PM2.5對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的影響研究進(jìn)展

曾小娟，楊 帆綜述，黃惠娟審校

0 引 言

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)是一種與衰老有關(guān)的常見病，主要發(fā)生在絕經(jīng)后婦女，因雌激素缺乏導(dǎo)致骨量減少及相應(yīng)骨組織結(jié)構(gòu)變化，使骨脆性增加而易于骨折，以及由骨折引起的骨骼變形、疼痛、出現(xiàn)并發(fā)癥，乃至死亡等問題，是骨質(zhì)疏松中最常見的一種類型[1]。PMOP的發(fā)病率與年齡的增加呈正相關(guān)，嚴(yán)重影響中老年婦女的健康及生活質(zhì)量[2]。目前我國正快速進(jìn)入老齡化，隨著老齡化人口所占的比例上升，PMOP的患者正逐年增多[3]。PM2.5(particulate matter 2.5)是指懸浮在空氣中直徑≤2.5 μm的微小顆粒物[4]，其中含有硝酸鹽、PAHs、多氯化聯(lián)苯同源物、硫酸鹽、有機碳、有機氯農(nóng)藥等多種對人體健康有害的物質(zhì)，可引起局灶或全身性的癌變[5]。目前國內(nèi)外關(guān)于PM2.5與人類健康關(guān)系的研究主要集中在呼吸、心血管、生殖等系統(tǒng)[6-8]，但關(guān)于骨骼系統(tǒng)，尤其是對女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松研究更少，而我國嚴(yán)峻的大氣污染突顯了對PM2.5與女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松相關(guān)性研究的必要性。本文就PM2.5對PMOP的影響及其機制作一綜述。

1 PM2.5與PMOP的相關(guān)性

美國有研究顯示，暴露于空氣中的PM2.5數(shù)值>40 μg/m3(遠(yuǎn)高于美國環(huán)保署的限定標(biāo)準(zhǔn)15 μg/m3)一段時間內(nèi)就會對人體造成影響，不利于人體健康[9]。國內(nèi)學(xué)者對北京空氣中的PM2.5濃度進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)，其濃度最高達(dá)82.6 μg/m3[10]；與此同時，檢測北京當(dāng)?shù)鼐用竦墓敲芏劝l(fā)現(xiàn)50～59歲骨質(zhì)疏松發(fā)病率為18.94%，60～69歲為52.21%，70～79歲為77.59%，80歲以上為95.24%，均高于同期PM2.5濃度較低的城市[11]。Calderon-Garciduenas等[12]針對墨西哥城長期空氣污染暴露的兒童進(jìn)行觀察，同樣發(fā)現(xiàn)年均濃度僅(17.96±8.34)μg/m3的PM2.5暴露就可引起骨量減少，且同時伴有血液中炎癥相關(guān)因子白介素-6(IL-6)、單核細(xì)胞等的升高。Liu等[13]在骨代謝水平方面研究了空氣污染對骨密度的影響，結(jié)果顯示，PM2.5的暴露每增加6.7 μg/m3的四分位差，骨鈣素則相應(yīng)升高3.0 ng/mL，I型膠原C端肽(C-terminal telopeptides of type I collagen，CTX)將升高32.3 ng/L，促使骨密度降低，提示PM2.5可升高骨鈣素與CTX從而對骨密度產(chǎn)生影響，繼而引發(fā)骨質(zhì)疏松。李雪雪等[14]指出，PM2.5暴露劑量增加，可對卵巢組織結(jié)構(gòu)造成損害，進(jìn)而可能破壞卵巢功能，影響人體內(nèi)雌激素的分泌。而既往研究顯示，對于絕經(jīng)后女性，雌激素呈現(xiàn)大幅下降的過程，其骨吸收遠(yuǎn)高于骨形成，對骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展意義重大。相對于無PM2.5暴露的絕經(jīng)后女性，有一定濃度的PM2.5暴露的絕經(jīng)后女性雌激素的下降程度更明顯，更易加重或引發(fā)PMOP。所以，推測PM2.5可加速卵巢損害，導(dǎo)致女性雌激素水平下降更快，從而使女性提前進(jìn)入絕經(jīng)期而產(chǎn)生PMOP有一定相關(guān)性。

2 PM2.5引發(fā)或加劇PMOP的機制

2.1炎癥機制國外有報道顯示，PM2.5的暴露可使大鼠肺組織炎癥因子IL-1、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)、IL-6等表達(dá)明顯增高，同時抑制其抗氧化能力、增強脂質(zhì)的過氧化反應(yīng)[15]。PM2.5可引起Th1型免疫反應(yīng)，輔助Th1細(xì)胞分泌IL-1、TNF-α、IL-6等誘導(dǎo)破骨細(xì)胞(osteoclast，OC)增殖，參與骨吸收，引發(fā)PMOP[16]。

