及新生血管生成[15-16]；bFGF同時也是有效的促血管生成因子，在惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲過程中發(fā)揮重要作用；bFGF還能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖，參與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展[17]。本研究通過測定肺癌患者血清TIMP-1和bFGF水平，探討兩者與肺癌臨床病理特征的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肺癌組患者血清TIMP-1和bFGF水平均高于對照組健康體檢者(P均<0.05)。小細(xì)胞肺癌與非小細(xì)胞肺癌患者血清TIMP-1和bFGF水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。腫瘤直徑>3 cm肺癌患者血清TIMP-1和bFGF水平均高于腫瘤直徑≤3 cm者(P均<0.05)；Ⅲ～Ⅳ期肺癌患者血清TIMP-1和bFGF水平均高于Ⅰ～Ⅱ期者(P均<0.05)；低分化肺癌患者血清TIMP-1和bFGF水平均高于中、高分化者(P均<0.05)，中分化者均高于高分化者(P均<0.05)；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移肺癌患者血清TIMP-1和bFGF水平均高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者(P均<0.05)。肺癌患者血清TIMP-1與bFGF水平無明顯相關(guān)性(P>0.05)。上述結(jié)果表明肺癌患者血清TIMP-1和bFGF水平升高，血清TIMP-1和bFGF水平與肺癌患者的腫瘤直徑、臨床分期、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。TIMP-1在分期比較高的肺癌患者血清中水平高，表明TIMP-1參與肺癌的發(fā)生發(fā)展，以及肺癌的轉(zhuǎn)移和浸潤；TIMP-1在分化程度較低的肺癌患者血清中水平高，考慮可能與TIMP-1抑制肺癌細(xì)胞凋亡和促進(jìn)肺癌細(xì)胞生長有關(guān)。bFGF在分期較高的肺癌患者血清中水平高，可能與新生血管生成和發(fā)生轉(zhuǎn)移有關(guān)；在分化程度較低的肺癌患者血清中水平較高，考慮與bFGF增加細(xì)胞有絲分裂活性和促進(jìn)細(xì)胞增殖有關(guān)。

總之，肺癌患者血清TIMP-1和bFGF水平升高，且與肺癌患者的疾病進(jìn)展關(guān)系密切。

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