2.1.1IL-1的作用機理IL-1不同程度地參與骨吸收過程[17]，其機理為：①不僅抑制堿性磷酸酶的活性，也抑制成骨細(xì)胞(osteoblast，OB)合成骨鈣素，還抑制OB形成鈣化骨基質(zhì)；②刺激OB合成分泌TNF-α、IL-6等因子，在骨代謝途徑上來促進(jìn)骨吸收；③激活膠原酶，促進(jìn)骨基質(zhì)的降解，并刺激OB合成纖維蛋白溶解酶原激活劑，促進(jìn)纖維蛋白的溶解和纖維蛋白酶原活化；④刺激OB合成巨噬細(xì)胞集落刺激因子，促進(jìn)合成OC前體，增強骨吸收過程；⑤刺激成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生膠原酶，降解骨基質(zhì)；⑥刺激骨髓細(xì)胞轉(zhuǎn)化為OC，并介導(dǎo)IL-6誘導(dǎo)OC形成；⑦IL-l作用于OB而產(chǎn)生一種小范圍擴(kuò)散介質(zhì)刺激OC引起骨吸收。

2.1.2TNF-a的作用機理TNF-α是一種強有力OC誘導(dǎo)劑，可使OC活性增強，也可刺激類OC的前體細(xì)胞增生并分化為OC[18]。該作用機制為：TNF-α可由骨原細(xì)胞產(chǎn)生，又可由IL-6、GM-CSF(粒細(xì)胞/單核細(xì)胞集落刺激因子)誘導(dǎo)產(chǎn)生，在骨髓中，TNF-α通過旁分泌和自分泌作用，刺激OB產(chǎn)生GM-CSF和IL-6等因子，來誘使OC前體分化為OC[19]。此外，上述過程中均有IL-1的參與，IL-1與TNF-a不僅通過OB來間接激活成熟的OC，還抑制了OC的凋亡，也通過直接刺激前OC增殖，使基質(zhì)細(xì)胞中前OC源性細(xì)胞的活性增強來促進(jìn)OC的形成，進(jìn)而促進(jìn)PMOP發(fā)生。

2.1.3IL-6的作用機理絕經(jīng)后T細(xì)胞免疫功能減退及雌激素缺乏可引起血清IL-6等細(xì)胞因子水平上升[20]。IL-6可增加骨膠原酶分泌，促進(jìn)骨基質(zhì)降解而影響OC活性，進(jìn)而影響骨形成作用，也可通過直接作用于OC，促進(jìn)骨吸收[21]。在骨中IL-6能刺激前OC的募集、增殖、分化以及新的OC的形成，另外還能激活已成熟的OC，從而使骨轉(zhuǎn)換增加[22]。存在相關(guān)理論指出IL-6通過與核因子κB受體活化因子配體(nuclear factor kappa B ligand-induced，RANKL)-核因子κB受體活化因子受體-骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)軸的互相之間作用，誘導(dǎo)和促進(jìn)OC及骨吸收的進(jìn)行。IL-6 能作用于OB，提高成骨細(xì)胞RANKL的表達(dá),也通過TNF-α、IL-1發(fā)揮其對OC的作用。Papanicolaou等[23]指出，抗IL-6 抗體能部分阻止TNF-α、IL-1對OC的誘導(dǎo)作用，阻止或延緩PMOP的進(jìn)程，進(jìn)一步驗證了IL-6對PMOP發(fā)生的關(guān)鍵作用。

2.2脂肪代謝機制Kim等[24]指出PM2.5的成分可能影響脂蛋白的功能和結(jié)構(gòu)，在O2和CO2在毛細(xì)血管中交換時，PM2.5的成分可溶解并直接輸送到血液中，通過修飾高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)和低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)后產(chǎn)生聚集的HDL和氧化LDL和載脂蛋白-B，導(dǎo)致動脈粥樣硬化和糖尿病等疾病出現(xiàn)。相關(guān)研究亦表明，PMOP與脂肪代謝存在相關(guān)性[25]。血脂代謝異常的絕經(jīng)后女性其腰椎及股骨骨礦物質(zhì)密度水平較血脂代謝正常的女性低[26]。Liu等[27]通過實驗也發(fā)現(xiàn)，小鼠吸入PM2.5后，脂聯(lián)素水平降低和瘦素水平升高，可引起脂肪組織功能紊亂，繼而打破骨量與骨髓脂肪量之間的平衡，引發(fā)或加劇PMOP。

2.2.1氧化機制骨髓中成骨與成脂是動態(tài)平衡的過程。過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPAR-γ)存在于脂肪組織中，是調(diào)節(jié)目標(biāo)基因表達(dá)的核內(nèi)受體轉(zhuǎn)錄因子超家族成員，也是一種成脂轉(zhuǎn)錄因子，對骨骼骨量變化和骨髓脂肪細(xì)胞的生成有著重要的作用[28]。具體作用機制為：PPAR-γ 通路激活后促進(jìn)脂肪細(xì)胞形成而抑制OB生成，也可促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向不同細(xì)胞系分化，并刺激OC前體細(xì)胞向OC轉(zhuǎn)化[29]。另外，正常情況下，骨髓基質(zhì)細(xì)胞(bone marrow stromal cell，MSCs)向成骨方向和成脂方向分化之間的平衡, 對于維持骨量和骨髓脂肪量的平衡具有重大意義。MSCs的分化受PPAR-γ調(diào)節(jié)，在PMOP患者骨髓中，其MSCs內(nèi)PPAR-γ表達(dá)量增高，分化的脂肪細(xì)胞增加，繼而打破成骨、成脂分化過程的平衡[30-31]。齊珊等[32]也提出， MSCs在分化為成骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的過程中受PPAR-γ的調(diào)節(jié)，表明PPAR-γ激活等對脂類代謝和PMOP發(fā)生存在相關(guān)性。

2.2.2瘦素與骨鈣素機制瘦素可調(diào)節(jié)血液中骨鈣素的水平，且骨鈣素相互拮抗[33]。骨鈣素作為OB來源的一種蛋白質(zhì)，是骨細(xì)胞外基質(zhì)的組成成分，是評估骨形成及骨轉(zhuǎn)換率的特異性標(biāo)志物[34]。骨鈣素由OB直接產(chǎn)生和釋放的，占非膠原蛋白的10%～20%，主要分布在骨組織的間質(zhì)細(xì)胞外及牙骨質(zhì)中。血清中可檢測出少量骨鈣素的表達(dá)，因血清中骨鈣素含量與骨質(zhì)中骨鈣素的含量呈正相關(guān)性，所以通過檢測血清中相關(guān)的骨鈣素含量來間接檢測出骨質(zhì)中骨鈣素的含量[35]。瘦素是脂肪細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子樣激素[36]。Kocyigit等[37]通過試驗發(fā)現(xiàn)PMOP患者中，其水平與骨吸收指標(biāo)I型CTX呈負(fù)相關(guān)，與骨形成指標(biāo)骨鈣素呈正相關(guān)。瘦素信號不僅使交感神經(jīng)活動增強，導(dǎo)致其末梢釋放兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)增加，還可通過調(diào)節(jié)活化轉(zhuǎn)錄因子4的活性促進(jìn)RANKL的表達(dá)作用于OB β2腎上腺素受體致骨吸收增加[38]，通過增強骨代謝而引發(fā)或加劇PMOP。

2.2.3脂聯(lián)素機制血清脂聯(lián)素 (adiponectin，ADP) 是由脂肪細(xì)胞分泌的一種特異性蛋白。成骨細(xì)胞是ADP的作用靶細(xì)胞。ADP可直接作用于骨、誘導(dǎo)人OB增殖分化和直接刺激細(xì)胞核RANKL而抑制OPG生成，表明ADP與骨代謝密切相關(guān)[39]?？沦t柱等[40]通過試驗發(fā)現(xiàn)PMOP患者ADP水平較健康組高，且與骨密度呈負(fù)相關(guān)，但與瘦素、TNF-α、IL-6水平呈正相關(guān)。其具體的機制是：①ADP可通過影響胰島素信號通路，增加脂肪酸氧化和葡萄糖攝取，從而改善骨細(xì)胞的能量代謝[26]；②ADP通過MAPK 信號途徑使造血干細(xì)胞的增殖增加并影響其功能，調(diào)節(jié)間充質(zhì)細(xì)胞分化成熟，也通過抑制骨髓前脂肪細(xì)胞向脂肪細(xì)胞的分化，保持成骨與成脂之間過程的動態(tài)平衡[41]；③ADP通過AdipoR1/ p38MAPK徑路誘導(dǎo)人類成骨細(xì)胞RANKL，抑制OPG的表達(dá)，從而誘導(dǎo)OC分化；④ADP可增加MC3T3-E1 OB堿性磷酸酶mRNA的表達(dá)水平和骨基質(zhì)的礦化[39]。ADP通過以上機制對PMOP產(chǎn)生作用。

3 結(jié) 語

綜上所述，PM2.5可通過影響絕經(jīng)女性骨代謝的相關(guān)炎性機制與脂肪代謝機制，進(jìn)而影響骨形成和骨吸收之間的動態(tài)平衡，直接或間接引發(fā)PMOP。PMOP作為中老年女性常見的高發(fā)疾病，具有高致殘性、高致死、高消耗的特點，對我國經(jīng)濟(jì)已造成沉重的負(fù)擔(dān)。而我國又是一個大氣污染最為嚴(yán)重的國家之一，如何控制環(huán)境中PM2.5的濃度而防治PMOP的發(fā)生與進(jìn)展將是未來的一大研究熱點。